第一节大环内酯类抗生素

第一节大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是一类具有14—16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。

早期的红霉素治疗呼吸道、皮肤软组织等感染，疗效确切，亦无严重的不良反响，但抗菌谱仍相对较窄，生物利用度低，因此临床应用受限。

近年新开发的大环内酯类抗生素抗菌活性增高，对支原体、衣原体的作用也明显增强，且不易被胃酸破坏，生物利用度高，血药浓度高，半衰期延长，不良反响也相应减少。

本类药物抗菌机制是与细菌核蛋白体的50s亚基结合，抑制转肽作用和mRNA的移位，从而阻碍细菌的蛋白质合成。

本类药物间存在着不完全交叉耐药性。

红霉素抗菌谱1、G菌如金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌；2、G-菌如脑膜炎球菌、布氏杆菌及军团菌；3、厌氧菌〔除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外〕；4、螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体属、衣原体属。

口服不耐酸，体内分布广泛，可透过胎盘进入胎儿，但难进入脑脊液；主要在肝脏代谢，胆汁排泄，1、耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者。

2、其他G球菌感染。

炭疽、气性坏疽、放线菌病、梅毒等3、军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药。

少见。

可出现胃肠反响，严重可引起伪膜性肠炎，静注可发生血栓性静脉炎。

乙酰螺旋霉素抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似，临床主要用于防治G菌所致的呼吸道和软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病的治疗。

吉他霉素抗菌谱与红霉素相似，但抗菌活性不如红霉素，临床主要用于耐青霉素或红霉素的G菌感染，还可用于百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等的治疗。

麦迪霉素与麦白霉素它们的抗菌谱与红霉素相仿，但抗菌作用略差，主要作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。

米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，血药浓度高，作用时间长，味不苦，适于儿童应用。

交沙霉素抗菌谱、抗菌活性与红霉素相似，对局部耐红霉素的金葡菌仍有效。

第三十九章大环内脂内及其他抗生素第一节大环内酯类抗生素一、概述1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。

2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。

但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。

3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。

4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。

5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。

（2）15元大环内酯类阿奇霉素。

（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。

6、本类药的共同特点是:①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环⑦毒性低微。

7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。

大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。

8、主要耐药机制为:①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。

第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素第一节大环内酯类【共同结构】具14～16碳内酯环共同结构。

14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。

15元环，阿奇霉素。

16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。

【抗菌作用】抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G―菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。

对MRSA有一定抗菌活性。

第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。

大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。

【耐药机制】①产生灭活酶：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。

②靶位的结构改变：使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。

③摄入减少：使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。

④外排增多：可以通过基因编码产生外排泵。

⑤多药耐药：大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLS耐药。

【药代动力学】①吸收：不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物。

②分布：广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。

③代谢：主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。

④排泄：红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。

克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄【红霉素】体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性强。

主要经胆汁排泄，血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中>血液）。

抗菌机制：作用于50S亚基，可能与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位。

不良反应：胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。

【红霉素常用剂型】①红霉素：肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。

②依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。

③硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，耐酸，在小肠吸收。