人卫版药剂学第七版 包合物课件

冷冻干燥法 喷雾干燥法
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1）饱和水溶液法（重结晶、沉淀法）
• β-CD饱和溶液＋drug（or 其溶液）→搅拌→适当方法使包 合物析出（降温、浓缩等）→沉淀→洗涤→干燥
（t>30min；T：30～60℃）
注：a.如难溶性药物，可加适当有机溶剂溶解。 b.可能有部分药物残留在溶液中，使包合率偏低。
呈无定形，极易溶于水。
• 甲基（M-β-CD）： • 葡萄糖基 ——降低溶血性，可注射。
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三、包合作用影响因素
1.包合原理：
物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。不存在离 子键、共价键或配位键等化学键的作用，主要是一种 物理过程。
形成条件：主要取决于主分子和客分子的立体结构和两 者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的 van der Waals引力的强弱；如分散力、偶极子间引 力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用， 多数为几种作用力的协同作用。
3）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%）
4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用）
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5.环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子 比包合和1：2分子比包合，见下图。
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(二) β-CD衍生物（亲水性衍生物）
• 羟丙基（HP-β-CD）：
防止挥发性成分挥发 3）掩盖不良气味、降低药物的刺激性与毒副作用
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二、包合材料(环糊精及其衍生物)
(一)环糊精（cyclodextrin，CD）
淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转 位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶 性白色结晶粉末。
结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏 水性。有α、β、γ三中CD，最常用的为β-CD。
γ-CD 8
1297 0.75-0.83nm
0.79nm 51.0nm +177.4°
溶解度（g/L,20℃）
145
18.5
232
结晶形状（从水中得到）
针状
棱柱状
梭柱状
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3.β-CD的特征：空穴内径适合药物包合
4.β-CD包合优势：
1）包合性好（空间结构决定）
2）毒性小（可水解成葡萄糖）
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3）应用
在相转变、熔融、晶型转换、升华等物理过程和脱
氢、降解、氧化还原等化学反应过程均引起温差变化，
第十七章 包合物制备技术
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一、概述
1.定义： 包合物（inclusion compound/complex）：
一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内而 形成的特殊的复合物。
（a）整个分子包合
（b）部分包合
包合物示意图
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包合技术： 一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子 （药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。
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2.组成：
客分子（guest molecule）
主分子（host molecule）
❖ 具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间
中的小分子物质，称为客分子。
❖ 主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子
(药物)容纳在内，形成分学子习交囊流PP。T
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3.特点：
1）调节释放速率、提高溶解度、生物利用度 2）液体药物固体化（增加稳定性）、
经环糊精包合（固体分散体）后，药物结晶度下降或 消失，其熔点处的结晶吸热峰在热分析图谱上消失或 减弱。
常用差示热分析法和差示扫描量热法两种
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a．差热分析 1）定义
差热分析（DTA differential thermal analysis） 是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测 试两者的温度差（△T）随温度（或时间）的变化关系。 2）原理
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2.影响因素： 主客分子的结构和性质
主客分子的大小、客分子极性的影响 主客分子的比例(非化学剂量关系) 包合条件
包合方法、包合温度、搅拌速率及时间、干燥 过程的工艺参数均可影响包合效率。
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四、常用包合技术
包合物的制备过程
包合
分离
干燥
饱和水溶液法 研磨法 超声波法
在DTA曲线中，纵坐标为试样与参比物之温差△T，
横坐标为温度T或控温时间（t）。因参比物在实验温度
范围内不发生任何物理或化学变化，故温度与系统温度
一致，样品的放热或吸热产生温度的上升或下降，与参
比物之间的温差改变导致DTA曲线偏离基线而形成峰。
一般沿坐标轴向下表示吸热，向上表示放热。峰的面积
与样品量和热量的变化成比例。
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1.环糊精的分子结构
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2.三种CD的基本性质
项目 葡萄糖单体数 Mr 分子空洞内径 空隙深度 空洞体积 [α]25D（H2O）
α-CD 6
972 0.47-0.53nm
0.79nm 17.6nm +150.5°
β-CD 7
1135 0.60-0.65nm
0.79nm 34.6nm +162.5°
适于易溶于水、热敏药物； 包合物溶解性好，可注射
适于难溶、疏水性、对热 稳定性药物
洗涤过程作用：除去未包合药物 洗涤溶剂应合适，否则包合率下降
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五、固体分散体、包合物物相鉴定
✓ 药剂学方法:
溶解度、溶出速率法等
✓ 物理学方法:
热分析法(DAT和DSC )、X-射线衍射、红外光谱法、核 磁共振波谱法等
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1.溶解度及溶出速率测定
水飞蓟素固体分散体 物理混合物
原料药
水飞蓟素药物和PVP物理混合物及固体分散体溶出度曲线
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相溶解度法
一定温度下，测定药物在不同浓度的CD溶液中的溶解度 绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。
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2.热分析法（结晶性分析）
热分析法是基于结晶性药物在熔化过程中吸热来对其 结晶程度进行定性或定量Biblioteka 析。学习交流PPT17
2）研磨法（多小试，工业生产采用胶体磨） 工艺：β-CD+水（2－5倍）+药物（或溶液）→研磨（至糊 状）→低温干燥→洗涤→干燥。
3）超声法 工艺：β-CD饱和水溶液+药物（或溶液）→超声→过滤→洗 涤→干燥。
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4）冷冻干燥和喷雾干燥法 工艺: 包合→冷冻干燥或喷雾干燥