肝癌根治术后拉米夫定抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝细胞癌患者无瘤生存时间的影响 丁韬

尽早启动抗病毒治疗降低慢性HBV感染者肝细胞癌发生风险周召;阿卜杜热西提·阿卜来提;顾智强;常靖;刘新;鲁凤民【期刊名称】《临床肝胆病杂志》【年(卷),期】2023(39)1【摘要】慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要致病原因。

从慢性HBV感染到HCC发生,多数患者会经过慢性肝炎-肝硬化-HCC等不同阶段。

在这一漫长的过程中,HBV不断将自身DNA整合入宿主DNA,起到促癌的效果;而持续的肝脏炎症所致肝细胞的死亡与代偿性增殖更会带来突变的积累,并最终导致肝细胞的恶性转化。

目前临床上广泛应用的抗HBV药物,即核苷(酸)类似物,通过抑制HBV复制来控制感染,可有效减缓疾病进程和终末期肝病发生,但由于目前抗HBV治疗启动较晚,治疗率较低,HBV相关HCC发生率仍呈上升趋势。

如何改善现行的抗病毒治疗策略,以进一步降低包括HCC在内的HBV相关终末期肝病的发生风险,已成为临床关注的热点问题之一。

因此,本文在回顾和总结既往支持扩大抗病毒治疗的研究和观点的基础上,建议应尽早启动抗病毒治疗,从而抑制病毒复制,减少整合事件发生,并最终降低慢性HBV感染者HCC发生风险。

【总页数】6页(P31-36)【作者】周召;阿卜杜热西提·阿卜来提;顾智强;常靖;刘新;鲁凤民【作者单位】北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心;北京大学人民医院肝病研究所【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.慢性HBV感染者抗病毒治疗前HBV基本核心启动子及前C区突变的检测及意义2.恩替卡韦与替诺福韦酯抗病毒治疗降低慢性乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险的差异——一项韩国回顾性研究引发的思考3.替诺福韦可降低慢性HBV感染者发生肝细胞癌的风险4.慢性HBV感染者HBsAg血清学清除后为什么还发生肝细胞癌?因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

拉米夫定【药物名称】中文通用名称：拉米夫定英文通用名称：Lamivudine其它名称：贺普丁、雷米夫定、益平维、3TC、Epivir、Epivir HBV、Heptodin、Heptovir、Lamivadin 【临床应用】1.用于乙型肝炎病毒(HBV)感染：(1)治疗有乙型肝炎病毒复制的慢性乙肝。

(2)用于慢性肝硬化活动期。

2.与齐多夫定联合口服可用于艾滋病的辅助治疗。

【药理】1.药效学本药系合成的二脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物。

感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者，联合口服本药和齐多夫定，可明显而持久地增加CD4+细胞数，使病毒负荷减轻；与此相反，单独使用本药则可能产生HIV 的急性耐药。

此外，本药对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)均有较强的抑制作用，口服吸收后在肝细胞内转换成活性三磷酸盐，对活动性乙型肝炎，可明显抑制HBV的复制从而减少病毒的总负荷量；同时，本药可使血清氨基转移酶降至正常，并可显著改善肝脏的炎症性病变，抑制肝纤维化的进展。

本药的作用特点为：(1)为纯左旋体(－)-对映体脱氧胞嘧啶类似物，与天然核苷构型完全相反，因此对人体细胞毒性较小。

(2)本药作用快，6-8周就可见HBV-DNA浓度下降，服药期间疗效好，停药可致反跳；服药12周，丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率达60%。

约30%的患者乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)转阴。

在进行长期治疗时会出现ALT又上升，HBV-DNA载量增加。

(3)YMDD变异株(HBV-P基因第741位核苷酸的A→G点突变)产生是本药耐药的主要原因，据Ⅲ期临床研究显示，用本药治疗1年后，14%-32%的病例中可检测到YMDD变异株。

2.药动学口服后吸收迅速，血药浓度达峰时间为0.5-1小时，绝对生物利用度稳定在80%-85%。

食物能延缓本药的吸收，但不影响吸收的总量。

本药在体内分布广泛，可透过血-脑脊液屏障，表观分布容积(Vd)为1.3-1.5L/kg。

拉米夫定说明书【别名】贺普丁, 拉米夫定【外文名】Lamivudine，Heptodin【药理毒理】拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。

拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。

拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。

拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。

拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。

对数乙型肝炎的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整治疗过程。

同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

【药动学】拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。

拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax 延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。

静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。

在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。

体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。

拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。

拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。

患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。

肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。

2024年拉米夫定市场发展现状引言拉米夫定（Lamivudine）是一种抗病毒药物，属于核苷类逆转录酶抑制剂。

自1995年获得FDA批准上市以来，拉米夫定在治疗人体免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染方面发挥了重要作用。

本文将对拉米夫定市场的发展现状进行分析。

主要市场HIV感染市场拉米夫定作为一线治疗药物，已经成为HIV感染患者治疗方案中的关键组成部分。

根据世界卫生组织（WHO）的数据，截至2020年，全球约有3800万人感染了HIV，其中，拉米夫定被广泛使用。

以美国市场为例，拉米夫定在HIV治疗市场占据了相当大的份额，主要原因在于其疗效明确和使用安全性较高。

乙型肝炎市场拉米夫定在乙型肝炎病毒的治疗中也发挥了重要作用。

乙型肝炎是全球最常见的慢性病之一，估计全球有约2亿人感染乙型肝炎病毒。

拉米夫定作为乙型肝炎病毒逆转录酶抑制剂，具有较高的抗病毒活性，可有效抑制病毒复制，并提高肝炎患者的生活质量。

目前，拉米夫定在亚洲地区的市场需求很大，但在拓展其他地区市场方面仍有一定的发展空间。

竞争环境市场竞争拉米夫定市场竞争激烈，主要竞争对手包括日本共同制药、美国葛兰素史克和印度赛诺菲等跨国制药巨头。

这些公司通过持续的创新和市场营销策略，不断争夺市场份额。

此外，一些国内制药企业也在拉米夫定的研发与生产领域取得了一定的进展，增加了市场的竞争强度。

创新药物的崛起随着科技的进步，更多新型抗病毒药物的研发和上市，对拉米夫定市场造成了一定的冲击。

一些新药物在抗病毒活性、耐药性、安全性等方面表现出明显优势，使得患者在治疗选择上更加多样化。

拉米夫定生产企业需要加大研发投入，不断提高产品的竞争力，以在激烈的市场竞争中保持优势。

发展机遇新兴市场的增长随着全球医疗水平的提高，对治疗HIV和乙型肝炎的需求正在不断增加。

特别是发展中国家，HIV和乙型肝炎的发病率仍然较高，拉米夫定在这些市场有很大的发展潜力。

拉米夫定生产企业可以通过扩大市场推广、降低价格等策略，进一步开拓新兴市场。

肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择近年来，针对中晚期肝细胞癌（HCC）的靶向联合免疫治疗取得了显著进展，然而，治疗的有效率仅约为30%，中位无进展生存期为6~9个月，且约20%的病人在初始免疫治疗时即出现耐药现象。

对这些耐药病人后续治疗的选择成为了亟待解决的临床问题。

靶免联合治疗的失败主要表现为原发性耐药和继发性耐药两种情况。

原发性耐药通常与肿瘤免疫原性的降低有关，包括新抗原的低表达、抗原呈递的改变及免疫共抑制信号的表达。

继发性耐药则可能与肿瘤在免疫治疗后向低免疫原性表型的克隆进化有关。

针对这两种耐药机制的治疗策略目前尚未形成标准的临床方案。

HCC的进展模式可以分为肝内进展、肝外进展、肝内新病灶和肝外新病灶，不同进展模式的预后存在显著差异。

肝内进展和肝外新病灶的病人相对有较好的进展后生存期，而新发的血管侵犯则预示着较差的预后。

未来的临床研究和实践需要在免疫微环境的重编程、病因学差异及多学科诊疗的框架下进行更为精准和个体化的治疗布局，特别是针对耐药HCC病人的后续治疗，可联合局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）等，以提高病人的生存期。

靶免联合治疗在HCC全病程中的作用正在逐步得到确认，但仍需进一步探索以建立标准的后续治疗策略。

全球范围内，肝细胞癌的发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，HCC的发病和死亡病例占全球比例显著。

随着诊断和治疗手段的不断发展，HCC的治疗方式逐渐从单一的外科治疗拓展到包括靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式。

近年来，靶向联合免疫治疗在中晚期HCC治疗中取得了重要进展，已成为临床实践中的优先选择。

目前，以靶免治疗为主的全病程管理体系正在逐步建立，多个优化组合方案和方案前移的临床研究正在积极开展。

然而，由于治疗效果的异质性和耐药现象的频发，临床研究和实践仍面临诸多挑战。

本文探讨当前中晚期HCC的靶向联合免疫治疗现状、治疗进展模式、耐药机制及其应对策略，为未来的临床研究和实践提供参考。

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，死亡率高，给患者带来的威胁较大。

肝癌早期症状并不太明显，使得多数患者在确诊的时候已经处于中、晚期。

在肝癌的各种治疗方法中，手术占据着重要的地位，通过切除病灶控制病情发展，短期疗效较快，但手术有一定的局限性，只能切除肉眼可见的肿块，术后易复发转移，因此需要联合其他方法进行巩固治疗，如放疗，不过有很多患者认为放疗副作用太大，很难达到治疗的效果，甚至还会加速死亡，那肝癌手术后做放疗会缩短寿命吗？放疗对癌细胞有较强的杀伤能力，肝癌术后通过放疗可以在短时间内抑杀大量的残存癌细胞，稳定病情，降低复发转移的风险，延长患者生命。

临床上有很多患者经放疗后病情确实得到控制，生存期也有所延长，但也有患者在放疗前精神、睡眠、饮食各方面的情况都很好，能吃能喝，但做了放疗后身体迅速垮掉，全身乏力，甚至很快走向了死亡，因此不少患者会担心做了放疗会缩短寿命。

其实放疗并非适合所有的患者，这是因为放疗缺乏选择性和特异性，在杀死癌细胞时也会损伤正常细胞，产生一系列的副作用，降低患者生存质量，甚至有患者因无法耐受而中断治疗，影响后期的治疗效果和患者的生存期。

因此在放疗前需要对患者的营养状况、骨髓储备情况、身体状况等进行综合分析，适宜放疗的才能进行。

另外需要注意的是，放疗只是局部治疗手段，只对照射区域内的肿瘤细胞有效，并不能全部杀死癌细胞，患者还会面临复发转移的问题，因此一定要重视全身性的治疗，稳定病情，尽可能的降低复发转移的风险，此时中医发挥了独特的优势。

中医认为肝癌是全身性疾病在局部的表现，因此在治疗时从患者的整体出发，在放疗期间用药，有助于减轻放疗的副作用，缓解患者不适症状，提高患者的免疫力和抵抗力以及耐受力，使治疗顺利完成。

同时中医本身具有抗癌的功效，在放疗后坚持用药，有助于抑制肿瘤细胞，稳定病情，降低复发转移的风险，还能修复因放疗受损的机体，提高患者生存质量，进一步延长生存时间。

目前，临床上常使用多种方法综合治疗的手段来减轻对患者的伤害，提升治疗效果，其中中西医的综合治疗备受人们关注，尤其是中医在综合治疗中占据了重要的地位，郑州希福中医肿瘤医院院长袁希福也表示：“中医是治疗肝癌的重要手段之一，应当始终贯穿整个治疗过程。