下载文档原格式
学报Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：211-218211姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价彭一凡1，王增明1，王荣荣1，2，杜祎萌1，高翔1，郑爱萍1*，张慧1**（1军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京100850；2华北理工大学药学院，唐山063210）摘要通过纳米晶技术将难溶性药物姜黄素制备成方便给药的口服纳米晶固体制剂，以提高姜黄素的溶解度及溶出速率，进而提高生物利用度。
采用介质研磨法制备姜黄素纳米晶混悬液，得到两种稳定的姜黄素纳米晶混悬液处方，稳定剂分别为聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）/十二烷基硫酸钠（SDS）（1∶1），以及吐温80；通过流化床底喷包衣工艺将姜黄素纳米晶负载于丸芯上得到载药微丸，灌装后得到纳米晶胶囊。
纳米晶再分散稳定性实验和扫描电镜（SEM）实验结果表明，以PVP K30/SDS为稳定剂时载药微丸形态均一且再分散前后纳米晶粒径均在200nm左右，为最优处方。
体外溶出研究表明，粒径为200nm时显著提高了溶出速率和溶出度；X射线粉末衍射（XRPD）和差示扫描量热（DSC）分析结果表明，纳米晶制备过程中少部分晶型转变为无定型；大鼠体内药代动力学研究显示，姜黄素制成纳米晶后生物利用度达到原料药的9.3倍。
本研究开发的姜黄素纳米晶胶囊可显著提高药物的体外溶出速率和溶出度、体内吸收速度和生物利用度，在改善药物难溶性方面具有重要意义。
关键词姜黄素；纳米晶；稳定性；介质研磨；底喷包衣中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2021）02-0211-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210210引用本文彭一凡，王增明，王荣荣，等.姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价［J］.中国药科大学学报，2021，52（2）：211–218. Cite this article as：PENG Yifan，WANG Zengming，WANG Rongrong，et al.Preparation and in vitro and in vivo evaluation of oral curcumin nanocrystalline capsules［J］.J China Pharm Univ，2021，52（2）：211–218.Preparation and in vitro and in vivo evaluation of oral curcumin nanocrystal⁃line capsulesPENG Yifan1,WANG Zengming1,WANG Rongrong1,2,DU Yimeng1,GAO Xiang1,ZHENG Aiping1*,ZHANG Hui1** 1China Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Academy of Military Sciences,Beijing 100850;2School of Pharmacy,North China University of Science and Technology,Tangshan063210,ChinaAbstract The poorly water-soluble drug curcumin was prepared into oral nanocrystalline solid preparation by nanocrystal technology to improve the solubility,dissolution rate,and bioavailability.Curcumin nanocrystals were prepared by media grinding technology,and two types of stable curcumin nanocrystal suspension formula⁃tions were developed.The stabilizers in the two formulations were polyvinylpyrrolidone(PVP K30)/sodium lauryl sulfate(SDS)(1∶1)and Tween80,respectively.The prepared curcumin nanocrystal suspension was loaded onto microcrystalline cellulose pellets through fluidized bed coating technology,and the nanocrystalline capsules were obtained after filling.The results of nanocrystal redispersion stability and scanning electron microscope(SEM) showed that the morphology of drug-loaded pellets was uniform when PVP K30and SDS were used as stabilizers, and the diameter of nanocrystals before and after redispersion was about200nm,which was determined as the optimal formulation.In vitro dissolution study showed that curcumin nanocrystals at the size of200nm exhibited significantly promoted dissolution.The results of X-ray powder diffraction(XRPD)and differential scanning calo⁃rimetry(DSC)showed that the curcumin crystalline partly turned amorphous during the preparation of nanocrys⁃tals.Pharmacokinetic studies in rats showed that the bioavailability of curcumin nanocrystals was9.3times high⁃er than that of the bulk drug.The curcumin nanocrystalline capsules developed in this research can significantly收稿日期2020-12-29通信作者*Tel：010-********E-mail：apzheng@**Tel：010-********E-mail：zhhui58@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.81573357，No.82073793）学报Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：211-218第52卷improve the dissolution rate and bioavailability,which is of great significance in improving the poor solubility of drugs,and is expected to become a new dosage form for clinical treatment.Key words curcumin;nanocrystalline;stability;media grinding;bottom spray coatingThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81573357,No.82073793)姜黄素（curcumin）是从姜黄中提取的一种多酚化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤和抗菌等多种药理活性，且迄今为止尚未发现明显的不良反应，在预防和治疗多种疾病方面具有很大的潜力［1-6］。
一、实验背景姜黄素作为一种天然的中药成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。
然而，由于姜黄素在体内的溶解度和生物利用度较低，限制了其临床应用。
近年来，纳米技术在药物递送领域的应用为提高姜黄素的生物利用度提供了新的思路。
本研究旨在通过构建姜黄素纳米细胞，探讨其提高姜黄素生物利用度的效果。
二、实验材料与方法1. 实验材料：- 姜黄素- 纳米载体材料（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA）- 细胞培养试剂（如DMEM培养基、胎牛血清等）- 流式细胞仪- 光学显微镜2. 实验方法：（1）姜黄素纳米细胞的制备：- 将姜黄素溶解于一定浓度的PLGA溶液中，形成姜黄素-PLGA复合物。
- 通过冷冻干燥法制备姜黄素纳米细胞。
- 将制备好的姜黄素纳米细胞分散于生理盐水中，调节浓度至适宜范围。
（2）细胞毒性实验：- 将姜黄素纳米细胞和姜黄素溶液分别作用于细胞，观察细胞活力。
- 使用CCK-8法检测细胞活力，计算细胞抑制率。
（3）姜黄素释放实验：- 将姜黄素纳米细胞和姜黄素溶液分别作用于细胞，检测姜黄素释放情况。
- 使用高效液相色谱法（HPLC）检测姜黄素释放量。
（4）细胞摄取实验：- 将姜黄素纳米细胞和姜黄素溶液分别作用于细胞，观察细胞摄取情况。
- 使用流式细胞仪检测细胞内姜黄素含量。
（5）细胞作用实验：- 将姜黄素纳米细胞和姜黄素溶液分别作用于细胞，观察细胞形态变化。
- 使用光学显微镜观察细胞形态变化。
三、实验结果1. 细胞毒性实验结果显示，姜黄素纳米细胞的细胞毒性低于姜黄素溶液。
2. 姜黄素释放实验结果显示，姜黄素纳米细胞在细胞内的姜黄素释放量高于姜黄素溶液。
3. 细胞摄取实验结果显示，姜黄素纳米细胞在细胞内的姜黄素含量高于姜黄素溶液。
4. 细胞作用实验结果显示，姜黄素纳米细胞对细胞的形态影响较小，而姜黄素溶液对细胞的形态影响较大。
四、讨论本研究通过构建姜黄素纳米细胞，发现其具有以下优点：1. 姜黄素纳米细胞具有良好的细胞相容性，细胞毒性低于姜黄素溶液。
收稿日期：2014-06-27基金项目：陕西省中药制药重点学科资助作者简介：张小飞（1982-），男，硕士，讲师，研究方向：中药新技术与新剂型；Tel ：029-38185175，E-mail ：zhangxiaofei830@ 。
姜黄素纳米混悬剂的制备及大鼠体内药动学研究张小飞1，果秋婷2（1.陕西中医学院，陕西咸阳712046； 2.咸阳职业技术学院，陕西咸阳712000）摘要目的：制备姜黄素纳米混悬剂，并考察其在大鼠口服给药后体内的药动学特征。
方法：采用高压均质法制备姜黄素纳米混悬剂，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI ）和Zeta 电位为指标，考察制备姜黄素纳米混悬剂的影响因素，并对制得的纳米粒进行表征；采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中的姜黄素浓度，计算相应的药动学参数。
结果：姜黄素纳米混悬剂平均粒径为396.4ʃ67.2nm ，PdI 为0.369ʃ0.061，Zeta 电位为－16.7ʃ3.5mV 。
姜黄素原料药和纳米混悬剂在大鼠体内的AUC （0-t ）分别为3.62ʃ0.66mg /（L ·h ）和14.36ʃ1.20mg /（L ·h ）；t 1/2分别为0.62ʃ0.06h 和2.15ʃ0.15h ；t max 分别为1.83ʃ0.11h 和1.02ʃ0.09h ；C max 分别为0.94ʃ0.12mg /L 和5.78ʃ0.46mg /L 。
结论：姜黄素原料药制成纳米混悬剂后能显著提高药物在大鼠体内的生物利用度。
关键词姜黄素；纳米混悬剂；高压均质；药动学中图分类号：Ｒ286.1/Ｒ285.5文献标识码：A文章编号：1001-4454（2015）01-0163-04DOI ：10.13863/j.issn1001-4454.2015.01.043Preparation of Curcumin Nanosuspensions and Its Pharmacokinetic Behavior in ＲatsZHANG Xiao-fei 1，GUO Qiu-ting 2（1.Shaanxi University of Chinese Medicine ，Xianyang 712046，China ； 2.Xianyang Vocational College ，Xianyang 712000，China ）AbstractObjective ：To prepare curcumin nanosuspensions （Cur-NS ），and to study the pharmacokinetics of Cur-NS inrats.Methods ：Cur-NS was prepared by the high pressure homogenization technology.The particle size ，PdI and Zeta electric potential of nanosuspensions were taken as the indexes to determinate the factors that influenced the preparation process greatly.Curcumin concen-trations in plasma were determined by HPLC and the pharmacokinetic parameters were calculated.Ｒesults ：The particle size ，polydisper-sion index ，Zeta potential of Cur-NS were found to be 396.4ʃ67.2nm ，0.369ʃ0.061and －16.7ʃ3.5mV ，respectively.AUC （0-t ）of curcumin bulk drugs and Cur-NS were estimated to be 3.62ʃ0.66mg /（L ·h ）and 14.36ʃ1.20mg /（L ·h ），half lifes （t 1/2）were 0.62ʃ0.06h and 2.15ʃ0.15h ，t max were 1.83ʃ0.11h and 1.02ʃ0.09h ，C max were 0.94ʃ0.12mg /L and 5.78ʃ0.46mg /L ，respectively.Conclusion ：The pharmacokinetic results demonstrate that the curcumin bulk drugs prepared into Cur-NS can increase the drug's bioavailability in rats significantly.Key wordsCurcumin ；Nanosuspensions ；High pressure homogenization ；Pharmacokinetic姜黄素（Curcumin ，Cur ）具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗HIV 病毒等作用〔1，2〕，且毒性低、安全性好。
![一种姜黄素纳米脂质体佐剂及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/afe3fa1abc64783e0912a21614791711cc797924.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010735123.5(22)申请日 2020.07.28(71)申请人 江苏飞阳益科生物科技有限公司地址 215000 江苏省苏州市自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区兴浦路333号苏州纳米健康产业园1号楼302室(72)发明人 张亮 孙飞跃 王亚萍 (74)专利代理机构 苏州智品专利代理事务所(普通合伙) 32345代理人 唐学青(51)Int.Cl.A61K 39/39(2006.01)A61K 9/127(2006.01)A61P 37/04(2006.01)A61P 39/06(2006.01)(54)发明名称一种姜黄素纳米脂质体佐剂及其制备方法(57)摘要本申请公开一种姜黄素纳米脂质体佐剂及其制备方法。
该方法制备的脂质体将姜黄素包裹在脂质双分子层中,这样克服姜黄素水溶性差和生物利用度低的问题。
同时该佐剂具有明显的缓释效果,可延长药物在体内的循环时间,提高药物的稳定性，辅助激活免疫应答反应，增加炎症因子分泌，提高抗体滴度，延长免疫保护时间，减少免疫次数、降低毒副作用和动物应激反应。
与传统动物用疫苗佐剂相比，纳米姜黄素脂质体疫苗佐剂具有明显的优势。
权利要求书1页 说明书5页 附图3页CN 112316132 A 2021.02.05C N 112316132A1.一种姜黄素纳米脂质体佐剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下步骤：S1.将质量比为0.05～0.4:2:1:1的姜黄素、大豆磷脂、DOTAP及DOPE分别溶解在有机溶剂中；S2.超声震荡第一时间，使得黄素、大豆磷脂、DOTAP及DOPEPE充分混合,S3.将无水乙醇的混合溶液滴加到去离子水中，所述去离子水处于40-45℃水浴条件下，并维持水浴旋转搅拌，S4.在40-45℃的条件下真空旋转蒸发第二时间、以除去无水乙醇,获得姜黄素脂质体佐剂。
新型姜黄素纳米粒制备、表征及其体外抗肿瘤活性评价陈小会;蒋福升;马哲龙;俞婷婷;金波;徐秀玲;施宁川;丁志山【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2012(041)006【摘要】Objective To prepare high Drug - loading curcumiin nanoparticles, and evaluate its stability and anti - cancer activity in vitro. Methods Curcumin (Cur) was chemical modified by oleic acid (OA) to obtain conjugate Cur-OA2. Modified solvent evaporation method was used to prepare mPEG - PLGA nanoparticles containing Cur - OA2 (mPEG - PLGA - Cur - OA2, PPCO). Orthogonal test was adopted to optimize the preparation method with drug loading (DL) and entrapment efficiency (EN) as index. Then three batches of nanoparticles were prepared according the optimized method, and the zeta potential, particle size and morphology of the drug - loaded nanoparticles were analyzed by dynamic light scattering particle size analyzer ( DLS) and transmission electron microscopy (TEM). Finally , the stability and anti - tumor activity of the PPCO in vitro were evaluated by hydrolysis method and MTT asaay respectively. Results Orthogonal test indicated that the influencing factor of EN was: the amount of the organic and aqueous ( B) > ultrasonic time (C ) > drug and material ratio (A); and the influencing factor of DL was: the amount of the organic and aqueous ( B) > drug and material ratio (A) > ultrasonic time ( C). The PPCO was prepared by optimized method. DLS and TEM revealedthat the nanoparticle was rounded and sin-gle distributed, with drug loading (24.870 ±0.029)% , entrapment efficiency (81.250 ±0.101)% , zeta potential ( -23.9±1.6)mV and average particle size (235.0 ±25.8)nm. PPCO was unstable in4h, and 20% loaded drug was degradated, but it became very stable in the following 70h under 37℃ in water. Eventually, MTT confirmed PPCO still with great inhibition effect on HepG2 cell lines with IC50 =40.61 μmol/L, lower than that of curcumin (15. 76μmol/L). Conclusion PPCO nanoparticles had even spherical form, high drug - loading, good stability and great anti - tumor activity in vitro.%目的制备高载药量姜黄素纳米粒,并考察其体外稳定性和抗肿瘤活性.方法用油酸(OA)对姜黄素(Cur)进行化学修饰.采用改良的溶剂挥发法制备聚乙二醇聚乳酸乙酸酯( mPEG - PLGA)载Cur - OA2纳米粒(mPEG - PLGA - Cur -OA2,PPCO).并以纳米粒载药量(drug loading,DL)、包封率(entrapment efficiency,EN)为指标,通过3因素3水平正交试验对工艺进行优化.采用正交确定工艺制备3批载药纳米粒,应用动态光散射粒度仪和透射电镜测定载药纳米粒的zeta电位、粒径与形态.采用体外37℃水浴降解特性来评价其稳定性.最后利用MTT法对纳米粒体外抗肿瘤活性进行初步评价.结果正交实验,包封率影响因素为:有机相与水相的量(B)＞超声时间(C)＞药物与材料比(A).载药量影响因素为:有机相与水相的量(B)＞药物与材料比(A)>超声时间(C).利用正交设计筛选出的方法制备纳米粒,其载药量达(24.870±0.029)％,包封率为(81.250±0.101)％,zeta电位-23.9±1.6mV,平均粒径235.0±25.8nm,粒度分布均匀,呈单峰分布.载药纳米粒在37℃,前4h降解了20％,而其后的70h里,只降解了5％左右,相比姜黄素稳定性得到了极大提高.纳米粒体外抗肿瘤活性研究表明,所制备的纳米粒对HepG2细胞仍然具有较好的抑制作用,经48h处理后,其IC50为40.61 μmol/L,但相比姜黄素15.76μmol/L有所下降,表现为减毒效应.结论PPCO纳米粒呈均匀球形、载药量高,稳定性好,并有较好的体外抗肿瘤活性.【总页数】6页(P42-47)【作者】陈小会;蒋福升;马哲龙;俞婷婷;金波;徐秀玲;施宁川;丁志山【作者单位】310053 杭州市第二医院血液科;310053 杭州,浙江中医药大学生命科学学院;310053 杭州,浙江中医药大学生命科学学院;310053 杭州,浙江中医药大学生命科学学院;310053 杭州,浙江中医药大学生命科学学院;310053 杭州,浙江中医药大学生命科学学院;310053 杭州,浙江中医药大学生命科学学院;310053 杭州,浙江中医药大学生命科学学院【正文语种】中文【相关文献】1.基于新型树枝状大分子姜黄素纳米粒的制备及体外释放 [J], 李然;赵燕娜;王婷;韩美华;王向涛;阎雪莹;郭一飞2.麦胚凝集素修饰的 EGCG-明胶-壳聚糖纳米粒的制备、表征及体外抗肿瘤活性研究 [J], 陈婷;李国源;毕春洋;李俊松;乔宏志3.半乳糖介导姜黄素牛血清白蛋白纳米粒的制备及质量评价 [J], 张云;林毅鸿;叶扬扬;艾凤伟4.IR780白蛋白纳米粒的制备、表征\r及体外抗肿瘤活性研究 [J], 李艳丽;孙增先;王添艳;杨广胜5.左旋多巴和姜黄素共递送protocells纳米粒的制备及体外评价 [J], 刘畅; 周文凯; 李桂玲因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
专利名称：一种改善姜黄素溶出特性的姜黄素制剂及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：樊金玲,韩兴曼,张晓宇,任国艳,朱文学
申请号：CN202010947197.5
申请日：20200910
公开号：CN112190554A
公开日：
20210108
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种改善姜黄素溶出特性的姜黄素制剂及其制备方法，属于功能食品、膳食营养补充剂技术领域，采用PGOS负载CCM得到PGOS‑CCM纳米粒负载液，在pH为2.5‑6.5范围内将所述PGOS‑CCM纳米粒负载液与CS溶液结合，得到PGOS‑CCM/CS复合物；所述PGOS‑CCM纳米粒负载液与CS溶液结合时，CS与PGOS的质量比为1:10~1:50。
通过PGOS与CS之间的静电相互作用，对PGOS‑CCM纳米粒进行CS覆膜处理，制备核‑壳型的新型纳米粒PGOS‑CCM/CS，改善CCM在体外模拟胃肠液中的溶出率。
申请人：河南科技大学
地址：471000 河南省洛阳市涧西区西苑路48号
国籍：CN
代理机构：洛阳公信知识产权事务所(普通合伙)
代理人：时亚娟
更多信息请下载全文后查看。
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010780221.0(22)申请日 2020.08.05(71)申请人 浙江工商大学地址 310000 浙江省杭州市西湖区教工路149号(72)发明人 章悦 王磊 (74)专利代理机构 杭州天昊专利代理事务所(特殊普通合伙) 33283代理人 何碧珩 卓彩霞(51)Int.Cl.A61K 9/51(2006.01)A61K 47/42(2017.01)A61K 47/24(2006.01)A61K 31/12(2006.01)A61P 39/06(2006.01)C07K 1/14(2006.01)C07K 1/30(2006.01)(54)发明名称一种姜黄素纳米颗粒及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种姜黄素纳米颗粒及其制备方法。
本发明用碱和/或醇提取的BSG蛋白提取物作为姜黄素的载体，制备了BSG蛋白提取物与卵磷脂复合的姜黄素纳米粒子。
本发明制备得到的姜黄素纳米颗粒成球形、均匀、分散性好，PDI值窄，包封效率高。
姜黄素被包裹在BSG蛋白提取物疏水核内，被包裹的姜黄素的溶解度、热稳定性和紫外辐照稳定性显著提高；而且被包裹后的姜黄素具有比游离姜黄素更高的DPPH自由基清除活性。
权利要求书1页 说明书10页 附图8页CN 111888341 A 2020.11.06C N 111888341A1.一种姜黄素纳米颗粒的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)在室温下，将1.5-2.5g BSG蛋白提取物与姜黄素加入100mL水中，混合；混合液中姜黄素的浓度为0.5-2mg/mL；(2)将步骤(1)得到的混合液的pH值调到11.5-12.0，然后以600-1000rpm的速度进行磁力搅拌，使各组分均匀分散；(3)孵育10-30分钟后，将10mL步骤(2)得到的分散液逐滴加入40mL 0.15-0.25％(w/v)的卵磷脂溶液中，并以8000-10000rpm的速度均质1-5分钟；(4)将步骤(3)得到的分散液中和至pH6.5-7.2，并在2000-3000g下离心5-10分钟，除去聚集物和游离姜黄素，得到姜黄素纳米颗粒。
