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抗血栓药物临床应用研究进展唐利;向毅;杜潇;杨泉(综述)【摘要】With the world ’ s population numbers growing and aging , the incidence and mortality of thrombotic diseases are rapidly in-creasing.Antithrombotic agents play an important role in the prevention and treatment of thromboembolism .In this review, we briefly intro-duce the research progress of antithrombotic agents in recent years , in order to provide the information for research and development of new drugs, the safety of drug, and clinical use of antithrombotic therapy .%随着人口老龄化程度的提高，血栓性疾病的发病率和致死率也逐年增加，抗栓治疗在防治血栓栓塞性疾病中发挥着举足轻重的作用。
现对近年来临床上常用的抗血栓药物研究进展做一简要综述，以期为新药研究和临床安全、合理的抗血栓治疗提供参考。
【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2016(037)006【总页数】6页(P672-677)【关键词】抗血栓药物;抗血小板类药物;抗凝血药物;溶栓药物【作者】唐利;向毅;杜潇;杨泉(综述)【作者单位】四川省第四人民医院药剂科，四川成都 610020;四川省第四人民医院胸外科，四川成都 610020;四川省第四人民医院药剂科，四川成都 610020;四川省第四人民医院心内科，四川成都 610020【正文语种】中文【中图分类】R973.2血栓形成是多种疾病的病因或并发症，如脑血管疾病、冠心病、肺血栓栓塞症、手术或外伤后的深静脉栓塞等，因此安全有效的抗血栓治疗对人类的健康具有非常重要的意义。
新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。
肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。
但这些药物的应用也存在一定的局限性。
肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。
华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。
1. 新型抗凝药物概述凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。
目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。
总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。
图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。
因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。
目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。
2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。
动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。
有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。
但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。
2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。
新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。
抗凝治疗是抗栓的基础治疗。
传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。
目前新型抗凝药物上市的口服Xa因子和^a 直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。
一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：三、与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制作用方式直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子维生素K拮抗剂作用靶点凝血因子IIa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa凝血因子II、X、加、IX其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促凝）实验室监测指标无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性（66%） 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h12h9-11h 20-60h 清除途径尿液80%尿液66%；粪便28%肾脏27%；粪便 主要经肾脏尿液：92%临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d20mg/次,1次/d25%5mg^,2次/d60mg/次,1次/d1-10mg/d,INR:2-3剂量调整依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能 依肾脏功能、体质量 依INR 调整 特异性拮抗剂idarucizumab无无无维生素K起效最快-慢：达比加群＞利伐沙班＞阿哌沙班＞华法林半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、肾功不全-使用阿哌沙班2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较 优势：1）：欧洲心脏病学大会（ESC ）NOACs 与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs 更加安全，颅内出血的风险更低。
利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。
通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。
利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。
此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
一．研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。
仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。
静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。
据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。
在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。
经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。
但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。
第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。
紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。
利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。
新型口服抗凝药物在房颤治疗及预后方面的研究进展【摘要】华法林是防治房颤卒中最有效抗凝药物。
出血、频繁监测INR 值等缺点限制了华法林临床使用率。
新近一些新型口服抗凝药物的研究不断涌现，许多研究结果表明这些新型口服抗凝药物在预防卒中的作用中不劣于华法林，且出血风险可能较华法林低，故有望取代华法林这一传统抗凝药。
本文系统回顾近年有关口服抗凝药的相关研究，并将这些研究进展综述如下。
【关键词】心房颤动；口服抗凝药；直接凝血酶抑制剂心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，且房颤是脑卒中的独立危险因素，可增加脑卒中的风险［1］。
维生素K拮抗剂之一华法林较阿司匹林在预防房颤脑卒中方面有更好的疗效，但它的使用有一定的局限性，①抗凝治疗窗口窄，较小剂量也可能会导致血栓或出血。
②频繁监测国际标准化比率（international normalized ratio，INR）并使其维持在一定的治疗窗内（通常为2.0～3.0）。
因此，至少有1/3的房颤患者未行华法林治疗，或治疗刚开始就因其副作用而提前终止［2］。
因此，我们应该寻求更好的抗血栓形成药物。
1新型抗凝药物1.1达比加群新型口服直接凝血酶抑制剂，其绝对生物利用度为6.5%，约80%以原型通过肾脏排除，血清的清除半衰期为12～17h。
RELY研究是达比加群在房颤患者预防脑卒中的大规模前瞻性、随机临床研究［3］，该实验选取了18113位心房颤动患者，选用两种剂量的达比加群（110mg，2次/d和150 mg，2次/d）和华法林（严格将INR控制在2.0～3.0间）对房颤患者的疗效作比较，并同时评估安全性。
该实验主要终点为脑卒中或全身性栓塞事件。
该研究历时2年，达比加群（110mg，2次/d）组在防止脑卒中或全身性栓塞事件与华法林组相当，但其大出血的发生率更低。
达比加群（150mg，2次/d）组在防止脑卒中或全身性栓塞事件上较华法林发病率显著降低，且不增加大出血事件的风险率。
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。
新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。
本文对近年来国内外发表的凝血因子Ⅹa抑制剂治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
关键词：凝血因子Ⅹa抑制剂；临床应用；研究进展血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。
血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。
抗凝药凝血因子Ⅹa抑制剂作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。
因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。
作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期凝血因子Ⅹa抑制剂临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
1.利伐沙班ROCKET AF试验[2]是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较利伐沙班(20 mg/d)与剂量调整的华法林在非瓣膜性心房颤动患者中对预防卒中和全身栓塞的效果。
该研究共入选了14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为利伐沙班组(利伐沙班剂量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者剂量调整为15 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整用药剂量)。
结果表明，在入选的14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者中，利伐沙班的效果不劣于华法林，在严重出血方面两者无显著性差异，但利伐他班颅内出血和致死性出血发生率低于华法林。
利伐沙班临床研究与应用进展利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，在临床上的应用日益广泛，为多种疾病的治疗带来了新的选择和突破。
本文将对利伐沙班的临床研究和应用进展进行详细阐述。
一、利伐沙班的作用机制利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子 Xa 的口服药物。
凝血因子 Xa 处于凝血级联反应的中心位置，抑制其活性可以有效阻断凝血过程。
与传统的抗凝药物相比，利伐沙班具有作用靶点明确、起效迅速、药物相互作用少等优点。
二、临床研究进展1、预防静脉血栓栓塞症（VTE）在骨科大手术如髋关节置换术和膝关节置换术中，利伐沙班已被广泛研究用于 VTE 的预防。
多项临床试验表明，与低分子肝素等传统抗凝药物相比，利伐沙班在预防深静脉血栓形成和肺栓塞方面具有相似甚至更优的疗效，且出血风险并未显著增加。
2、治疗 VTE对于已经发生的 VTE，利伐沙班也展现出了良好的治疗效果。
研究显示，利伐沙班在治疗急性VTE 时，其有效性和安全性与华法林相当，但在使用的便利性上具有明显优势，无需频繁监测凝血指标。
3、预防非瓣膜性房颤患者的卒中非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险较高，抗凝治疗是预防卒中的重要手段。
利伐沙班在这一领域的研究取得了显著成果。
临床试验证实，利伐沙班能够有效降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险和全身性栓塞事件，且出血风险在可接受范围内。
4、其他领域的研究除了上述常见的应用领域，利伐沙班在一些其他疾病中的应用也在探索之中，如急性冠状动脉综合征、癌症相关血栓等。
三、临床应用优势1、口服给药，使用方便患者无需接受注射治疗，提高了治疗的依从性。
2、起效迅速能够在较短的时间内发挥抗凝作用，为疾病的治疗争取时间。
3、药物相互作用少与其他药物联合使用时，发生相互作用的风险较低，减少了潜在的不良反应。
4、固定剂量，无需频繁监测与华法林等需要频繁监测凝血指标并调整剂量的药物不同，利伐沙班通常采用固定剂量，简化了治疗方案。
四、临床应用注意事项1、出血风险虽然利伐沙班的出血风险相对较低，但仍需警惕。
