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疼痛的机理和学说 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-疼痛的机理和学说一）感受器和传入神经纤维痛觉的感受器为游离神经末梢，它广泛分布在皮肤各层、小血管和毛细血管旁结缔组织、腹膜脏层和壁层、粘膜下层等处，任何外界的或体内的伤害性刺激（物理的或化学的），均可导致局部组织破坏，释放K+、H+、组胺、缓激肽、5－HT、Ach和P物质等内源性致痛因子。
这类游离神经末梢对缓激肽等化学刺激特别敏感，称之为化学性感受器（chemoceptor）。
传导痛觉冲动的纤维属于最细的Aδ和C纤维，并认为Aδ纤维传导刺痛，而C纤维则传导灼痛。
但必须指出，并非所有的Aδ纤维和C纤维仅传导伤害性刺激，它们也传导触、压、温、冷等感觉信息。
而痛觉也并非仅由细纤维（Aδ或C纤维）传导，也可由达到一定的空间和时间构型的粗纤维（Aα纤维）传导。
二）疼痛在中枢神经系统中的传导途径痛觉传导通路比较复杂，至今仍不很清楚。
一般认为，与痛觉的传导有关的脊髓上行通路有：1.躯干、四肢的痛觉通路1）新脊-丘束?2）旧脊-丘束或脊-网-丘束?3）脊-颈束?4）后索-内侧丘系?5）脊髓固有束2.头面部的痛觉通路头面部痛觉主要由三叉神经传入纤维传导3.内脏痛觉通路大部分腹、盆部器官的内脏痛主要由交感神经传导，从膀胱颈、前列腺、尿道、子宫来的痛觉冲动是经过副交感神经（盆神经）传到脊髓的，在脊髓后角（有人认为在Rexed V层）换元，其轴突可在同侧或对侧脊髓前外侧索上升，伴行于脊髓丘脑束上行达丘脑VPM（三）疼痛在脊髓水平的整合脊髓是痛觉信号处理的初级中枢。
伤害性刺激的信号由细纤维传入脊髓后角，在那里加工后，一部分作用于前角运动细胞，引起局部的防御性反射如屈肌反射等，而另一部分则再继续向上传递。
（四）疼痛在脊髓以上水平的整合1.脑干脑干网状结构是多种感觉传入冲动汇集处，非伤害性信号和伤害性信号可相互影响，或是加强或是抑制，以进行各种传入信号的综合处理。
药理学作业一、作业要求统一用练习本做，不用练习本的不批改。
作业上交时间为：2015年12月28日。
另请将题目给跟班重修的同学，谢谢。
二、问答题1．不同药物竞争同一血浆蛋白而发生置换现象，其后果是什么?答：药物中毒。
因为结合型的药物被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显增加。
如保泰松将抗凝血药华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，抗凝作用增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。
2．零级消除动力学与一级消除动力学各有何特点?3．毛果芸香碱的药理作用及用途是什么?答：能直接激动M 胆碱受体，产生M 样作用，对眼睛和腺体作用最为明显。
药理作用（1）对眼的作用1）缩瞳：激动瞳孔括约肌上的M 胆碱受体，使其收缩，瞳孔缩小。
2）降低眼压：通过缩瞳，使虹膜向瞳孔中心方向拉紧，根部变薄，前房角间隙扩大，房水回流畅通，眼压降低。
3）调节痉挛：激动眼睫状肌上的M 受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体回缩变凸，屈光度增加，视近物不清，只能视远物。
（2）对腺体的作用激动腺体的M 胆碱受体，使腺体分泌增加，以唾液腺和汗腺分泌增加最为明显用途（1）青光眼尤其对闭角型青光眼疗效好。
（2）虹膜炎与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连。
（3）M 受体阻断药中毒可用于阿托品等药物中毒的解救，但须全身用药。
4．新斯的明的作用机制及作用特点是什么?答：作用机制：①抑制AChE，从而兴奋M、N胆碱受体；②促进运动神经末梢释放Ach；③直接兴奋N2-受体作用特点：口服难吸收且不规则，不能通过血脑屏障；抑制AChE而使Ach增多；直接激动骨骼肌运动终板上的Nm受体，对骨骼肌兴奋作用较强。
5．阿托品可解救有机磷酸酯类中毒的哪些症状?答：⑴阿托品是阻断M胆碱受体的抗胆碱药，它可以阻断中毒的M样作用，可解救M样中毒症状如缩瞳、视力模糊、流涎、口吐白沫、出汗、皮肤湿冷、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、支气管痉挛、心动过缓和血压下降等；⑵阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故阿托品对中枢症状如头痛、头晕、不安、失眠、谵妄、昏迷、呼吸和循环衰竭等对抗作用较差。
痛觉的传递和调制一、概述疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。
它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩)。
痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。
但另一方面，疼痛作为报警也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。
而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。
因此，镇痛(analgesia)是医务工作者面临的重要任务。
人们在研究疼痛时，通常采用测定痛阈(pain threshold)的方法。
痛阈又可分为痛感觉阈和痛反应阈。
因此在研究痛觉时需要采用多指标进行综合性研究。
另外还可记录伤害性刺激引起的神经活动的电变化。
痛与镇痛的神经生物学研究，近三十年来有了非常迅速的发展。
在我国，有关针刺镇痛(acupuncture analgesia)神经机制的研究也促进了痛觉生理研究的深入发展，并具有良好的国际影响。
二、痛觉的传递(一)感受器和传入神经纤维一般认为，痛觉的感受器就是游离神经末梢，它广泛分布在皮肤各层、小血管和毛细血管旁结缔组织、腹膜脏层和壁层处。
任何外界的或体内的伤害性刺激(物理的或化学的)，均可导致局部组织破坏，释放各种内源性致痛因子。
有人将皮肤痛感受器分为，高阈机械痛感受器(HTM)和多觉型痛感受器(PMN)。
前者只对伤害性机械刺激发生反应。
多觉型痛感受器可对多种伤害性刺激发生反应。
在人身上找到的C纤维感受器多为多觉型痛感受器。
持续性伤害性刺激可使上述两种感受器的阈值降低，形成痛觉过敏(hyperalgesia)。
引起疼痛的内源性致痛因子一般有三个来源：①直接从损伤细胞中溢出，如K+、H+、5-HT、组胺等。
②由损伤细胞释放出有关的酶，然后在局部合成产生，如缓激肽、前列腺素等。
③由伤害性感受器本身释放，如P物质。
一般认为，传导痛觉冲动的纤维属于较细的Aδ和C纤维。
疼痛解剖与生理疼痛的定义：疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，是大多数疾病具有的共同症状，为人类共有而个体差异很大的一种不愉快的感觉，它提供躯体受到威胁的警报信号，是不可缺少的一种生命保护功能。
疼痛包含感觉和情感两个成份。
“感觉成份”具有其他感觉的共性特点：有特殊的感受器、感受器激活所需的适宜刺激、感受器的定位分布和对刺激强度的鉴别等；疼痛的“情感成份”是与逃避的驱动密切相关，其变异性极大，很易受过去经验的影响，是临床的难题。
伴随疼痛有一系列行为反应，如缩回反射、逃避、保持损伤部位不动以及避免与相似的伤害性刺激接触等，以防止伤害性刺激对机体的进一步损害。
但是将疼痛产生只是局限于损伤的范畴，显然是不全面的，因为组织损伤并不总是伴有疼痛的发生。
绝大多数情况下，组织损伤兴奋伤害性感受器均最终引起痛觉，但在有些状态下，损伤并不导致疼痛。
相反地，疼痛可在无组织损伤时产生，或是在损伤已完全修复后仍有疼痛存在。
第一节痛觉传导通路痛觉传递系统包括三个主要成分：外周感觉神经、脊髓到脑干和丘脑的神经元网络，以及丘脑和大脑皮层的相互联系。
（一）痛觉传感皮肤、躯体( 肌肉、肌腱、关节、骨膜和骨骼) 、小血管和毛细血管旁结缔组织和内脏神经末梢是痛觉的外周伤害感受器。
背根节细胞是感觉传入的第一级神经元，来源于神经嵴的脊神经节内的感觉神经母细胞发出轴突，呈束状分为两支：一支为周围神经轴突，伸向外周组织，接受感觉信息，另一支为中枢轴突，将外周传入送至脊髓背角，完成初级感觉信息的传递。
体表刺激通过皮肤的温度、机械感受器传递疼痛。
内脏伤害感受器感受空腔脏器的收缩、膨胀或局部缺血刺激，运动系统的疼痛通过躯体伤害感受器感知。
在正常生理状态下，将伤害性刺激转换成神经冲动的C和Aδ初级感觉神经元的外周部分，称为“伤害性感受器”。
它们在形态学上是游离神经末梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官，行使警报器的功能，使机体避开损伤性刺激防止组织受损伤。
疼痛的机制传导途径疼痛由能使机体组织受损伤或破坏的刺激作用所引起，是一种对周围环境的保护性适应方式。
这种致痛刺激在疼痛感受器接收之后，经过不同水平的痛觉传导路，最后达到脑,引起疼痛感觉三大学说：特异学说，型式学说，闸门控制学说基本传导途径（一）感受器和传入神经纤维痛觉的感受器为游离神经末梢，它广泛分布在皮肤各层、小血管和毛细血管旁结缔组织、腹膜脏层和壁层、粘膜下层等处，任何外界的或体内的伤害性刺激（物理的或化学的），均可导致局部组织破坏，释放K+、H+、组胺、缓激肽、5－HT、Ach和P物质等内源性致痛因子。
这类游离神经末梢对缓激肽等化学刺激特别敏感，称之为化学性感受器（chemoceptor）。
传导痛觉冲动的纤维属于最细的Aδ和C纤维，并认为Aδ纤维传导刺痛，而C纤维则传导灼痛。
但必须指出，并非所有的Aδ纤维和C 纤维仅传导伤害性刺激，它们也传导触、压、温、冷等感觉信息。
而痛觉也并非仅由细纤维（Aδ或C纤维）传导，也可由达到一定的空间和时间构型的粗纤维（Aα纤维）传导。
（二）疼痛在中枢神经系统中的传导途径痛觉传导通路比较复杂，至今仍不很清楚。
一般认为，与痛觉的传导有关的脊髓上行通路有：1.躯干、四肢的痛觉通路1）新脊-丘束外周神经的细纤维由后根的外侧部进入脊髓，然后在后角换元，再发出纤维上行，在中央管前交叉到对侧的前外侧索内，沿脊髓丘脑侧束的外侧部上行，抵达丘脑的腹后外侧核（VPL）。
此神经纤维束在种系发生上出现较晚，故称新脊-丘束。
该束传递的信息可经丘脑的特异感觉核群（即VPL）投射到大脑皮质的中央后回上2/3处，具有精确的分析定位能力，这和刺痛（快痛）的形成有关。
2）旧脊-丘束或脊-网-丘束也是由后角细胞的轴突组成，交叉后沿脊髓丘脑侧束的内侧部上行。
旧脊-丘束的纤维分布弥散，长短不一。
在上行途中多数纤维终止在脑干的内侧网状结构、中脑被盖和中央灰质区等处，再经中间神经元的多级转换传递而达到丘脑的髓板内核群以及下丘脑、边缘系统等结构。
中脑导水管周围灰质在痛觉调制中的作用中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)是位于中脑顶盖与被盖之间由一群小而高密度的神经细胞围绕中脑水管构成的一片环形区域，其头侧达后连合水平，与第三脑室的室周灰质相续;尾侧达蓝斑核首侧水平，与第四脑室底灰质相续。
上丘和下丘共同构成其背侧及背外侧边界，三叉神经中脑核及中脑束以及楔形核构成其外侧边界，动眼神经核、滑车神经核、内侧纵束形成其腹侧边界。
自从1969年Reynolds[1]发现电刺激PAG可引发持久的镇痛效应后，解剖、生理、药理等学科才开始对PAG的复杂结构和功能进行深入研究。
并进一步发现PAG是中枢内源性镇痛系统的关键结构,处在承上启下的重要地位[2]。
故将有关PAG 参与痛觉调制的研究进展予以综述。
1.PAG的细胞构筑与纤维联系大鼠PAG内细胞排列紧密，但是分布并不均匀。
从尼氏染色的冠状切片上可以看出，从中心向外周，大鼠PAG内神经元的面数密度、胞体直径逐渐增加，染色强度也逐渐增强，而且神经元的面数密度由首侧向尾侧递减[3]。
根据细胞的形态及大小，Beitz与Mantyh将大鼠PAG 的神经元分为大梭形、小梭形(小双极)、大三角形、小三角形、大多极(大星形)、小多极(小星形)六类。
每类神经元各有其形态及分布特点[3-5]。
根据细胞构筑的不同，Beitz[3]等将其分为四个亚核，即背侧亚核(导水管背侧紧贴中线两旁的狭小区域)、背外侧亚核(中央导水管背外侧广大区域)、腹外侧亚核(导水管腹侧及腹外侧的全部区域)及中央亚核(紧密围绕中脑导水管的一圈灰质),这种亚核划分为较多学者所引用(见附图)。
并且Banlder和Carrive[6]等人经过对PAG的多年研究后认为，在PAG内的确存在着具有一定长度，按首尾方向纵行排列的细胞柱。
PAG的传入纤维终止于柱内细胞，柱内另一些细胞则发出传出纤维。
这样，传入柱、传出柱、中间神经元构成了PAG内的柱式环路(columnar circuits)PAG所执行的所有功能均由此环路介导。
PAG和端脑皮质及皮质下结构，间脑，脑干，脊髓，小脑有着广泛的纤维联系[7],是与其复杂的功能相适应的。
2.PAG参与的痛觉调制通路目前研究比较清楚的痛觉调制通路有:1)脑干下行抑制系统：目前研究最多、了解最清楚的是脑干下行抑制系统, PAG-延脑头端腹内侧区(rostral ventromedial medulla RVM)-脊髓背角/三叉神经脊束核通路。
包括中缝大核(nucleus raphe magnus, NRM)、网状巨细胞核(nucleus reticularisgigantocellularis, NRGC)、网状巨细胞旁核(nucleus reticularisparagiagantocellularis,NRPGC)和网状巨细胞核α部(nucleusreticularisparagiagantocellularis pars alpha, NRGC α)4个核团。
1969年Reynolds [1]证明电刺PAG 可产生镇痛作用。
继之，Satoh 等[8-9] 证明用电刺激或微量注入谷氨酸、吗啡于脑干的 NRM 和NRGC α时也产生同样的效应。
因而，将由这些核团发出的下行通路命名为“下行抑制系统”［10］。
形态学研究表明, PAG 的传出纤维主要经由NRM 中继后，发出5－羟色胺能纤维投射至脊髓背角和三叉神经脊束核浅层。
少量5-羟色胺能传出纤维终止在脊髓背角和三叉神经脊束核浅层。
NRGC α以直接投射方式发出去甲肾上腺素能纤维到脊髓背角和三叉神经脊束核浅层[11]。
以往对PAG 、中缝背核（DR ）、NRM 和NRGC α 的下行投射的研究，主要注意到它们向脊髓背角或三叉神经脊束核浅层的投射，着眼点主要集中于对躯体伤害性信息的调控[1][8-14]。
近年来的研究表明NRM 和NRGC α内有较多的神经元投射至孤束核（NTS ），说明它们可能对NTS 内来自颈、胸和腹腔的内脏伤害性信息的传递具有调控作用。
这些都是值得深入探索的问题 [15]。
2)中脑边缘镇痛回路(mesolimbic neuronal loop in analgesia)：韩济生领导的研究组在一系列工作的基础上,提出了“中脑边缘镇痛回路”的假说,即PAG-伏核(nucleus accumbens)-杏仁核(amygdala)-缰核(habenula)-PAG回路[16]。
近十几年来的研究可将此环路总结如右图[17]: 附图 中脑边缘镇痛环路示意图AMYG:Amygdala 杏仁核;ARH:Arcuate nucleus of hypothalamus 弓状核;DR:Dorsal raphe nucleus 中缝背核;HEB:Habenula 缰核;NAcc:NucleusAccumbens 伏核;NRM:Nucleus raphe magnus 中缝大核;NTSC:Subnucleuscaudalis of spinal trigeminal nucleus 三叉神经脊束核尾侧亚核;PAG:Periaqueductal gray 中脑导水管周围灰质3)脊髓－丘脑中央下核（Sm ）-腹外侧眶皮层(VLO)-PAG －脊髓环路：唐敬师[18]等研究发现,损毁Sm 易化大鼠伤害性行为反应;电刺激或化学刺激Sm 或VLO 则抑制伤害性行为反应和脊髓背角神经元的伤害性反应,并且这些效应可被损毁或抑制腹外侧眶皮层(VLO)或导水管周围灰质(PAG)的活动所取消;伤害性刺激和手针刺激可激活Sm 神经元的活动;损毁Sm 或VLO 可明显减弱由强电针兴奋细纤维产生的镇痛,而对弱电针的作用无明显影响。
推断Sm-VLO可能通过激活脑干下行抑制系统,在脊髓和三叉水平调制伤害性感受的传入,而针刺激活细纤维产生的镇痛作用也可能是通过兴奋该系统实现的。
Sm或VLO内微量注射吗啡、5 羟色胺(5－HT)、谷氨酸钠产生明显的抗伤害效应,这些效应可分别被其各自的受体拮抗剂阻断; Sm或VLO或PAG内注射γ－氨基丁酸(GABA)明显减弱吗啡、5－HT或谷氨酸钠诱发的抑制,而注射GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱抑制伤害性行为反应并增强吗啡和5－HT、谷氨酸钠诱发的抑制。
4)下丘脑弓状核(ARH)-中缝背核/蓝斑/PAG通路：由于脑内β-内啡肽能神经元几乎全部集中于 ARH[19],而β-内啡肽又是脑内重要的阿片类镇痛物质,因此,围绕ARH的镇痛作用,人们进行了大量深入细致的研究。
ARH神经元兴奋可在中缝背核、蓝斑及PAG内释放β-内啡肽,改变上述核团的神经元活动,从而产生镇痛作用[20-21]。
5)边缘系统-外侧缰核-中缝背核/PAG-NRM/蓝斑-脊髓背角/三叉神经脊束核通路：缰核主要由髓纹接受边缘系统的传出冲动,从而影响脑干中缝背核、蓝斑核及PAG这些与痛觉调制及针刺镇痛有紧密关系的核团的活动水平,进而影响伤害性传入冲动在三叉神经脊束核、脊髓及脑干的传导过程【22-26】。
3.内源性痛觉调制系统的双向调节内源性痛觉调制系统(endogenous pain modulating system)是一个以脑干中线结构为中心，主要由PAG、RVM和一部分脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群和KF核）的神经元组成的网络神经结构，其轴突主要经脊髓背外侧束（DLF）和腹外侧束（VLF）下行对脊髓背角痛觉信息传递产生调制作用。
目前,为多数学者认可的脑干内源性下行抑制系统为PAG-RVM-脊髓背角/三叉神经脊束核通路,经脊髓背外侧束(DLF)下行对脊髓背角痛觉感受性信息的传入产生抑制性调制[27]。
90年代以来,卓敏和Gebhart针对NGC在痛觉下行抑制/易化中的作用进行了系列研究,并首次提出:“下行易化系统是一个不同于下行抑制系统而独立存在的机能系统”[28]。
下行易化系统与下行抑制系统可能源于相同的中枢核团，但经由不同的通路传导。
Dougherty(1970)曾报道,下行性抑制通路位于DLF,而下行性易化通路则可能位于VLF,卓敏等的研究进一步证实,双侧切断DLF可明显减弱或取消由刺激NRGC/ NRGCα而易化作用不受影响或有所增强。
脑干的羟胺能通路和去甲肾上腺素（NA）能通路共同构成了控制脊髓水平伤害性信息传递的下行调控系统。
5-HT受体的激活不仅可以产生痛觉抑制作用,还可以引起痛觉易化,提示5-HT伤害性信息的调制可能是经由多种5-HT亚型的介导实现的[29-30]。
蓝斑／蓝斑下核的NA 能神经元是另一个增强下行抑制的主要来源。
延髓的NA能系统的去抑制可能也影响炎症时下行易化效应的改变。
最后，内源性神经降压素（neurotensin）也可通过PAG－RVM抗伤害性神经环路来调节疼痛信息传递。
神经降压素能神经元及纤维主要分布PAG的腹内侧及腹外侧区。
PAG神经元也表达大量的神经降压素受体并接受来自纹状体、杏仁核中部及外侧海马的神经降压素能纤维的支配。
神经降压素能轴突和PAG神经元形成突触并投射到NRM及临近网状结构。
神经降压素可能对伤害性刺激的反应具有双向调节作用，易化及抑制效应可能是神经降压素作用于不同的受体，经不同的下行通路而实现的。
因此，神经降压素能通路也可能使炎性痛觉过敏时的下行易化调节作用增强［31］。
在组织损伤和炎症后，疼痛下行调节系统在功能上表现出可塑性。
脑干的下行抑制及易化系统是同时被激活的，当下行抑制及易化调节系统的失衡并引起内源性易化系统的效应增高时，非伤害性刺激也可被感觉为疼痛。
4.PAG在针刺镇痛（AA）中的作用大量研究表明，AA是通过周围和中枢神经系统介导的，一些神经环路已被阐明。
AA激活了体内的痛觉调制系统，在中枢神经系统的不同水平抑制了伤害性刺激的感受和传导。
其中PAG参与的神经通路有：1)PAG- RVM-脊髓背角/三叉神经脊束核通路：这一下行性通路是AA的重要机理之一。
2)中脑边缘镇痛环路：这一环路在介导AA与吗啡镇痛中起着重要作用。
3)脊髓－Sm－VLO－PAG－脊髓环路：Sm不仅是一个痛觉感受中枢，而且也是一个重要的丘脑痛觉调制中枢，通过激活脑干下行抑制系统在脊髓和三叉水平调制伤害性感受传入，在针刺兴奋细纤维产生的镇痛中起着重要作用。
此三条通路已在前详述，不再赘述。
中枢神经系统内的阿片肽及一些神经递质都参与了AA，有的有利于AA，有的不利于AA，PAG参与的AA可能通过它们中的一些介导。
1)内源性阿片肽：内源性阿片肽至少有三个家族，即脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽。
中枢阿片肽的释放研究发现针刺后患者的脑脊液中β-内啡肽含量增高。
在不同脑区如PAG、伏隔核、杏仁体、缰核等,微量注射阿片受体阻滞药－纳洛酮，都可阻断针刺镇痛的作用以及吗啡镇痛效应。
