完整性测试原理

气泡点测试
产生连续气泡
气泡点测试原理
毛细管现象
润湿 毛细管上升 毛细管现象是液体在细小管路，狭缝或小 孔的行为，是由液体的表面张力引起的。
气泡点测试
润湿的滤 膜
膜孔累似毛细管
压缩空气
压缩空气
空气优先穿透最大的孔
气泡点测试原理 - 小结
气泡点是将润湿液体压出微孔滤膜上最大孔时对应的压力。 气泡点与下列因素相关:
润湿液体 \ 膜材质 \ 孔径 \ 温度
最小泡点值与微生物挑战测试的结果是对应的, e.g.3.2 bar for Sartobran P, 0.2 µm (CA).
检测最大的孔
适于从针头式滤器到单根滤芯的过滤系统
气泡点测试
产生连续气泡
气泡点测试
现在产生连续的 气泡了吗？
使用手动方法进行气泡点测试时, 会因操作者的不同判断产生主观误差。
疏水性空气滤芯的完整性测试方法
以前: 异丙醇测试 由于疏水性的多孔滤膜不能被水相溶液润湿， 必须使用异丙醇/水的混合溶液来润湿滤膜： e.g. 标准润湿剂 60/40-异丙醇/水混合液
疏水性空气滤芯的完整性测试方法
异丙醇测试的缺点:
1. 过滤时疏水性是空气滤芯的特点但在测试时却 需要将滤芯亲水化
• 可接受的完整性测试方法如扩散流、气泡点测试、稳压测 试。
完整性测试的相关法规
法规要求（2）
EC GMP（附录1，不能在终端容器中灭菌的药品过滤， 1995）
•除菌过滤器在使用前和使用后及时用适当的方法进行完 整性测试，方法如：气泡点、扩散流、稳压测试……
•关键的气体或空气过滤器在使用后应该进行完整性验证。 其他过滤器也应定时作完整性测试。 关键的气体或空气过滤器如：冷冻干燥、 BFS、无菌灌 装、长期应用的液体（WFI）。
WIT
水侵入测试(WIT)原理
测试在低于水穿透点 的压力下进行
水侵入测试(WIT)原理
孔越小，侵入就越少。
最大的侵入发生在最 大的孔。
水
如果孔径 “太大“,
水就会穿透过去。
空气
p (mbar) • 侵入体积 (ml)
侵入速度 (ml/min) = 测试时间 (min) • 大气压 (mbar)
2. 通常滤芯必须从过滤滤壳中取出并在另一个独立的 滤壳中测试，同时要求设备的防爆性能。
3. 异丙醇测试只能在灭菌前进行 4. 异丙醇作为气体污染物必须被彻底去除 5. 无法检测滤芯的疏水性 6. 无法检测滤芯安装的正确性
疏水性空气滤芯的完整性测试方法 现在: 由Sartorius首创的水侵入法
Water intrusion test
扩散流测试原理
大气压：在润 湿介质中溶解 性较差
测试压力：2.5 bar 在润湿介质中有良好 的溶解性
空气扩散方向
亨利定律 Law: 气体在液体中的溶解度与压力成正比
扩散流测试原理
压缩空气: 测试压力: 2.5 bar for Sartobran P Capsule, CA, 0.2 µm
最大允许扩散流 for 0.2 m2 : 5ml/min
完整性测试的相关法规
法规要求（3）
美国药典 24 (USP 24) <1211> 灭菌和无菌验证 “膜过滤器在使用前应进行完整性测试，假使该测试不会削
弱系统的有效性，在过滤完成后也应该测试，以保证整个过
滤装置在过滤过程中保持完整。
经典方法如：气泡点、扩散流、稳压测试和前进流测试。这
些测试方法应与细菌截留能力相关联”
完整性测试原理
完整性测试仪的历史
70年代 - 最早的完整性测试概念 80 年代- 赛多利斯推出世界上第一台测试仪 90年代 -全自动测试仪问世（赛多利斯Sartocheck-3) 2003 -赛多利斯产品- Sartocheck-4 2005 -赛多利斯产品- Sartocheck-3+ 2008 -赛多利斯最新产品- Sartocheck-4+ 通过PLC - PMS 数据传输和交换以及数据记录控制功能
完整性测试的相关法规
法规要求（5）
HIMA 第3号文件 , 卷 4, 1982
通常，当用1.0 x 107/cm2有效过滤面积的缺陷型假单胞菌
（Brevundimonas Diminuta, ATTC 19146）作挑战性试验，
过滤液为无菌时被认为是除菌级过滤器。这个数量足够用 来挑战滤器中过大的孔，因为它会优先通过过大的孔。
水侵入的极限值与微生物挑战测试 (HIMA)的结果直接相关。
连接到Sartocheck
压缩空气 V1
Pinlet = 2.5 bar
10 min稳定 10 min 测试
Sartocheck
压缩空气 V2
Sartofluor GA 10",0.2 µm， 允许最大侵入13 ml/10min
水
水
水侵入测试 (WIT) 优点
缺陷型假单胞菌（Brevundimonas Diminuta, ATTC 19146）
是常用的. ... "
细菌挑战性试验 缺陷型假单胞菌(ATTC 19146)
> 107 CFU/cm2
0.3 0.4 µm
0.6 - 1.0 µm
完整性测试方法
• 将微生物挑战试验的结果与完整性测试相对应 – 证实除菌过滤器对微生物的截留能力 – 提供制造商和用户一个非破坏性的方法 来取代破坏性的微生物挑战测试
破坏性方法: 滤芯生产厂家使用
细菌挑战性试验 (根据 HIMA)
非破坏性方法:
滤芯用户使用：在过滤前 和过滤后检测除菌滤芯
泡点法 扩散流法 压力降法 水侵入法(WIT)
破坏性方法:细菌挑战性试验
来自百度文库
无菌水
缺陷型假 单胞菌
泵
> 107 CFU / cm² 有效过滤面积
混合
分析用过滤器 (0.45 µm 硝酸纤维素)
扩散流测 试小结
扩散流是压缩空气每分钟通过膜孔液体的分子流， 它由以下因素决定：
气-液体系 / 压差 / 气液接触面积 / 滤膜的厚度
扩散流测试与微生物挑战结果相对应： e.g. 2.5 bar，Sartobran P, 10",0,2 µm (CA), 最大允许扩散流15 ml/min
适于囊式和标准滤芯和大系统测试
在线测试 可以在蒸汽灭菌后进行 只使用水，不含DOP或溶剂等污染物 同时检测滤芯的疏水性 同时检测滤芯安装的正确性
Thank you very much for your attention!
过滤器的完整性测试是必要的
▪ 在使用前（开包装、在线蒸汽灭菌/高压灭菌） 和使用后（产品放行要求）验证过滤器的完整性。
▪ 监测系统泄漏（钢壳、管道、O形圈等）
▪ SOP和审计要求
▪ 相关法规的要求
完整性测试的相关法规
法规要求（1） FDA无菌工艺生产无菌药品指南，1987
• 通常完整性测试是在过滤器安装和灭菌之后、正式使用 前进行的。另外，使用后进行完整性测试在发现过滤 过程中的意外泄漏或穿透现象显得尤为重要。