3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428

3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428Filter Integrity Test and SIP g y 过滤器完整性测试原理及在线完整性测试Content 讲座目录Why we do integrity test for sterile filter? 为什么要对除菌滤器进行完整性测试？Method for IT?完整性测试的方法有哪些？Why bubble p y point could replace bacterial retention test? p 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？ When should we do IT? 什么时候进行完整性检测？Bubble point theory.起泡点测试原理是什么？Diffusion test theory.扩散流测试原理是什么？Automatic integrity tester自动完整性测试仪What is filter integrity? 什么是滤膜完整性?Integral membrane 完整滤膜 Contaminant 比膜孔大的污染物Non-integral membrane 非完整滤膜 Contaminant比膜孔大的污染物No contaminant in downstream 下游没有污染物Contaminant in downstream下游污染Why Integrity Test? 为什么做完整性测试?Common Sense 通常理解 Filtration is often the most critical step in an operation 过滤通常是操作的关键步骤Confirmation of manufacturers specifications 确认制造规格 Detecting leaks due to o-rings, gaskets, seals 检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏 Assuring the correct pore size filter A i th t i filt 确认正确的过滤孔经 Assuring integrity before sterilization 确认灭菌前完整性 Assuring integrity after steaming or autoclaving 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性Business Practice 商业惯例 Government Guidelines & Regulations 法规要求 Part of corporate standard operating procedure公司标准操作规程 Auditing requirement审计需要Regulations about integrity test 法规中对完整性测试的规定FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or combination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…” conditions 对于由一个或多个滤器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验。

过滤器完整性检测仪的检测原理分析检测仪工作原理过滤器的完整性检测紧要有：起泡点法测试原理：当滤膜和滤芯用确定的溶液完全浸润，然后通过气源在一侧加压（我们仪器里面有进气掌控系统，可以稳定压力，调整进气），随着压力的加添，气体从滤膜的一侧放出，表现膜一侧显现大小、数量不等的气泡，通过仪器判定出对应的压力值就是泡点。

扩散流法测试原理：扩散流测试是指当气体压力在滤芯起泡点值的80%时，这时还没有显现大量的气体穿孔而过，只是少量的气体先溶解到液相的隔膜中，然后从该液相扩散到另一面的气相中，这部分气体称之为扩散流。

为什么扩散流的方法更好：起泡点值只是一个定性的值，从开始起泡到后的群起泡是一个比较长的过程，不能精准的定量。

而测量扩散流值是一个定量值，不但能精准的确定过滤器的完整性，而且还能反应出膜的孔隙率、流量和有效过滤面积等方面的问题，这也就是为什么国外厂家都用扩散流法测试完整性的原因。

水侵入法测试原理：水侵入法专用于疏水性滤芯的测试，疏水性膜抗拒水，孔径越小，把水挤入疏水膜中需要的压力越大。

所以在确定的压力下，测量挤入滤膜中的水流量来判定滤芯的孔径。

在选择有毒有害气体检测仪时存在的问题我们在选用各类检测仪时存在的问题还比较多，实在体现在如下几点：（1）对可燃气体的检测重于对有毒气体的检测。

（2）对可能引起急性中毒气体的检测重于对可能引起慢性中毒的气体的检测。

由于浩繁可燃气体泄漏所引起的爆炸事故的血的教训，使人们对于可燃气体检测特别重视，可以讲，任何一个石化、化工厂，绝大多数的不安全气体检测仪都是LEL检测仪。

但仅配备LEL检测仪对于真正保护工人的安全和健康还是远远不够的。

不可否认的是，大多数的挥发性不安全气体都是可燃气体，但是，催化燃烧式的可燃气体检测仪（LEL）并不是对全部的可燃气体检测都是较佳选择。

它是专门为检测甲烷设计的，而对其它物质的检测性能比较差。

所以，它们可以检测出的除甲烷以外的可燃气体的下限浓度要远远高于它们的允许浓度。

对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解blueski推荐 [2009-6-12]出处：中国制药装备作者：陈晓东（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。

关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。

笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。

1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。

注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。

(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。

过滤器完整性试验完整性试验（integrity test）是过滤和超滤工作中必不可少的检测方法。

除菌滤器（滤膜或滤芯）或超滤器使用前后均需做完整性检测。

以此确认滤芯孔径、滤芯安装是否正确，滤芯受损情况及滤芯和厂家认证是否一致。

只有这样才能确保除菌或超滤有成功的把握。

尤其是经处理后重复使用的滤芯和超滤膜，更有必要在使用前后做相应的完整性检测。

完整性检测分破坏性检测和非破坏性检测两类。

厂家以颗粒挑战试验或细菌挑战试验来评价或验证滤芯的质量，因滤芯试验后滤膜被颗粒堵塞和污染而废弃，故称为破坏性检测。

用户常用的是非破坏性检测。

本节仅就非破坏性检测作一简介。

FDA认可的非破坏性检测方法有3种，即起泡点试验（bubble point test），扩散流试验（forward flow or diffusive flow test）和压力保持实验或压力衰减试验（pressure hold test or pressure decay test）。

通过非破坏性检测方法可以检测滤器性能，但前提必须是供货商提供经过破坏性试验验证的非破坏性试验标准合格值，否则检测数据无意义。

一、起泡点试验1．试验原理起泡点试验是最古老的试验方法，它是颇尔博士于1956年发明的，用于对微米级过滤器进行非破坏性完整检测（David B Patent3007334.Filed November 30.1956）。

其原理是基于毛细管（孔）模型，完全润湿的膜由于表面张力和毛细管压力的作用，使孔径内充满湿润液，当气体的压力达到一定程度液体充满润湿液的膜孔管压力时，液体则被压出膜孔外，然后气体也通过膜孔产生气泡。

气泡点压力是从完全润湿的膜中从最大孔径压出液体时的压力。

2．检测方法检测起泡点压力有两种方法：如在下游（滤器出口管）充满液体，缓慢加压后，下游管子流出的液量突然增加时，此时的压力即为起泡点压力；如在下游管子没有液体，缓慢加压后，至有连续不断的气泡流出，此时的压力即为起泡点压力，见下列示意图（图9-10）。

过滤器完整性测试在软件开发过程中，过滤器是一种常用的技术，用于对数据或事件进行控制和处理。

它可以过滤掉不需要的数据或事件，保留需要的内容，提高系统的安全性和性能。

为了确保过滤器的完整性，需要进行完整性测试来验证其正确性和稳定性。

下面将详细介绍过滤器完整性测试的内容和方法。

1.功能性测试：测试过滤器是否按照预期的方式过滤数据或事件。

这需要验证过滤器的各种功能，包括过滤规则的设置、过滤条件的逻辑运算、过滤结果的输出等。

测试人员可以设计各种测试用例，包括正常情况下的输入和输出，以及边界情况和异常情况，确保过滤器能够正确处理各种情况。

2.性能测试：测试过滤器在处理大量数据或事件时的性能表现。

这需要测试过滤器的处理速度、内存占用、响应时间等指标。

可以通过模拟真实的数据流或事件流来进行性能测试，比较不同规模和复杂度的输入对过滤器性能的影响。

性能测试可以帮助发现过滤器的性能瓶颈，进一步优化和调整。

3.安全性测试：测试过滤器在处理恶意数据或事件时的安全性。

这需要模拟各种攻击和恶意行为，如SQL注入、跨站点脚本攻击等，测试过滤器的防御效果。

测试人员可以通过手动输入恶意数据或事件，或利用现有的安全测试工具来进行安全性测试。

安全性测试可以发现过滤器的漏洞和弱点，帮助修复和加强安全性。

4.兼容性测试：测试过滤器在不同环境和平台上的兼容性。

这需要测试过滤器在不同操作系统、不同浏览器、不同设备上的运行情况。

测试人员可以模拟各种环境和平台，验证过滤器的兼容性。

兼容性测试可以帮助发现过滤器在一些特定环境或平台上的问题，及时进行修复和兼容性适配。

5.可靠性测试：测试过滤器的可靠性和稳定性。

这需要测试过滤器在长时间运行或高负载情况下的表现，验证过滤器是否能够持续工作并处理大量的数据或事件。

可靠性测试也可以测试过滤器在异常情况下的恢复能力，如断电、崩溃等。

测试人员可以模拟各种场景和情况，验证过滤器的可靠性和稳定性。

为了进行过滤器完整性测试，需要有一套完整的测试计划和测试用例。

除菌过滤器在线完整性测试方案
一、除菌级过滤器完整性测试
2010版药品GMP 指南（无菌药品）中规定，只要过滤器被用于除菌，完整性测试就应进行。

在线测试还是离线测试过滤器由实际工艺需要决定。

过滤前还是过滤后进行完整性测试的目的不同。

典型的除菌过滤工艺通常由两个部分组成：
第一部分为产品过滤器及其附近管路，第二部分为带呼吸器的无菌储罐及其附近管路。

在符合中国
GMP 法规、没有特殊要求情况，一般常规做法是使用前、灭菌前完整性检测，和使用后完整性检测，和我们单位现在做法一样。

但是在要求较高的条件下，会采用灭菌后-使用前完整性测试，检查经在线灭菌后的滤芯完整性。

疏水性过滤器（呼吸器）完整性检测测试方法：水侵入测试
呼吸器在线完整性检测自动化方案成本高，也可以采用在线手动（湿润方式手工操作）完整性测试。

亲水性过滤器完整性检测测试方法：增强泡点测试
除菌液体过滤器及呼吸器在线完整性检测方案（粗略方案）
三、在线完整性检测功能改造需求：
增加湿润溶液储罐；
下游接收装置或管线（保证下游无菌，无二次污染风险）；
呼吸器电加热保温夹套，确保疏水性滤芯完全灭菌；
用于完整性测试的管路，也必须进行灭菌；
需要对现有管路改造，在线灭菌后、在线完整性测试后，均需要洁净气体吹扫，视需要还可以进行系统保压；在线SIP、在线完整性测试，对自动化程度要求比较高，现场的手动阀门有很大一部分要改为自动控制；更多的冷凝水排放点，增加必要的阀门控制点，确保下游无菌，热动力式疏水阀应安装于水平管道上；
对纯蒸汽、洁净压缩空气等公用介质要求较高，应使用纯蒸汽发生器所产蒸汽，压缩空气应无油、干燥、露点低等，洁净压缩空气系统流程可参考下图。