广泛耐药革兰阴性杆菌感染的治疗

广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威胁之一。

广泛耐药（ extensively drug resista nt , XDR是指除对1、2类抗菌药物敏感外，细菌对几乎所有类别抗菌药物不敏感的现象。

XDR常发生于革兰阴性杆菌（XDR革兰阴性菌以下简称为XDR-GNB,常见菌种有：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。

用于XDF细菌感染的有效治疗药物很少，且缺乏大系列的临床对照研究资料。

抗菌药物单药治疗（包括多黏菌素类及替加环素）的疗效往往并不满意，多需要联合用药。

由于 XDR细菌感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和 /或长期反复使用广谱抗菌药物的患者，导致预后差，成为当前细菌感染领域极为棘手的问题。

本共识经国内有关感染病诊治的临床、微生物学及临床药理学专家们的多次深入讨论、修改而形成，期望有助于XDR 细菌感染的临床诊治。

需要注意的是，临床标本特别是痰标本中分离到 XDR-GN者,应首先区分其为感染抑或定植，本共识仅适用于 XDR-GNB感染患者，定植者无使用抗菌药物指证。

1多重耐药（MDR、XDR全耐药（PDR的定义2012年由欧洲与美国疾病预防控制中心（CDC共同发起，欧美多国专家参与制定了一个MDRXDR及PDR定义的共识，目前国内外多参照此共识对不同程度细菌耐药进行定义。

耐药是指获得性耐药，不包括天然耐药（如铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药）。

MDR对在抗菌谱范围内的3类或3类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。

在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少 1 个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。

XDR除1〜2类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药物类别耐药的确定同 MDR。

PDR对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。

由于不同时期、不同国家使用的抗菌药物品种不同， PDR XDR的概念是动态变化的，例如原先对所有抗菌药物耐药的PDF鲍曼不动杆菌，如果对近年新上市的替加环素敏感，则应重新定义为 XDR2耐药菌的表型测定临床微生物实验室采用多种实验方法包括纸片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种商品化检测系统，对临床分离菌进行药物敏感性检测。

多重耐药革兰阴性杆菌的治疗对于因3GCephRE引起的BSI和严重感染的患者，推荐碳青霉烯(亚胺培南或美罗培南)。

对于3GCephRE所致BSI无感染性休克的患者，可使用厄他培南代替亚胺培南或美罗培南。

对于低风险、非严重、由于3GCephRE引起的感染的患者，建议使用哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸或喹诺酮类药物。

复方新诺明可能是治疗非严重复杂性尿路感染(cUTI)的好方法。

对于没有感染性休克的cUTI患者，推荐氨基糖苷类（如果体外敏感），而且是短期治疗，或静脉注射磷霉。

在所有3GCephRE感染患者中，一旦患者病情稳定，在使用碳青霉烯类药物后，改用旧的β-内酰胺/b-内酰胺酶抑制剂(BLBLI)、喹诺酮类药物、复方新诺明或其他抗生素。

不建议替加环素用于3GCephRE引起的感染。

在所有3GCephRE感染患者中，新的BLBLI是广泛耐药细菌的储备抗生素，需要避免将其用于3GCephRE引起的感染。

建议头霉素(如头孢西丁、头孢美唑、氟莫昔)和头孢吡肟不能用于3GCephRE感染。

对于头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-含维酸、替莫西林和美西林，无法形成推荐。

碳青霉烯耐药肠杆菌科的治疗（Carbapenem-resistant Enterobacterales）如何选择抗生素？对于因CRE引起严重感染的患者，建议使用美罗培宁-瓦博巴坦或头孢他啶-阿维巴坦，如果体外敏感。

对于因携带金属内酰胺酶(MBL)的CRE引起的严重感染和/或对所有其他抗生素(包括头孢他啶-阿维巴坦和美罗培尼-瓦博巴坦)耐药的患者，推荐使用头孢地罗治疗。

对于因CRE引起的非严重感染的患者，推荐使用老的抗生素（从个人基础上，根据感染源，从体外敏感的抗生素中选择）。

对于cUTI患者，建议使用氨基糖苷类药物。

建议不使用替加环素治疗BSI和HAP/V AP；如果有必要，对于肺炎患者，推荐大剂量的替加环素。

没有证据推荐或反对使用亚胺培南-瑞来巴坦和磷霉素单药治疗CRE。

替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的研究进展分析摘要：替加环素属于甘酰胺类抗菌药物，革兰阳性菌、厌氧菌和革兰阴性菌等都是替加环素所被抗菌谱覆盖的耐药菌；替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的标准剂量是50mg每12h的维持剂量和100mg的负荷剂量；近年来有研究显示，替加环素会增加重症肺炎的病死率，因此，增加替加环素的用药剂量被逐渐关注。

重症多重耐药菌感染包括有耐碳青霉烯细菌等，往往需要高剂量替加环素才能达到最终治疗效果，以此改善患者的临床主要症状，甚至有时还需要联合其他抗菌药物进行同时治疗。

本文以综述形式分析替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的研究进展。

关键词：替加环素；多重耐药菌感染；重症肺炎；研究进展医院获得性肺炎是重症患者致死的主要原因，死亡率一般维持在33%~50%之间，铜绿假单、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和肺炎链球菌都是医院获得性肺炎的主要病原菌，若不进行对感染情况进行控制则会直接导致患者死亡，且死亡率直升至60％；对重症肺炎患者进行及时诊断和应用广谱抗革兰阳性菌、阴性菌药物进行治疗是十分有必要的。

随着抗菌药物广泛应用，耐药菌也随之开始出现。

替加环素具有抗菌效果，尤其对耐药鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯细菌、肺炎克雷伯菌等抗菌效果均十分显著。

替加环素属于抗菌药物，具有广谱性，能够对细菌蛋白质的合成产生抑制作用，治疗的适应症是复杂皮肤及其软组织的感染、腹腔内感染、社区获得性肺炎等；随着研究的不断深入，发现标准剂量的替加环素治疗医院获得性肺炎还是存在较高死亡率，由此可见，治疗剂量不能有效治疗重症MDR菌的肺部感染患者，而需要采用更高剂量的替加环素进行临床应用，以此达到改善患者临床症状的应用目的。

本文以综述形式分析替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的研究进展。

1替加环素的药理学研究、药动学基本参数呼吸机相关性肺炎患者中的大肠埃希菌和铜绿假单胞菌是检出率最高的革兰阴性菌，其次则是曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌；在国内，引发医院获得性肺炎最高发生率的是鲍曼不动杆菌，之后则是铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等。

多粘菌素是从多粘杆菌培养液中获得的抗生素，包括5种不同的化学成分（多粘菌素A、B、C、D和E），仅多粘菌素B和E应用于临床。

20世纪60至70年代，多粘菌素用于治疗革兰阴性菌所致的全身多位点感染，然而，因为其较严重的肾毒性及神经系统毒性被弃用。

近年，由于多药耐药革兰阴性菌感染广泛流行，多粘菌素类作为治疗的最后选择又被应用于临床。

本文复习近年国内外文献，对多粘菌素的药理学特点、新的临床应用和不良反应进行总结，为制定合理的给药方案，提高疗效和安全性提供参考。

1 药效学多粘菌素类对多数革兰阴性需氧菌有较强抗菌活性，特别是不动杆菌属和铜绿假单胞菌尽管对其他类抗生素耐药，仍对多粘菌素敏感[1-2]。

多粘菌素类为快速杀菌剂，主要作用于细菌的细胞膜，通过增加细胞膜通透性，使胞内重要物质外漏而起杀菌作用。

2 药代动力学近期一项用多粘菌素B1（多粘菌素B主要成分）治疗多药耐药感染的研究[3]表明，该药血浆半衰期为多粘菌素对泛耐药革兰阴性杆菌严重感染临床应用新进展李然，王睿，李碧艳（解放军总医院临床药理研究室，北京，100853）摘要目的：了解多粘菌素的相关特点，为制定合理的给药方案，提高临床疗效和安全性提供参考。

方法：通过查阅文献，总结多粘菌素B及E的药理学特点、临床应用新进展、不良反应及耐药性，并提出相应的防治对策。

结果：多粘菌素类对泛耐药革兰阴性菌感染，特别对多药耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌所致感染有较好疗效。

其肾毒性及神经肌肉阻滞反应的发生率较以前降低。

由于多粘菌素类的广泛应用，革兰阴性菌中已出现耐药菌株。

结论：多粘菌素类使用时应注意剂量、与其他药物联用以及肾功能不全患者安全合理使用等问题。

关键词多粘菌素B；多粘菌素E；泛耐药革兰阴性菌；临床应用；不良反应；耐药性中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1672 – 8157(2009)06 – 0364 – 04 New Advances of Polymyxins in the Treatment of Pan Drug Resistant Gram-negative Bacterial InfectionsLI Ran, WANG Rui, LI Bi-yan(Department of Clinical Pharmacology, PLA General Hospital, Beijing, 100853)ABSTRACT Objective: To explore the related characteristics of polymyxin B and E and provide the references for establishing rational schemes and improving clinical efficacy and safety of drug use. Methods: The characteristics of pharmacology, new clinical application, adverse reactions and drug resistance of polymyxin B and E were summarized and the prevention countermeasures were provided by searching the latest literatures. Results: Researches showed that polymyxins were exactly effective for pan drug resistant gram-negative infections, especially pan drug resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. The incidence rate of nephrotoxicity and neuromuscular blockade induced by polymyxins were lower than before. There existed resistant mutant in gram-negative due to the abuse of polymyxins. Conclusion: We should pay more attention to the dosage, combination with other antibiotic agents and the reasonable use in renal dysfunction patients when using polymyxins.KEY WORDS Polymyxin B; Polymyxin E; Pan drug resistant gram-negative bacteria; Clinical application; Adverse reaction; Drug resistance[基金项目]国家科技部十一五重大疾病药物临床评价综合技术平台规范化（2008ZX09312-006）[作者简介]李然，女，硕士研究生，主要从事临床药理学研究。

耐药肠杆菌的抗生素治疗(2022版欧洲指南) 2021年12月，欧洲临床微生物与感染性疾病学会(ESCMID)发布了多重耐药革兰氏阴性杆菌感染的治疗指南。

本文针对第三代头孢菌素耐药的肠杆菌和耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌的靶向抗生素治疗提出指导建议，关于耐药肠杆菌的抗生素治疗，指南主要有以下推荐意见。

第三代头孢菌素耐药肠杆菌（GCephRE）对于3GCephRE引起的血行感染（BSI）和严重感染患者，推荐应用碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）作为靶向治疗。

（强推荐，证据等级中等）对于3GCephRE引起的BSI且不存在脓毒性休克的患者，可应用厄他培南代替亚胺培南或美罗培南。

（有条件推荐，证据等级中等）对于3GCephRE引起的低危、非重症感染患者，考虑抗生素管理，推荐应用哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸或喹诺酮类药物（有条件推荐，证据等级中等/良好实践声明）。

考虑应用复方新诺明治疗非严重性复杂尿路感染（cUTI）（良好实践声明）。

对于不存在脓毒性休克的cUTI患者，有条件推荐应用氨基糖苷类药物（具有体外活性）进行短期治疗（（有条件推荐，证据等级中等/良好实践声明），或静脉注射磷霉素（强推荐，证据等级高）。

对于所有3GCephRE感染者，一旦患者病情稳定，应逐步减少碳青霉烯类药物应用，基于分离菌株的易感性，应用旧的β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂(BLBLIs) 、喹诺酮类药物、复方新诺明或其他抗生素。

（良好实践声明，专家意见）对于3GCephRE引起的感染，不推荐应用替加环素。

（强推荐，证据等级极低）在所有3GCephRE感染者中，新型BLBLIs是广泛耐药菌的储备抗生素，因此出于抗生素管理方面的考虑，应避免使用这些药物治疗3GCephRE引起的感染。

（良好实践声明，专家意见）不推荐应用头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑、氟氧头孢）和头孢吡肟治疗3GCephRE感染。

（有条件推荐，证据等级极低）没有足够的证据支持头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸、替莫西林和美西林，用于3GCephRE感染患者的治疗。

广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识一、前言随着医疗技术的不断进步和抗菌药物的广泛应用，革兰阴性菌感染已成为临床面临的严重挑战之一。

近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）的出现和扩散，给临床治疗和感染控制带来了极大的困难。

DRGNB感染不仅增加了患者的病死率，也加重了医疗资源的负担。

为了提高我国DRGNB感染的诊断、治疗和感染控制水平，我们组织专家制定了《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识》。

本共识旨在提供一套系统、科学的DRGNB感染诊断、治疗和感染控制的指导原则，以指导临床医生和实验室技术人员规范开展DRGNB 感染的防控工作。

同时，本共识也希望能引起广大医务工作者对DRGNB 感染的重视，加强感染防控意识，提高诊疗水平，为患者提供更为安全、有效的医疗服务。

在编写过程中，我们参考了国内外相关文献和专家意见，结合我国实际情况，对DRGNB感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制等方面进行了深入探讨和梳理。

我们相信，本共识的发布将对我国DRGNB 感染的防控工作产生积极的影响，为推动我国感染病学的发展做出贡献。

二、广泛耐药革兰阴性菌感染概述近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）感染已成为全球面临的严重公共卫生挑战。

DRGNB是指对几乎所有常用抗菌药物均产生耐药性的革兰阴性菌，包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂等主要抗菌药物。

这类细菌的出现和传播，不仅对患者的生命健康造成极大威胁，也对临床抗感染治疗带来了极大困难。

DRGNB感染常见于医院内感染，特别是在重症监护室、呼吸科、泌尿科等高风险科室。

感染部位多样，包括呼吸系统、泌尿系统、血液系统、手术切口等。

多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识的梳理多重耐药革兰阴性杆菌（MDR-GNB）感染是当今临床医学领域面临的一大挑战。

MDR-GNB对抗生素产生了广泛耐药性，使得感染的治疗变得困难和复杂。

为此，许多感染专家共同努力，制定了治疗MDR-GNB感染的专家共识。

本文将对这些专家共识进行梳理，总结出诊治MDR-GNB感染的关键要点。

一、MDR-GNB感染的定义MDR-GNB是指对多种抗生素耐药并表现出强度耐药的革兰阴性杆菌。

这类细菌常常引起严重的医院感染，如肺炎、腹腔感染、尿路感染等。

对于MDR-GNB感染的定义，专家共识认为需要考虑耐药菌株对哪些药物产生耐药，并结合临床表现，如病情加重或无法控制的感染。

二、MDR-GNB感染的治疗策略专家共识明确了MDR-GNB感染治疗的策略。

首先，对于患者的基本情况和感染部位进行评估，确定感染严重性和抗生素的选择。

其次，根据耐药菌株敏感性测试结果，选择靶向治疗的抗生素。

专家共识明确指出应避免无选择性的广谱抗生素的使用，以减少抗生素耐药性的发展。

三、MDR-GNB感染的预防和控制专家共识强调了MDR-GNB感染的预防和控制措施。

首先，要加强手卫生和医院环境的清洁，减少传播途径。

其次，合理使用抗生素，避免滥用和过度使用。

尤其对于高危患者，如重症监护患者和长期使用抗生素的患者，应加强感染控制措施，及早发现和处理感染。

四、MDR-GNB感染的未来发展专家共识认为，针对MDR-GNB感染应加强研究和创新，寻找新的治疗策略。

目前已经出现了一些新型抗生素，如多黏菌素B、卡泊西林等，对某些MDR-GNB菌株具有一定的敏感性。

此外，疫苗的研制和应用也是未来发展的方向之一。

综上所述，多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识为医生和临床工作者提供了治疗MDR-GNB感染的指导。

同时，预防和控制措施的建议也为减少MDR-GNB感染的发生提供了参考。

然而，由于MDR-GNB菌株的不断演变和抗药性的增强，我们仍需不断深入研究和探索，以推动MDR-GNB感染的有效防治。

革兰阴性杆菌耐药机制及治疗对策革兰阴性菌种类繁多，按照细菌形态分为球菌、球杆菌和杆菌；每种形态的细菌按照生长条件可分为需氧菌和厌氧菌。

革兰阴性杆菌在临床上分离率较高，分为5类：肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（志贺菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属），弧菌科细菌（弧菌属、气单胞菌属），绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌），绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌）以及其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）等。

肠杆菌科细菌大多数在正常情况下仅作为正常菌群寄居在人体结肠内，但同时也广泛存在于土壤、水、植物表面，在一定条件下，可作为条件致病菌引起正常人群发生肠道或肠道外感染。

在非发酵菌中，不动杆菌在临床标本中的分离率仅次于铜绿假单胞菌。

不动杆菌与铜绿假单胞菌广泛分布于自然和医院环境中，从正常人的皮肤、潮湿环境的物体及污染的医疗器械表面等都可以分离到病菌。

在医院内可以经手、空气、污染的医疗器械等传播。

随着医疗技术的飞速发展，各种侵袭性操作以及体内留置装置的增加，医院中各种免疫缺陷患者和粒细胞减少患者的增多，革兰阴性杆菌的感染机会增多。

肠杆菌属、不动杆菌及铜绿假单胞菌已经成为医院内感染的重要病原体，这些病原菌引起的社区获得性感染也屡有报道。

临床上是否出现革兰阴性杆菌感染取决于人体的防御功能和病原菌的毒力。

由肠杆菌科、不动杆菌等引起的感染性疾病，如泌尿系感染、肺炎、深部脓肿、脑膜炎及败血症等，其临床表现缺乏特异性，鉴别诊断有赖于病原学检查，需结合病史、临床特征、体格检查及相关的影像学检查等，明确病变的部位和性质。

同时有针对性地获取临床标本进行病原体培养，取得药敏结果，对于革兰阴性杆菌感染的治疗非常重要。

近年来，由于高效广谱抗菌药物的广泛使用，造成细菌的选择性压力，使常见的革兰阴性杆菌的耐药性和耐药菌株型别不断增多，临床上出现了产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs)的肠杆菌科细菌，以及对所有β-内酰胺类和喹诺酮类抗菌药物耐药的多重耐药铜绿假单胞菌和不动杆菌，患者因此住院天数延长、相关治疗费用增加、病死率增高，尽早选择适当的抗菌药物应对耐药革兰阴性细菌感染是决定预后与病死率的重要因素。

铜绿假单胞菌的耐药性机制及其对临床治疗的影响铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种常见的革兰阴性杆菌，广泛存在于自然环境中。

它是一种致病菌，可以引起多种感染，尤其是对免疫系统抵抗力较弱的人群，如免疫系统受损的患者、呼吸机相关性肺炎患者等，其感染程度常为严重。

然而，铜绿假单胞菌对多种抗生素表现出高度耐药性，这给临床治疗带来了很大的挑战。

铜绿假单胞菌的耐药性机制主要包括基因突变、菌膜代谢障碍、外源性抗性基因的传递和生物膜的形成等。

首先，基因突变是铜绿假单胞菌耐药性产生的一个重要机制。

菌体内的基因可以发生突变，从而改变细菌对抗生素的敏感性。

例如，有研究发现铜绿假单胞菌的某些突变体可以产生类似β-内酰胺类抗生素的酶，使其能够降解β-内酰胺类抗生素，从而耐药。

其次，菌膜代谢障碍也是铜绿假单胞菌耐药性的重要机制之一。

菌膜是细菌的外层保护层，可以阻止抗生素的进入。

铜绿假单胞菌可以改变菌膜的脂质组成，使其更为不透水和紧密，从而降低抗生素的渗透性，增加耐药性。

另外，外源性抗性基因的传递也是铜绿假单胞菌耐药性的重要机制之一。

铜绿假单胞菌具有高度的基因可塑性和遗传转移性，可以通过水平基因转移的方式获得其他菌株的耐药基因。

这些耐药基因可以使铜绿假单胞菌对多种抗生素产生耐药。

此外，铜绿假单胞菌的生物膜形成也与其耐药性密切相关。

生物膜是一种由菌体分泌的胶样物质组成的黏附层，可以在附着于生物表面的过程中提供额外的保护。

生物膜内的细菌可以通过相互之间的化学相互作用和物理隔离来保护自己，使其更难被抗生素杀灭。

铜绿假单胞菌形成的生物膜可以使其更难被抗生素杀灭，从而增加耐药性。

铜绿假单胞菌对临床治疗的影响是显而易见的。

由于它对多种抗生素展现出耐药性，临床上对其感染的治疗是非常困难的。

尽管有一些抗生素在体外对铜绿假单胞菌有效，但在临床上的应用却不尽如人意。

此外，由于铜绿假单胞菌常与其他细菌形成混合感染，临床上的治疗策略也更加复杂。