综述——膜性肾病中的抗PLA2R抗体的十年进展

抗PLA2R抗体对原发性膜性肾病的预后价值和两种免疫抑制治疗方案的疗效分析第一部分:血清抗PLA2R抗体对原发性膜性肾病的预后价值研究目的:探讨抗PLA2R抗体对原发性膜性肾病(Primary Membranous Nephropathy,PMN)的预后价值,分析其预测疾病自发缓解或高风险进展趋势的能力,更好地指导治疗方案的选择。

研究方法:1.选取2014年3月至2016年5月期间,上海长征医院经过肾活检确诊为PMN的患者,记录患者的临床资料和病理报告,收集这些患者肾活检当日的血清样本,采用欧蒙公司的抗PLA2R抗体ELISA试剂盒对血清样本进行定量检测,滴度水平≥20RU/ml为抗体阳性,观察PMN患者血清抗PLA2R抗体的阳性率,然后将抗体阳性的PMN患者均分为抗体低水平组和抗体高水平组,这样所有的PMN患者分为抗PLA2R抗体阴性组、抗体低水平组和抗体高水平组三组,比较三组患者临床指标的差异。

2.通过电子病历系统、电话、微信等多种方式随访PMN患者的血肌酐、24小时尿蛋白定量、血清白蛋白等指标及其治疗方案、疾病转归、病程特点,随访时间大于12个月,比较三组患者上述资料,分析抗PLA2R抗体水平对PMN疾病转归的预测情况。

结果:1.共收录96例PMN患者,其中60例血清抗PLA2R抗体阳性,阳性率62.5%;根据血清抗PLA2R抗体滴度水平分为三组:抗体阴性组36人(<20RU/ml)、抗体低水平组30人(20.2-83.3RU/ml)和抗体高水平组30人(86.6-1048 RU/ml);三组患者的临床基线指标进行单因素方差分析:24小时尿蛋白定量总组间比较P=0.067(P>0.05),无统计学差异,但各组间进一步比较,抗体高水平组24小时尿蛋白定量高于抗体阴性组P=0.033(P<0.05);血清白蛋白总组间比较P=0.009(P<0.05),有统计学差异,血清白蛋白水平抗体阴性组>抗体低水平组>抗体高水平组。

㊃综述㊃通信作者:刘冰,E m a i l :l i u b i n gz h u r e n @126.c o m 抗磷脂酶A 2受体抗体在原发性膜性肾病患者中的研究进展刘一坤1,2,刘 冰2,冯 珍2(1.河北医科大学研究生院,河北石家庄050000;2.河北省人民医院肾内科,河北石家庄050051) 摘 要:膜性肾病是成人肾病综合征的常见病因之一,大约75%的膜性肾病为原发性,其他病因包括自身免疫性疾病㊁感染㊁药物和恶性肿瘤等㊂血清抗磷脂酶A 2受体(P L A 2R )抗体被认为是原发性膜性肾病的血清学诊断的生物标记物,并且该抗体与原发性膜性肾病的诊断㊁疾病活动㊁治疗效果㊁病情评估等密切相关,但国内外研究显示P MN中抗P L A 2R 抗体阳性率存在差异,以及特异性方面存在疑惑,值得进一步探讨㊂本文就抗P L A 2R 抗体与P MN 的研究进展作一综述㊂关键词:肾小球肾炎,膜性;受体,磷脂酶A 2;诊断,鉴别中图分类号:R 692.31 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)06-0569-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2021.06.019 膜性肾病(m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y ,MN )是成人肾病综合征中最主要的病理类型之一,MN 主要表现为严重的蛋白尿㊁低白蛋白血症㊁水肿和高脂血症,其病理表现是肾小球基底膜增厚伴上皮细胞下免疫复合物沉积,免疫荧光表现是以I g G 4为主㊁伴C 3沿毛细血管壁颗粒样沉积㊂约75%的病例为原发性膜性肾病(p r i m a r y me m b r a n o u s n e p h r o p a t h y ,P MN ),其余为继发性膜性肾病(s e c o n d a r y m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y,S MN ),后者主要病因包括自身免疫性疾病㊁感染(如肝炎㊁梅毒)㊁肿瘤和药物等㊂近年很多研究证实,M 型磷脂酶A 2受体(p h o s p h o l i p a s eA 2r e c e pt o r ,P L A 2R )是P MN 发病中的主要自身抗原,而抗P L A 2R 抗体与P MN 的诊断鉴别㊁疾病活动性㊁复发及预后等有关,对临床诊治MN 具有指示意义,但既往国内外研究显示抗P L A 2R 抗体诊断P MN 的敏感性及特异性有所差异㊂本文就此展开综述㊂1 P L A 2R 及抗P L A 2R 抗体的概述研究发现,P L A 2R 属于甘露醇家族的成员之一,是一种相对分子质量为18500的Ⅰ型跨膜糖蛋白[1],P L A 2R 有两个亚型,即N 型P L A 2R 和M 型P L A 2R ,广泛分布于人体各器官㊂P L A 2R 由短胞内段(C 端)和长胞外段组成,胞外段包含8个串联的c 型凝集素样区域㊁N 末端的半耽氧酸富含区域㊁1个Ⅱ型纤维蛋白样区域[2]㊂2009年B e c k 等[3]发现了一种M 型跨膜磷脂酶A 2受体的抗体,作为鉴别P MN 的特异性血清标记物,并且抗P L A 2R 抗体在P MN 发生㊁发展中起到重要作用㊂2 血清抗P L A 2R 抗体的检测方法目前检测血清抗P L A 2R 抗体方法有4种,分别是酶联免疫吸附试验(e n z y m e -l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y ,E L I S A )㊁间接免疫荧光试验法(i n d i r e c t i mm u n o f l u o r e s c e n c ,I I F )㊁蛋白质免疫印迹法(w e s t e r nb l o t,W B )㊁时间分辨荧光分析法(t i m e -r e s o l v e d f l u o r o i mm u n o a s s a y ,T R F I A )㊂国内最常用于临床的检测方法是E L I S A 和I I F ㊂研究表明,E L I S A 法与I I F 法单独检验及联合检验对于MN 的诊断性能比较,差异无统计学意义(P >0.05),E L I S A 法适合于大批量检测并可进行滴度分析,I I F 法适合于小样本量检测[4],因此,各实验室可根据具体情况选择相应试验方法,把检查结果的价值最大化㊂3 抗P L A 2R 抗体在P M N 中的诊断价值3.1 鉴别诊断 研究显示抗P L A 2R 抗体在P MN 中具有较高特异性及敏感性㊂虽然活检穿刺术是诊断P MN 的金标准,但对于存在肾穿刺禁忌证(如明显出血倾向㊁重度高血压㊁精神病或不配合操作者㊁孤立肾)的患者,血清抗P L A 2R 抗体测定为临床鉴别P MN 和S MN 诊断提供了依据㊂并且与肾穿刺活检组织病理进行比较,抗P L A 2R 抗体检测具有无创㊁操作简便等优势,尤其适用于一般情况较差的老年P MN 患者,或合并肾静脉血栓或肺栓塞需抗凝治疗的P MN 患者的早期诊断㊂3.2 抗P L A 2R 抗体诊断P MN 的敏感性分析 在㊃965㊃‘临床荟萃“ 2021年6月20日第36卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2021,V o l 36,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.P MN中30%~40%抗P L A2R抗体阴性,有研究发现在50例特发性膜性肾病患者中,Ⅱ期㊁Ⅲ期和Ⅳ期患者的P L A2R表达阳性率分别为53.3%㊁80.0%和100.0%,表明P L A2R表达阳性率与病理分期存在明显正相关性(P<0.05)[9]㊂另有研究显示,抗P L A2R抗体阳性率在P MNⅠ期㊁Ⅱ期㊁Ⅲ期分别为76.4%㊁94.4%㊁100.0%,随着肾病进程的发展,血清抗P L A2R抗体阳性率呈递增趋势(P< 0.01)[10]㊂尽管以上研究在抗P L A2R抗体阳性率方面存在差异,但可以看出,对于抗P L A2R抗体阴性的P MN患者可能处于肾病进展早期㊂部分P MN 患者存在其他致病抗体:醛糖还原酶㊁1型血小板反应蛋白-7A域(T H S D7A)等[5-8],以及潜在继发因素未发现㊁病情自发缓解㊁检测方法不同,这些均是P MN中抗P L A2R抗体阴性的可能原因㊂另外,目前广泛认为抗P L A2R抗体诊断P MN结果判断标准为ȡ20R U/m l为阳性;14~19R U/m l为可疑阳性;<14R U/m l为阴性(应用欧蒙医学实验诊断公司试剂盒,E L I S A法检测)㊂既往国内外研究显示P MN中抗P L A2R抗体阳性率存在差异,可能与人种㊁地域等有一定相关性,有研究发现更适合中国人的抗P L A2R抗体诊断P MN的临界值,当临界值为2.28R U/m l时,区分P MN与其他病理类型的灵敏度为69.3%(95%C I:60.3%~77.0%),特异度92.9%(95%C I:89.0%~95.5%),提升了灵敏度且不显著降低特异度[15],但仍有待进一步研究证实㊂因此,寻找一个适合不同人群的诊断临界值尤为重要㊂3.3抗P L A2R抗体诊断P MN的特异性分析近年来研究发现,狼疮性肾炎㊁肿瘤相关性MN以及乙型肝炎病毒相关性MN患者血清中均有抗P L A2R 抗体阳性[11,14]㊂G a r c i a等[12]研究发现190例系统性红斑狼疮患者中有10例血清抗P L A2R抗体阳性㊂另有文献报道,49例乙型肝炎病毒相关性MN 患者中17例肾组织P L A2R阳性表达,其中有10例血清抗P L A2R抗体阳性[13]㊂以上研究表明,在S MN患者中也可见血清抗P L A2R抗体表达阳性,可能与自身免疫疾病诱导抗P L A2R抗体产生有关,但肿瘤及乙型肝炎病毒相关性MN中抗体阳性目前机制尚不明确,仍需大量研究证实㊂3.4 P MN的新型诊断标志物除血清抗P L A2R 抗体作为P MN的诊断标志物外,近年来大量研究发现新型标志物㊂有研究发现,P MN组患者的尿I g G4水平明显高于S MN组和对照组[16],尿抗P L A2R抗体与蛋白尿呈正相关(R=0.658,P<0.01),而与血清白蛋白呈负相关(R=-0.573,P<0.01)[18]㊂B i a o等发现一些抗-P L A2R-I g G阴性的患者中抗-P L A2R-I g G4阳性[17],另有研究发现127例P MN患者中抗P L A2R抗体与肾小球P L A2R或I g G4表达一致性一般(0.4ɤK a p p a<0.75,P<0.01),而P MN患者血清抗P L A2R抗体与肾小球P L A2R或I g G4联合检测敏感性达95.9%和98.0%,高于单独检测的84.6%[19],L u等[20]在肾小球P L A2R沉积的前提下比较了血清抗P L A2R抗体阳性和阴性患者蛋白尿,血清总蛋白㊁血清白蛋白㊁血清肌酐和e G F R差异有统计学意义(P<0.05)㊂以上研究表明:①尿I g G4水平异常升高对P MN的诊断及S MN 的鉴别诊断具有重要意义;②血清抗P L A2R抗体是比肾小球P L A2R沉积更能反映疾病活动性的标志物;③当抗-P L A2R-I g G阴性时,血清抗-P L A2R-I g G4可能会提高P MN的诊断准确性㊂因此,找到一个适合不同人群的抗P L A2R抗体诊断P MN的临界值,并联合上述标志物来协助P MN的诊断,能有效提高诊断P MN的敏感性,对P MN诊治具有非常重要的临床意义,但在特异性方面存有疑惑,少数S MN中血清抗P L A2R抗体表达阳性,目前机制尚不明确,仍需进一步研究㊂4抗P L A2R抗体在P M N中疾病活动与治疗反应监测的意义4.1抗P L A2R抗体与疾病活动性的关系抗P L A2R抗体不仅用于鉴别诊断P MN和S MN,也可用于监测P MN病情的活动度㊂研究证实,血清抗P L A2R抗体滴度升高先于蛋白尿升高,在接受药物治疗后的MN患者中,血清抗P L A2R抗体滴度下降先于蛋白尿下降[21]㊂有研究对比抗体阳性者与阴性者的临床特点时发现,前者较后者24h蛋白尿严重程度㊁低白蛋白血症严重程度㊁肾病范畴蛋白尿的比例㊁e G F R受损程度明显升高[22]㊂另有文献报道,抗P L A2R抗体滴度的降低与蛋白尿的降低之间存在显著正相关(r=0.420,P<0.001),而抗P L A2R 抗体滴度的降低与血清白蛋白的升高之间存在显著负相关(r=0.432,P<0.001)[23]㊂以上研究表明抗P L A2R抗体水平与P MN疾病活动密切相关,抗体阳性预示着疾病处于活动期,并且抗体滴度水平越高者,低白蛋白血症㊁e G F R受损程度越重,肾病范畴蛋白尿比例越高㊂㊃075㊃‘临床荟萃“2021年6月20日第36卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2021,V o l36,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.4.2抗P L A2R抗体与疾病缓解及复发的关系监测血清抗P L A2R抗体水平的改变,可动态了解P MN患者肾脏免疫炎症活动情况,以判断临床治疗效果㊂既往多数研究显示,抗P L A2R抗体滴度不仅反映了疾病的活动并显示出与缓解率相关[24-27]㊂有研究发现抗体低滴度组患者在支持治疗或免疫抑制剂治疗后缓解率比高滴度组高,尿蛋白定量和血清白蛋白改善均比高滴度组快,并且与抗P L A2R抗体阳性患者相比,抗P L A2R抗体阴性的P MN患者更容易缓解[28-29]㊂P o u r c i n e等[30]研究发现在6个月内从血清中清除抗P L A2R抗体的患者比血清持续阳性的患者具有更大的临床缓解机会㊂但也有研究显示,根据抗P L A2R抗体水平,在缓解率和缓解时间方面并未显示出显著差异[31]㊂计蕾等[16]对52例肾穿刺证实为P MN进行研究发现经激素或免疫抑制剂治疗后,病情缓解的患者其血清抗P L A2R抗体阳性率和尿I g G4水平明显低于未缓解者,P MN复发患者的血清抗P L A2R抗体阳性率和尿I g G4水平明显高于无复发患者㊂以上研究表明,抗P L A2R抗体滴度与缓解率呈负相关,与缓解时间呈正相关,并且当疾病复发时,血清抗体浓度的变化又呈现上升趋势,并且血清抗P L A2R抗体对P MN患者的病情具有指示意义,可用于其疗效的评价㊂4.3抗P L A2R抗体与疾病预后的关系血清抗P L A2R抗体不仅能反映P MN患者免疫活动性,而且能较好地预测患者肾功能损害及远期结局[32-35]㊂MN患者的血清抗P L A2R抗体水平越高,患者的蛋白尿排泄量越大,血浆白蛋白浓度越低,肾功能障碍进展越快,患者复发率及病死率越高[36]㊂并且有研究证实抗P L A2R抗体阳性患者发生终末期肾病时间短于抗P L A2R抗体阴性者,抗P L A2R抗体阳性是P MN患者发生终末期肾病的独立危险因素[37]㊂R o d a s等[38]发现抗P L A2R抗体水平高的患者发生E S R D的风险较高,抗体阴性的患者在随访期间进行肾脏替代治疗的必要性较低㊂以上研究可以看出,患者抗P L A2R抗体滴度若很高,预示着远期结局较差,患者发生E S R D的风险较高㊂另外,肾小球疾病K D I G O临床实践指南(2020版)根据血清抗P L A2R 抗体水平,将e G F R正常,蛋白尿<3.5g/d和(或)血清白蛋白>30g/L分为低风险者;e G F R正常,蛋白尿>4g/d或经A C E I/A R B类药物保守治疗6个月后蛋白尿下降ɤ50%,抗P L A2R抗体<50R U/ m l分为中风险者;e G F R<60m l/(m i n㊃1.73m2),蛋白尿>8g/d持续>6个月,抗P L A2R抗体> 150R U/m l分为高风险者;威胁生命的肾病综合征,无法用其他原因解释的肾功能快速恶化分为极高风险者,以评估肾功能进展风险及制定治疗方案㊂关于膜性肾病的治疗,指南推荐蛋白尿<3.5g/d且e G F R>60m l/(m i n㊃1.73m2)的MN患者不需要免疫抑制治疗,存在至少一项疾病进展危险因素或出现肾病综合征的严重并发症(如急性肾损伤㊁感染㊁血栓栓塞事件)需要免疫抑制治疗(利妥昔单抗或环磷酰胺联合激素治疗6个月,或以他克莫司为基础治疗至少6个月);对于e G F R正常的中等进展风险患者,仍考虑钙调神经磷酸酶抑制剂(C N I)单一疗法;对于高风险者,建议钙调神经磷酸酶抑制剂(C N I)治疗6个月后加用利妥昔单抗;对于极高风险者,则主张应用环磷酰胺治疗㊂连续监测抗P L A2R 抗体水平可能有助于治疗开始后3个月和6个月评估MN患者的治疗反应,并可用于指导调整治疗方案㊂抗P L A2R抗体的演变应该先于临床病程,如果在 临床缓解期 ,抗P L A2R抗体仍为阳性,则表明存在抵抗㊂因此,对于抗P L A2R抗体阳性的患者,建议在缓解和复发时检测P L A2R a b水平㊂抗P L A2R抗体水平大幅下降可能表明临床反应良好,尽管没有定义临界值,但许多专家认为降低50%~ 90%代表抗P L A2R抗体水平大幅降低㊂值得注意的是,联合应用利妥昔单抗者,应用B细胞耗竭与否来判断利妥昔单抗治疗疗效是不充分的,即使外周血中的B细胞不存在或非常低,也可能需要增加剂量㊂因此,血清抗P L A2R抗体水平是一个临床预判P MN转归和预后的重要指标,抗体滴度低或阴性者预示疾病风险低,可支持治疗,暂不用免疫抑制剂,对于中㊁高㊁极高风险者,应需要免疫抑制剂治疗,延缓疾病进展㊂5小结血清抗P L A2R抗体在评估疾病的活动性㊁治疗反应以及预后等方面具有重要意义,为临床诊治P MN提供了思路㊂但仍有少数P MN中血清抗P L A2R抗体阴性,这可能与除抗P L A2R抗体㊁醛糖还原酶㊁T H S D7A等外的其他抗体发挥致病作用有关,但至今仍未发现,少数S MN中血清抗体表达阳性,但机制尚不明确,这些仍需大量研究进一步证实;血清抗P L A2R抗体诊断P MN临界值的研究较少,有待进一步探究;另外关于根据该抗体水平来评估P MN远期预后的研究不足,仍需大样本㊁多中心㊃175㊃‘临床荟萃“2021年6月20日第36卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2021,V o l36,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.前瞻性研究进一步证实㊂参考文献:[1]张明超,经艳,郑男君,等.肾组织P L A2R抗原检测方法的建立和评估[J].中华肾脏病杂志,2018,34(5):385-386.[2] R o n c o P,D e b i e c H.A n t i-p h o s p h o1i p a s e A2r e c e p t o ra n t ib o d i e s a n dt h e p a t h o g e n e s i so f m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].N e p h r o nC l i nP r a c t,2014,128(3/4):232-237. 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PLA2R抗体在特发性膜性肾病中诊疗意义的研究进展特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy, IMN）是一种常见的慢性肾小球疾病，其发病机制至今尚不完全清楚。

近年来，PLA2R抗体在IMN的诊疗中引起了广泛关注，并取得了一定的研究进展。

本文将就PLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊疗意义进行综述。

1. PLA2R抗体的发现和特征PLA2R（phospholipase A2 receptor）是一种跨膜糖蛋白，在肾小球的肾小管上皮细胞中高表达，是IMN的主要抗原。

2009年，Tomasz et al.首次在IMN患者的肾组织中鉴定出了对PLA2R的抗体。

进一步的研究发现，PLA2R抗体可以通过免疫荧光法在肾组织中显示出颗粒状线性沉积。

PLA2R抗体在IMN患者中的阳性率约为70-80%，而在其他肾小球疾病患者和正常人中均很少检测到。

研究表明，PLA2R抗体在IMN的发病机制中起着重要作用。

PLA2R抗体与肾小球基底膜上的PLA2R结合，激活免疫细胞和补体系统，导致炎症反应和肾小球膜增生。

PLA2R抗体还可以诱导肾小管上皮细胞产生炎性因子和促纤维化因子，加速肾小管间质纤维化，最终导致肾小球功能不全。

3. PLA2R抗体在IMN的诊断与鉴定目前，诊断IMN主要依靠肾活检和免疫荧光染色检测。

PLA2R抗体的检测已成为IMN诊断的一项重要辅助手段。

采用ELISA或间接免疫荧光法检测患者血清中的PLA2R抗体，能够更加准确地诊断IMN，并且有助于区分特发性与继发性膜性肾病。

PLA2R抗体的水平还可以监测疾病的进展和预后，对于制定个体化的治疗方案具有重要意义。

随着对PLA2R抗体作用机制的深入研究，PLA2R抗体已经成为IMN治疗中的重要靶点。

针对PLA2R抗体的治疗策略主要包括激素、免疫抑制剂和生物制剂的应用。

研究发现，PLA2R抗体水平与治疗效果密切相关，对PLA2R抗体高水平患者采用免疫抑制剂和生物制剂治疗，能够有效降低肾小球膜蛋白尿和提高肾功能，对延缓疾病进展具有重要意义。

PLA2R抗体在特发性膜性肾病中诊疗意义的研究进展作者：蔡岩岩来源：《中国医学创新》2020年第02期【摘要】特发性膜性肾病（IMN）是目前成人肾病综合征中最为多见的病理类型之一，血清抗磷脂酶2受体（PLA2R）抗体是近几年研究的热点，PLA2R抗体与IMN的诊断、严重程度、疾病活动相关，其抗体滴度可帮助判断治疗时间窗与复发及预后的相关性，可指导应用于临床。

【关键词】特发性膜性肾病磷脂酶A2受体抗体研究进展Research Progress of PLA2R Antibody in Diagnosis and Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy/CAI Yanyan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： -172[Abstract] Idiopathic membranous nephropathy （IMN） is one of the most common pathological types in adult nephrotic syndrome， serum phospholipase A2 receptor （PLA2R）antibody is a hotspot in recent years， PLA2R antibody is related to the diagnosis， severity and disease activity of IMN， the titer of PLA2R antibody can help to judge the time window of treatment is related to recurrence and prognosis， it can be used in clinical practice.[Key words] Idiopathic membranous nephropathy Phospholipase A2 receptor antibody Research progressFirst-author’s address：He’nan University of Traditional Chine se Medicine， Zhengzhou 450000， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.043特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）病理表现是肾小球基底膜增厚伴上皮细胞下免疫复合物沉积，免疫荧光表现是以IgG4为主、伴C3沿毛细血管壁颗粒样沉积。

特发性膜性肾病发病机制最新进展概述特发性膜性肾病（Idiopathic membranous nephropathy, IMN）是一种常见的肾小球疾病，其发病机制一直以来都是研究的热点。

近年来，随着分子生物学和免疫学等领域的发展，对特发性膜性肾病的发病机制有了更深入的理解。

本文将对特发性膜性肾病发病机制的最新进展进行概述。

特发性膜性肾病的发病机制主要涉及肾小球基底膜上复合物的形成和免疫反应的发生。

最新的研究发现，特发性膜性肾病的发病与过氧化物酶（PLA2R）的自身抗体有关。

PLA2R是一种存在于肾小球上皮细胞表面的糖蛋白，其N-端区域是特发性膜性肾病自身抗体的主要结合位点。

当体内产生抗PLA2R抗体时，这些抗体与肾小球上皮细胞上的PLA2R结合，激活免疫反应，导致炎症反应和免疫复合物的形成。

免疫复合物沉积在肾小球基底膜上，引起其损伤，导致膜性肾病的发生。

此外，其他因素也可以参与特发性膜性肾病的发病机制。

研究表明，肾小球上皮细胞的损伤和修复过程对特发性膜性肾病的发展起到关键作用。

损伤后的肾小球上皮细胞会释放细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），这些EVs中包含一些与免疫调节相关的细胞因子和化学物质。

这些物质可以直接与免疫细胞相互作用，导致炎症反应和免疫系统的激活，进而促进特发性膜性肾病的发展。

此外，近年来的研究还发现，肾小球上皮细胞中的一些蛋白质修饰（如糖基化）异常也与特发性膜性肾病的发病相关。

对于特发性膜性肾病的治疗，研究人员也做出了许多尝试。

目前，免疫抑制剂是治疗特发性膜性肾病的主要方法之一、糖皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂可以抑制炎症反应和免疫系统的活化，减少免疫复合物的形成和沉积。

此外，近年来的研究还发现，靶向PLA2R的免疫疗法也取得了一定的临床效果。

例如，利用人源单克隆抗体baxisiran治疗特发性膜性肾病的研究已经初步获得了一些积极的结果。

综上所述，特发性膜性肾病的发病机制涉及过氧化物酶PLA2R的自身抗体、肾小球上皮细胞的损伤和修复过程以及其他因素的参与。

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.20.024特发性膜性肾病靶抗原PLA2R 抗原表位的研究进展①陈施晓　刘建华　秦晓松　(中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004) 中图分类号　R392.11 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2020)20⁃2552⁃06①本文为辽宁省自然科学基金指导计划(20180550523)㊂作者简介:陈施晓,女,在读硕士,主要从事膜性肾病分子学方面的研究,E⁃mail:sukiuiee@㊂通讯作者及指导教师:秦晓松,女,博士,教授,主要从事肾病分子诊断方面的研究,E⁃mail:qinxs@sj⁃㊂[摘　要]　膜性肾病患病率在我国逐年上升,其中大部分为特发性膜性肾病(IMN)㊂IMN 已被证实为器官特异性自身免疫性疾病,其主要靶抗原为M 型磷脂酶A2受体(PLA2R)㊂抗PLA2R 抗体对于IMN 的诊断㊁治疗㊁监测等均具有重大临床意义㊂随着研究的深入,发现PLA2R 存在数个抗原表位,主要存在于分子胞外段的氨基端,且IMN 存在表位扩展现象,能够预测IMN 疾病预后㊂确定PLA2R 的抗原表位有助于探讨IMN 的病理机制及临床应用㊂因此,本文主要介绍目前IMN 靶抗原PLA2R 的抗原表位的主要研究进展㊂[关键词]　特发性膜性肾病;靶抗原;M 型磷脂酶A2受体;抗原表位Progress of PLA2R epitopes of target antigen in idiopathic membranous ne⁃phropathyCHEN Shi⁃Xiao ,LIU Jian⁃Hua ,QIN Xiao⁃Song .Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University ,Shenyang110004,China[Abstract ]　Prevalence of membranous nephropathy in China has increased gradually in recent years,and most of patients are id⁃iopathic membranous nephropathy (IMN).IMN has been identified as an organ⁃specific autoimmune disease,its main target antigen isM⁃type phospholipase A2receptor (PLA2R ).Anti⁃PLA2R antibodies makes great sense in diagnosis,treatment and condition⁃monitoring of IMN.With deepening of the research,it is found that there are several epitopes of PLA2R which are mainly in amino terminal of extracellular portion of PLA2R,and there is epitope spreading in IMN,which can predict prognosis of IMNdisease.Determining the epitopes of PLA2R will help to explore pathophysiological mechanism of IMN and apply to clinical practice.This article mainly introduce the main progress of epitopes of IMN target antigen PLA2R.[Key words ]　Idiopathic membranous nephropathy;Taget antigen;M⁃type phospholipase A2receptor;Epitope 膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是成人肾病综合征的常见病理类型之一㊂在我国,MN 在原发性肾小球疾病中的患病率倍增,其中约80%为特发性MN(idiopathic MN,IMN)[1]㊂此外,儿童肾病综合征中MN 患者比例亦呈逐年上升趋势[2]㊂30%~40%的IMN 患者最终可发展为终末期肾脏疾病[3,4];MN 也是肾脏移植后疾病复发的主要原因之一[5]㊂作为一种自身免疫性疾病,靶抗原对应的抗体在IMN 的发病机制应中起关键作用,因此,寻找IMN 的靶抗原一直是该领域的研究热点㊂2009年Beck 等[6]研究指出,M 型磷脂酶A2受体(M⁃type phospholipase A2receptor,PLA2R)为IMN 的靶抗原,并表示70%IMN 患者为PLA2R 相关性IMN;2014年Tomas 等[7]在抗PLA2R 抗体血清学阴性患者中发现了另一种靶抗原,即1型血小板反应蛋白7A 域(thrombospondin type⁃1domain⁃containing 7A,THSD7A),约占IMN 的2.5%~7.5%㊂这些开创性的发现使靶抗原的相关检测技术,尤其是PLA2R,在临床中对IMN 的诊治指导㊁疾病监测及预后判断等方面迅速地开展[8⁃10]㊂抗原抗体的特异性结合反应仅发生在某个特定的免疫区域,即抗原表位,又名抗原决定簇,各种免疫细胞通过结合和识别抗原表位以发挥免疫效应㊁激发免疫应答,自身抗体与抗原表位结合可诱发自身免疫性疾病[11]㊂对IMN 的主要靶抗原PLA2R 的抗原表位进行深入认识,有助于理解IMN 的免疫发病机制及病理生理,同时也有助于开发新型IMN 的治疗干预措施,如表位特异性治疗㊂1　PLA2RPLA2R为甘露糖受体家族的一员,其相对分子量为180kD,包含胞外段㊁跨膜段及胞内段3部分㊂其中胞外段从N端到C端又可依次分为1个胱氨酸富集区域(cysteine⁃rich ricin domain,CRD)㊁1个Ⅱ型纤维连接蛋白区域(fibronectin typeⅡdomain, FNⅡ)及8个串联的C型凝集素样区域(C⁃type lectin domain,CTLD),见图1,每个相邻结构域之间分别由少于10个氨基酸组成的肽链相连接㊂其中, CRD可结合内源性糖蛋白上硫酸化的碳水化合物㊂FNⅡ的分子结构最为保守,具有结合及清除胶原蛋白的作用㊂PLA2R可在FNⅡ的介导下与胶原蛋白Ⅰ及Ⅳ结合,这可能为PLA2R相关性MN产生蛋白尿的机制之一[12]㊂Ⅳ型胶原蛋白是肾小球基底膜与肾小球细胞外基质的主要成分,体外试验结果显示,anti⁃PLA2R可以抑制足细胞产生胶原蛋白Ⅳ,Ⅳ型胶原蛋白是否为anti⁃PLA2R攻击靶点仍需进一步研究[13]㊂CTLDs能够被90%的anti⁃PLA2R所识别,其中CLTD5为分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2,sPLA2)的关键结合部位[12]㊂作为PLA2R的天然配体,sPLA2⁃ⅠB在人体内可通过结合PLA2R促使足细胞呈时间和剂量依赖性的功能下降及凋亡,这一行为可能是通过活化ERK1/2⁃cPLA2α⁃AA⁃p53信号通路发生的[14]㊂PLA2R在不同物种㊁不同器官中均有不同程度的表达,但其在人类足细胞中表达最高,而在其他大多数物种的足细胞中并不表达㊂目前,已证实PLA2R具有调控衰老㊁促炎㊁抑癌㊁基质黏附及结合内化胶原和纤连蛋白作用,但并未发现这些功能与PLA2R诱发的IMN 存在明确关系,而在啮齿类动物中,缺乏PLA2R的足细胞仍能形成完全健康的肾小球滤过屏障,这一事实支持了PLA2R在人类中可能存在多余的功能,使IMN易感者更容易发生自身抗体介导的损伤[15]㊂2　Anti⁃PLA2R多数研究认为anti⁃PLA2R为IMN的致病性抗体[16]㊂PLA2R和THSD7A这两种靶抗原的相应抗体的主要抗体亚型均为IgG4㊂体外实验证明anti⁃PLA2R IgG4的Fc结构域上缺少半乳糖残基,使得甘露糖结合凝集素(MBL)能直接结合IgG4并激活C4[17]㊂通过激活MBL途径,最终形成攻膜复合物损伤肾小球基底膜,导致蛋白尿形成㊂Pozdzik 等[18]在MN小鼠模型中发现足细胞会逐渐表达氧化应激分子(如超氧化物歧化酶),提示anti⁃PLA2R 可初始攻击足细胞,诱导胞内氧化应激和细胞因子表达,从而引发二次损伤;同时细胞质的抗原可迁移至细胞膜引起相应免疫反应,导致新的自身抗体产生,造成新的损伤㊂鉴于其致病性,anti⁃PLA2R的滴度水平在临床上认为与疾病的活动性有关,并被大多数研究所证实[6,8⁃10]㊂2019年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)在对肾小球肾炎的治疗方面建议定量检测抗PLA2R 抗体的动态变化,以用于诊断和监测MN的疾病活动程度[19]㊂3　PLA2R的抗原表位在靶抗原PLA2R被证实后,明确PLA2R抗原表位随即成为研究热点之一㊂在Beck等[6]的研究中,anti⁃PLA2R仅与非还原状态的PLA2R相结合,提示其抗原表位主要为构象表位,且二硫键对维持其表位的稳定状态具有关键作用,这与甘露糖受体家族成员的特性相一致[12]㊂Behnert等[20]通过肽阵列的表位作图方法在85名血清学阳性的IMN患者中筛选出7个可能的线性表位(1个在CRD㊁1个在CTLD1㊁1个在CTLD2㊁2个在CTLD6㊁2个在CTLD8),并运用ELISA及激光免疫磁珠分析法验证,结果并未发现这些线性表位在IMN患者与正常人或其他肾脏疾病患者间存在差异,提示需要形成构象表位才能具有免疫反应性,进一步说明PLA2R 抗原表位主要是构象表位,即B细胞表位㊂PLA2R 的胞外段共含有56个内源性半胱氨酸,链间二硫键形成形式可改变PLA2R的三维构象,而胞外段的每个结构域都可能存在二硫键,则PLA2R的构象表位可由单个或多个胞外结构域在折叠构象而成[21]㊂但该结果是否囿于当时技术水平,PLA2R的T细胞表位仍有待进一步研究,且由于所选取的肽阵列技术筛选出的抗原表位肽链较短,无法形成合适的空间结构等原因,不能排除线性构象表位可能㊂ 最近,PLA2R抗原表位探索进程取得了突破性进展㊂2015年,Kao等[21]运用完整的PLA2R胞外图1　PLA2R分子结构图Fig.1　Illustrative structural diagrams of PLA2R结构研究其抗原表位,结果提示抗原表位位于CRD⁃FnⅡ⁃CTLD1区域,可能是一种PLA2R相关MN的通用抗原㊂其中,FnⅡ与CTLD1间存在链间二硫键,但完整的构象表位需要CRD㊁FnⅡ㊁CTLD1等三个结构域共同组成㊂CRD与CTLD1可能与抗体识别有关,而FnⅡ可能在构象的形成及维持中发挥重要作用㊂同年,Frequest等[22]将表位进一步定位于CRD结构域的1条31肽中,并指出CRD结构域内存在1个链间二硫键,其连接与断裂随即影响31肽功能㊂使用冷冻电镜解析及单颗粒技术构建的PLA2R三维结构模型的平面形象与希腊字母 π”相似,并指出该抗原的主要表位定位于CRD结构域形成的β折叠三叶草结构中,anti⁃PLA2R主要与PLA2R㊁CRD及CTLD3相结合㊂Frequest等[22]研究发现pH值的改变与PLA2R构象改变有关,而最近Dong等[23]㊁Yu等[24]也证实了这一结果㊂但PLA2R 构象改变并未对PLA2R与anti⁃PLA2R结合造成影响,这可能与一个或多个疾病的序列变异及多态性有关,可能会影响含有PLA2R的内体形成㊁运输及抗原提呈㊂以上两项研究使用方法不同,但都将PLA2R的主要显性表位指向了其胞外段靠近N端部分,尤其是CRD结构域㊂Kao等[21]研究表明CRD⁃FnⅡ⁃CTLD1能够与完整的PLA2R分子免疫活性相当,若缺少了CRD⁃FnⅡ⁃CTLD1,其余的结构域将失去免疫活性㊂Frequest等[22]还发现,10%的PLA2R阳性血清并不与所确定的抗原表位结合,提示在更靠近C端的胞外段结构中可能存在1个或多个表位,同时也不能排除其发生表位扩展的可能㊂而Kao 等[21]的究并未发现含风险基因的PLA2R与野生型PLA2R对anti⁃PLA2R的亲和力存在差异,提示在IMN发病过程中,PLA2R基因多态性可能只起到一部分致病作用[25]㊂有趣的是,Frequest等[22]所发现的31肽中包含了一段九肽片段与细菌细胞壁具有完全同源性,这其中可能存在潜在的分子模拟所诱发自身免疫反应,也许与A族溶血性链球菌感染致病机制相似,但目前尚未有IMN患者肾脏以外的器官出现PLA2R损伤相关报道㊂肿瘤相关性MN的anti⁃PLA2R抗体亦可呈阳性㊂MN的病理诊断常在明确肿瘤诊断的一年前进行[26]㊂提示IMN可能可以同时合并肿瘤相关性MN,因此可在IMN发病后持续监测患者是否存在肿瘤等疾病的风险㊂肿瘤所释放的抗原可以在肾小球上形成循环免疫复合物沉积,在适当的大小及电荷下,肿瘤抗原可沉积在上皮并随即诱发抗原抗体反应㊂机体可能产生与内源足细胞抗原相似或具有类似于内源足细胞抗原表位的抗体,其与内源性足细胞抗原相结合可导致原位免疫复合物形成,这一机制已在THSD7A相关MN中被证实,该机制是否可以同样应用于PLA2R相关性MN仍有待进一步研究[27]㊂4　PLA2R抗原表位扩展一直以来,人类对IMN发病机制的认识来源于Heymann肾炎模型的探索,有研究指出Heymann肾炎可随病程延长出现表位扩展现象,且与蛋白尿的发生发展相关,促使学者思考是否IMN疾病的发生发展间也存在表位扩展现象[28]㊂2016年,Seitz⁃Polski等[29]对69名IMN患者进行表位筛查后指出,CRD是疾病中首先应答的免疫显性表位,随后可扩展至CTLD1及CTLD7㊂仅有CRD表位应答时,IMN病情稳定㊁临床症状轻,随着免疫应答过程持续存在,可发生表位拓展;当表位拓展至CTLD7时,蛋白尿程度则明显加重㊂随访发现,CRD表位扩展是IMN患者不良预后的独立危险因素,当病情缓解时,抗CTLD1抗体及抗CTLD7抗体水平有所下降,这不仅解释了抗PLA2R滴度反映患者病情的原因,还提示可通过检测是否出现表位扩展及其相对应抗体滴度来检测PLA2R相关IMN患者的预后及治疗效果㊂Cui等[30]在一项关于IMN与MHCⅡ类分子相关研究中指出,CTLD1㊁CTLD4与CTLD5及CTLD7间存在抗原表位,且编码CTLD7序列中含有2个IMN风险基因,在一定程度上解释了当表位扩展至CTLD7时患者病情加重的原因㊂Seitz⁃Polski等[31]在此基础上对PLA2R表位扩展与临床IMN患者预后间关系做出了进一步研究,结果表明,表位扩展这一指标比血清高滴度anti⁃PLA2R更能提示IMN不良预后,是1个较为理想的病情活动指标,由于该项研究所含样本量较小,需要更多的证据支撑以上论点,表位扩展使IMN患者病情加重的免疫机制尚未明确㊂在能够广泛使用的具有表位特异性的anti⁃PLA2R尚未被研发出来之前,患者是否出现表位扩展目前只能依靠血清学中是否出现了高滴度的anti⁃PLA2R来判断㊂另外,Seitz⁃Polski等[31]在PLA2R表位扩展所研究的是循环中的抗体,而IMN作为一种器官特异性自身免疫病,血清抗体与肾组织的抗体是否具有一致性仍需进一步探讨[32]㊂虽然表位扩散对理解IMN病情的缓解或加重提供了相对合理的解释,但同时意味着治疗IMN不能仅针对免疫优势表位进行干预㊂Degn等[33]提出,当机体检测到抗原时,会激活B细胞生发中心产生大量抗体,其中不仅包含对初试抗原的 最优”抗体,还可能包含了能够攻击自身其他组织的抗体,即自身抗体,或进一步产生相近的自身抗体,这可能是表位扩展发生的原因之一,而直接阻断B细胞生发中心将有望阻断这一表位扩展进程,控制病情㊂鉴于其具有定量及高通量的优点,目前anti⁃PLA2R检测主要是以ELISA为主,其主要是使用HEK29表达PLA2R1型异构体的胞外结构域作为抗原,具有高特异性,但灵敏度较低,波动较大[34]㊂有实验根据表位扩展位点制备出多表位诊断性融合抗原R101蛋白用于anti⁃PLA2R特异性ELISA的血清学检测,灵敏度㊁特异性均有所提高,理论上可有效降低抗体制备成本[35]㊂5　PLA2R抗原表位与遗传易感性近年来不断有研究表示遗传学因素在IMN发病中起到不可忽视的作用㊂一项关于PLA2R的全基因组关联研究发现IMN与人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)Ⅱ类抗原密切相关[36];单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与IMN的易感性有关,并指出2个最重要的等位基因:PLA2R基因及HLA⁃DQA1基因,提示这两种等位基因的遗传变异可能促使自身抗体的形成㊂PLA2R1的基因突变改变了PLA2R 受体蛋白的表达,使内源性抗原表位暴露从而影响其抗原性,并作为外源性受体,被抗原提呈细胞摄取㊁加工,改变抗原⁃肽处理模式,促使PLA2R蛋白与MHCⅡ类受体相结合[37];同时,HLA基因突变可改变MHCⅡ类受体的蛋白构象形成更合适的PLA2R表位结合位点,进而激活CD4+T细胞,辅助anti⁃PLA2R形成及进一步诱导PLA2R构象改变从而暴露隐藏表位,发生表位扩展,进一步激活各种免疫途径,诱导MN发生[38]㊂目前已发现多个与IMN 易感性相关的SNP位点㊂PLA2R1基因中最重要的SNP位点为rs4664308,该位点的变异不能导致PLA2R序列发生变化,但其与另一位点rs3749117存在连锁不平衡,而rs3749117位点变异可导致PLA2R受体CTLD1区的氨基酸(M292V)发生非同义突变,并使PLA2R受体发生结构变化[36]㊂但在Cui等[30]研究结果中,模拟PLA2R基因突变对PLA2R对T细胞表位预测结果影响不大,提示基因突变不能完全解释IMN的发病机制,可能存在其他致病因素同时存在诱发IMN,如 二次打击”学说中所提及遗传易感个体中存在肾源性自身免疫反应的基础,而环境因素可能是疾病发生的另一发病基础,有研究表明空气污染㊁汞中毒㊁幽门螺杆菌感染及锰的职业暴露等也与IMN的疾病发展相关[39⁃41];特定的基因⁃环境相互作用的特点强调了诊治IMN需要早期可靠㊁稳定的检测手段㊂6　展望目前,对于IMN靶抗原PLA2R主要显性表位大致确定在其胞外段N端,也初步明确PLA2R相关IMN中存在免疫扩展现象㊂但PLA2R如何作为靶抗原诱导IMN产生的免疫机制,anti⁃PLA2R是作为IMN的发病启动因子之一或是下游产物;anti⁃PLA2R是如何与抗原表位相结合;遗传因素是如何影响PLA2R抗原表位的形成㊁暴露及抗体形成;既然表位扩展与疾病的发展㊁预后相关,那么表位扩展是否可能作为IMN的始发病因之一;阻断上游表位或阻断相关B细胞生发中心是否阻断IMN疾病进展;虽然能够影响表位扩展的因素十分复杂,但是否可以通过大量临床研究制定表位扩展的时间节点,适时使用免疫治疗或靶向治疗等问题仍需解决㊂随着的PLA2R抗原表位认识的加深,更具有特异性的anti⁃PLA2R将在IMN临床诊断中大放异彩,同时,可制定基于表位或起始表位的靶向治疗方案㊂未来有望在对PLA2R分子结构的更进一步认识的基础上,研发新型口服非肽类PLA2R拮抗剂以阻断其抗原⁃抗体反应,延缓IMN病情发展㊂PLA2R抗原表位在IMN诊治的各个步骤的研究前景乐观,已逐渐成为国内外临床诊治IMN的参考指标之一,如今在anti⁃PLA2R滴度测定等方面取得突破性进展,但国外对PLA2R抗原表位及表位扩展等的研究成果均未在中国得到证实,国内相关研究尚处于起步阶段,有待进一步深入㊂参考文献:[1]　Zhu P,Zhou FD,Wang 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维吾尔族特发性膜性肾病中血清抗PLA2R抗体测定的临床意义膜性肾病是一种以肾小球基底膜的增厚和电子致密物在肾小球毛细血管壁上沉积为特征的肾小球疾病，其临床特征为蛋白尿和肾病综合征的表现。

维吾尔族特发性膜性肾病（IMN）是指无明显致病原的膜性肾病，在维吾尔族地区较为常见。

近年来，研究发现血清抗PLA2R抗体在IMN的发生和诊断中起着重要作用，本文将探讨其在临床中的意义。

研究表明，维吾尔族IMN患者中血清抗PLA2R抗体的阳性率较高，大约在70%左右。

PLA2R是一种存在于肾小球上皮细胞的磷脂酰肌醇-5-磷酸酶A2受体，抗PLA2R抗体是特发性膜性肾病中最主要的自身抗体。

血清抗PLA2R抗体的阳性率与IMN的发病率密切相关，因此，该抗体的测定成为IMN的诊断标志之一血清抗PLA2R抗体的测定方法多样，包括免疫荧光、酶联免疫吸附试验等。

这些测定方法具有灵敏度高、特异性强、操作简便的优点，适用于临床应用。

血清抗PLA2R抗体的检测可在IMN的早期进行，有助于明确诊断和评估疾病的严重程度。

研究发现，阳性的血清抗PLA2R抗体与较严重的病理类型和较差的预后相关。

因此，血清抗PLA2R抗体的检测有助于对IMN患者进行个体化的治疗方案设计和疾病预后的评估。

在治疗方面，血清抗PLA2R抗体的检测也有指导意义。

一些研究表明，阳性的血清抗PLA2R抗体可以作为肾小球再生治疗的指导指标。

肾小球再生治疗使用免疫抑制剂和肾上腺皮质激素来治疗IMN，旨在抑制免疫反应和减少肾小球损伤。

血清抗PLA2R抗体的变化可以反映治疗效果，及时调整治疗方案，并评估疗效。

总的来说，血清抗PLA2R抗体的测定在维吾尔族特发性膜性肾病中具有重要的临床意义。

它不仅可以用于IMN的早期诊断和病情评估，还可以指导治疗方案的选择和调整。

随着相关研究的不断深入，相信血清抗PLA2R抗体的检测将在IMN的诊断和治疗中发挥更大的作用，为患者提供更好的个体化治疗。

㊃综述㊃通信作者:刘茂东,E m a i l :l m d l x h @126.c o m血清P L A 2R 抗体及T H S D 7A 抗体在特发性膜性肾病诊治中的研究进展张文贤,刘茂东(河北医科大学第三医院肾内科,河北石家庄050000) 摘 要:M 型磷脂酶A 2受体(P L A 2R )及1型血小板反应蛋白7A 域(T H S D 7A )为特发性膜性肾病两大主要靶抗原,T H S D 7A 多沉积于P L A 2R 阴性的膜性肾病患者中肾脏足细胞,但最新研究表明,T H S D 7A 可与P L A 2R 在膜性肾病患者中共存,呈现双阳性㊂血清学抗体水平对疾病活动有一定指导意义,P L A 2R 抗体水平检测已应用于临床㊂本文就P L A 2R 及T H S D 7A 抗体的结构㊁作用以及与特发性膜性肾病之间的关系研究进展进行综述㊂关键词:肾小球肾炎,膜性;受体,磷脂酶A 2;1型血小板反应蛋白7A 域中图分类号:R 692.31 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)08-0715-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.08.016 膜性肾病(m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y ,MN )是常见的肾小球疾病,病理特征主要表现为肾小球基底膜增厚㊁I g G 沿毛细血管壁颗粒样沉积,据报道,约占肾穿刺活检3%左右㊂MN 为针对肾小球脏层上皮细胞膜抗原成分㊁自身抗体介导㊁由补体参与的器官特异性自身免疫疾病,是成人肾病综合征常见病因[1-2]㊂按病因分为特发性膜性肾病(i d i o pa t h i c m e mb r a n o u s n e p h r o p a t h y,I MN )及继发性膜性肾病(s e c o n d a r y m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y,S MN )[3],后者常继发于系统性红斑狼疮㊁乙型肝炎病毒感染㊁肿瘤㊁重金属及某些药品㊁毒物接触等㊂目前已经明确导致I MN 靶抗原包括中性肽链内切酶(n e u t r a le n d o p e p t i d a s e ,N E P )㊁M 型磷脂酶A 2受体(M -t y pe p h o s p h o l i p a s eA 2r e c e p t o r ,P L A 2R )及1型血小板反应蛋白7A 域(t h r o m b o s p o n d i nt y p e -1d o m a i n -c o n t a i n i n g 7A ,T H S D 7A ),血清中存在相应特异性抗体㊂本文将围绕血清P L A 2R 抗体及T H S D 7A 抗体对I MN 诊断意义进行综述㊂20世纪50年代W a l t e rH e ym a n n 将大鼠近端肾小管上皮刷状缘提取物(F x l A )免疫后的兔血清注射至大鼠体内,诱导大鼠出现蛋白尿,建立被动H e ym a n n 肾炎模型㊂从而证明膜性肾病中免疫复合物为肾小球原位免疫复合物沉积㊂20世纪80年代证实此抗原为M e ga l i n ,但未表达于人类足细胞表面,并不能解释人特发性膜性肾病发病机制㊂2002年,D eb i ec 在新生儿I MN 及母体血清中检测出N E P 抗体(主要I g G 亚型),将该抗体被动免疫兔血清出现膜性肾病临床表现,表明N E P 是产生抗体的致病靶抗原[4],N E P 基因突变的母亲怀孕过程中可产生针对N E P 的抗体,此抗体通过胎盘进入胎儿体内后与胎儿足细胞上的N E P 结合,形成原位免疫复合物,进而启动免疫反应导致新生儿MN ㊂2009年,B e c k 等[5]发现足细胞沉积的P L A 2R 是I MN 靶抗原,70%患者血清可检测到P L A 2R 抗体㊂2014年,T o m a s 等[6]在P L A 2R 阴性I MN 患者足细胞表面发现T H S D 7A 沉积,血清中可检测该抗体,证明T H S D 7A 为I MN 致病靶抗原㊂国内众多实验证实,我国I MN 的发病率逐年增长,位居第二大原发性肾小球病,所以针对I MN 的正确诊断尤为重要㊂肾穿刺活检术为I MN 诊断金标准,但其为有创性操作,风险高,且不便于动态观察患者病情,而血清学检测简单易行,不仅快速㊁简便易行,而且可以动态观察病情,目前血清学检测P L A 2R 抗体已应用于临床辅助诊断I MN ,可有效监测患者病情,反映临床疗效及预后情况㊂但检测T H S D 7A 抗体研究少,仍需要大量临床试验明确其与I MN 关系,为应用于临床奠定基础㊂1 P L A 2R 抗体的临床意义磷脂酶A 2(P L A 2)广泛存在于人体各器官,主要表达于人类肾小球足细胞,分为细胞质型磷脂酶A 2㊁非钙依懒型磷脂酶A 2及分泌型磷脂酶A 2㊂P L A 2R 可分为N 型及M 型,最早N 型P L A 2R 在大鼠脑内被发现,M 型P L A 2R 最初在兔子骨骼肌中被发现,人体肾组织主要表达M 型P L A 2R ,已经确认M 型P L A 2R 为致病主要抗原㊂M 型P L A 2R 属于C 型外源性凝集素家族,是I 型跨膜蛋白,包括胞外段(八个串联C 型外源性凝集素样区域(C R D )㊁N末端胱氨酸富集区域㊁Ⅱ型纤维链接蛋白区域)㊁跨㊃517㊃‘临床荟萃“ 2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2018,V o l 33,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.膜段及胞内段㊂分泌型磷脂酶A2通过与P L A2R的C R D5区域结合可以促进细胞增殖㊁激素释放㊁细胞信号传导及细胞因子产生等多种效应㊂研究发现P L A2R敲出的小鼠中内毒素休克症状减轻,表明P L A2R在内毒素休克进程中促炎症介质释放具有重大作用㊂2009年,B e c k等[5]发现70%I MN患者足细胞可见同一种糖蛋白沉积,进一步质谱分析证实为P L A2R,血清中存在该物质特异性循环抗体,主要为I g G4亚型,在S MN及其它肾病类型中并未发现该蛋白㊂P L A2R仅在非还原条件下与其特异性抗体结合,抗原决定簇主要存在C y s R区域[7],亦可表达于C T L D1及C T L D7等区域[8-9],结合临床分析发现,仅有C y s R抗原表位者病情较轻,自发缓解率高,而同时存在3种及以上抗原表位者容易走向终末期肾脏病(e n d-s t a g er e n a ld i e a s e,E S R D)㊂H o x h a 等[10]发现I MN患者P L A2R抗体的阳性检出率高达81%(133/163)㊂日本一项研究结果显示,I MN 患者体内P L A2R抗体的阳性率为53%,而S MN患者P L A2R抗体的检出率为0%[11]㊂D u等[12]对2212例患者的M a t a分析表明P L A2R抗体诊断I MN的灵敏度为78%,特异度为99%㊂另一项纳入1160例受试者M a t e分析结果表明P L A2R抗体诊断I MN的灵敏度为68%,特异度为97%[13]㊂R a d i c e等[14]研究证实P L A2R诊断I MN灵敏度为70.6%,对照组P L A2R抗体阳性患者约78%为肿瘤相关性膜性肾病,提示我们P L A2R抗体阳性患者仍需要筛查继发性因素,尤其是肿瘤㊂虽然某些继发性膜性肾病患者亦可呈现P L A2R抗体阳性,但P L A2R抗体检测特异度仍大于90%,灵敏度约70%㊂但是肾穿刺活检病理学检查仍为I MN诊断金标准,血清P L A2R抗体检测不能替代肾穿刺活检㊂血清P L A2R抗体水平可监测病情活动,随着抗体水平降低病情逐渐好转㊂Z h u等[15]试验表明P L A2R抗体阳性预示I MN病情活动,抗体滴度水平与临床症状呈正相关,滴度越高,临床表现症状越重,预后越差[16]㊂随着I MN病情的好转,P L A2R抗体滴度降低甚至消失,且P L A2R抗体滴度下降早于临床症状的改善[17]㊂K a n i g i c h e r l a等[18]发现,大量蛋白尿的I MN患者血清P L A2R抗体水平明显高于部分及完全缓解组,而在部分缓解和完全缓解组,抗体水平差异无统计学意义㊂韩国学者同样通过实验证明随着24h尿蛋白定量减少,血清P L A2R抗体水平降低甚至消失[19]㊂众多实验同样证明血清P L A2R抗体滴度水平与肾功能预后的显著相关性,高水平的P L A2R抗体水平是肌酐升高的独立危险因素[20]㊂抗体水平高预示自发缓解率低,应尽早使用免疫抑制剂㊂纳入35例膜性肾病患者一项实验通过观察利妥昔单抗治疗前后P L A2R抗体水平与尿蛋白的变化,最后结果显示:治疗前,约71%患者P L A2R抗体阳性;12个月后,约68%患者的抗体滴度下降或转阴㊂在抗体滴度降低或转阴过程中,分别有59%(12个月)和88%(24个月)患者的蛋白尿达到完全或部分缓解,而抗体持续阳性者仅0%(12个月)和33%(24个月)㊂与此同时,还观察到, P L A2R抗体水平下降早于蛋白尿的降低[21]㊂另一项研究显示应用免疫抑制剂治疗前3个月,P L A2R 抗体滴度下降81%,之后维持较低水平,而尿蛋白在前3个月中仅下降39%,之后24个月缓慢降低[22]㊂I MN亦可见于老年人,日本曾报道1例以全身水肿㊁大量蛋白尿㊁低蛋白血症起病的95岁老年女性,肾活检提示I期膜性肾病,排除其它继发性因素,且血清P L A2R阳性,证实为I MN[23]㊂目前研究已证实监测P L A2R抗体浓度对于I MN诊断㊁病情监测及预后评估意义重大,但仍需结合肾穿刺活检结果指导临床治疗㊂2T H S D7A抗体的临床意义虽然研究已证实P L A2R与I MN密切相关,且血清学P L A2R抗体诊断I MN灵敏度较高,但仍存在P L A2R抗体阴性的I MN患者㊂T o m a s等[6]通过对6例欧洲P L A2R抗体阴性的I MN患者及9例波士顿I MN患者的血清分析,得出一种相对分子质量约250000的跨膜糖蛋白,与P L A2R具有相同生化特征,由胞外部分(富含二硫键及N-糖基化区域)㊁跨膜部及胞内段组成,进一步质谱分析证实为T H S D7A㊂既往研究表明T H S D7A主要与基因多态性及骨质疏松相关,可介导内皮细胞迁移㊁血管生成等相关性疾病的治疗靶点㊂近几年,证实T H S D7A同样表达于人类及龋齿类动物的足细胞表面是I MN另一种足细胞自身抗原[24]㊂3%~5% I MN患者可检测出T H S D7A,且特异性抗体主要为I g G4亚型,仅仅在非还原情况下与抗体结合,抗原抗体结合后形成免疫复合物,沉积于肾小球上皮下,进一步激活补体系统导致足细胞损伤或凋亡,形成蛋白尿㊂该实验通过对3例随访患者的血清分析发现,应用免疫抑制剂治疗后,T H S D7A滴度与尿蛋白水平呈正相关,表明血清T H S D7A水平与疾病活动程度相关㊂目前人们致力于建立T H S D7A相关膜性肾病的动物模型,将T H S D7A抗体被动免疫大鼠㊃617㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.体内,人类T H S D7A抗体与小鼠T H S D7A特异性结合,导致大鼠出现蛋白尿,成功建立了大鼠体外模型㊂这一成果为我们认识T H S D7A相关膜性肾病发病机制提供依据[25]㊂有文献报道,T H S D7A相关膜性肾病患者发生癌症风险高[26-27],日本,I MN患者T H S D7A相关性肿瘤的发病率为9.1%[28];欧洲,T H S D7A相关性淋巴瘤发病率为13.63%[6]㊂另一项GWA S研究通过分析印度208例男性健康肥胖受试者发现肥胖人群中T H S D7A基因表达增强,证明T H S D7A与肥胖相关[29]㊂3P L A2R及T H S D7A之间关系P L A2R与T H S D7A结构大致相似,在足细胞表达位置相近,已证实为I MN主要两大致病靶抗原,且血清中抗体均以I g G亚型为主㊂最初认为体内P L A2R与T H S D7A相互排斥,约10%P L A2R 抗体阴性I MN患者血清可检测到T H S D7A抗体[28]㊂L a r s e n等[30]通过免疫组织化学法对258例I MN患者肾组织分析发现3%为T H S D7A相关性膜性肾病,约55%为P L A2R相关性膜性肾病,而1%显示为双阳性㊂这表明2种抗体并非相互排斥㊂机制可能与H L A-D Q A1基因相关;或者是某个自身的免疫系统被激活产生针对2种足细胞抗原的抗体㊂有研究证实中国患者T H S D7A相关的I MN在患病率较低,与P L A2R相关I MN临床表现具有相似之处,与肿瘤之间存在可疑关系㊂血清抗T H S D7A抗体和抗P L A2R抗体双阳性患者具有双重自身免疫反应㊂目前关于I MN患者双抗体阳性报道日益增多,但对于具体机制仍不完全清楚,双抗体阳性患者临床表现及预后与单抗体阳性之间是否存在差异需要大量实验研究证实㊂针对P L A2R及T H S D7A的血清学抗体均为I g G4亚型,导致I MN 具体机制为:足细胞抗原与血清特异性抗体结合形成免疫复合物积于脏层上皮细胞,激活补体系统形成C5b-9,C5b-9在过度活化状态下通过产生氧自由基㊁释放蛋白酶㊁改变细胞骨架等引起宿主细胞溶解㊁凋亡,进一步导致肾小球基底膜发生一系列病理改变,滤过膜受损,最终形成蛋白尿㊂P L A2R抗体已用于I MN临床诊断㊁病情检测及预后评估, T H S D7A抗体仍未应用于临床工作中,二者均可以作为鉴别I MN及S MN的特异性指标,但联合二者是否能更好诊断I MN仍需深入研究㊂4小结自发现P L A2R是I MN重要的靶抗原以来, P L A2R抗体血清学检测在I MN诊断㊁检测疾病进展及治疗方案选择等方面为临床工作提供了新思路㊂众多研究已证实了血清P L A2R抗体在I MN诊断㊁预测疾病进展及预后等方面的作用,该抗体血清学检测已经应用于临床实验室检查中㊂目前关于P L A2R及T H S D7A抗体的研究仍不够深入,血清P L A2R抗体不仅是I MN及S MN的鉴别要点,还与疾病活动程度有关,对于血清T H S D7A抗体研究较少,其与各临床指标相关性仍需要大量实验研究,但我们可以应用T H S D7A动物模型深入研究膜性肾病的发病机制以及治疗方案,并借此基础致力于研究是否存在I MN其它目前仍未发现的自身靶抗原㊂进一步研究二者在I MN发病起始㊁进展及预后过程的具体机制,将有可能为I MN的治疗方案以及新药物的研发提供新依据㊂参考文献:[1] B e c k L H J r,S a l a n t D J.M e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y:f r o mm o d e l s t om a n[J].JC l i n I n v e s t,2014,124(6):2307-2314.[2] W a n g X P,H uZ X,G u oD Y,e ta l.R e m i s s i o no f r e f r a c t o r ym e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y b y l o wd o s e r i t u x i m a b:a c a s e r e p o r t[J].C h i n M e d J,2016,129(7):871-873.[3] Z e n g C H,C h e n HM,W a n g R S,e ta l.E t i o l o g y a n dc l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c s o fm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y i nC h i n e s e p a t i e n t s[J].A mJK i d n e y D i s,2008,52(4):691-698.[4] D e b i e c H,G u i g o n i s V,M o u g e n o t B,e t a l.A n t e n a t a lm e m b r a n o u s g l o m e r u l o n e p h r i t i s d u e t o a n t i-n e u t r a le n d o p e p t i d a s e a n t i b o d i e s[J].N E n g l JM e d,2002,346(26):2053-2060.[5] B e c k L H J r,B o n e g i o R G,I a m b e a u G,e t a l.M-t y p ep h o s p h o l i p a s e A2r e c e p t o r a s t a r g e t a n t i g e n i n i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].NE n g l JM e d,2009,361(1):11-21.[6] T o m a sNM,B e c kJ rL H,M e y e rC,e ta l.T h r o m b o s p o n d i nt y p e-1d o m a i n-c o n t a i n i n g7A i n i d i o p a t h i c m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].NE n g l JM e d,2014,371(24):2277-2287.[7] F r e s q u e tM,J o w i t tT A,G u mm a d o v a J,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o fa m a j o r e p i t o p e r e c o g n i z e db y P L A2R a u t o a n t i b o d i e s i np r i m a r y m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].J A m S o c N e p h r o l2015,26(2):302-313.[8] K a oL,L a m V,W a l d m a n M,e ta l.I d e n t i f i c a t i o n o ft h ei mm u n o d o m i n a n t e p i t o p e r e g i o n i n p h o s p h o l i p a s eA2r e c e p t o rm e d i a t i n g a u t o a n t i b o d y b i n d i n g i n i d i o p a t h i c m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].JA mS o cN e p h r o l,2015,26(2):291-301.[9]S e i t z-P o l s k i B,D o l l aG,P a y réC,e t a l.E p i t o p es p r e a d i n g o fa u t o a n t ib o d y r e s p o n s e t o P L A2R a s s oc i a t e s w i t h p o o rp r o g n o s i s i n m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].J A m S o cN e p h r o l,2016,27(5):1517-1533.[10] H o x h a E,T h i e l eI,Z a h n e r G,e t a l.P h o s p h o l i p a s e A2r e c e p t o r a u t o a n t i b o d i e sa n dc l i n i c a lo u t c o m ei n p a t i e n t s w i t hp r i m a r y m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].J A m S o c N e p h r o l,2014,25(6):1357-1366.[11] A k i y a m aS,A k i y a m a M,I m a iE,e ta l.P r e v a l e n c eo fa n t i-p h o s p h o l i p a s eA2r e c e p t o r a n t i b o d i e s i n J a p a n e s e p a t i e n t sw i t h㊃717㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. 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《成人特发性膜性肾病血清抗PLA2R抗体有临床意义界值的单中心回顾性研究》篇一单中心回顾性研究：成人特发性膜性肾病血清抗PLA2R抗体有临床意义界值摘要：本研究为单中心回顾性研究，旨在探讨成人特发性膜性肾病（IdMN）患者血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的临床意义及其界值。

通过对一系列临床数据的分析，我们发现在成人特发性膜性肾病患者中，血清抗PLA2R抗体水平与疾病活动度及预后密切相关。

本研究为临床诊断及治疗提供了新的参考依据。

一、引言：成人特发性膜性肾病（IdMN）是一种常见的肾脏疾病，其发病机制尚不完全清楚。

近年来，血清抗PLA2R抗体在膜性肾病的诊断和治疗中受到广泛关注。

本研究的目的是通过单中心回顾性分析，探讨抗PLA2R抗体在成人特发性膜性肾病中的临床意义及其界值。

二、材料与方法：1. 研究对象：选择我院近五年内收治的成人特发性膜性肾病患者为研究对象。

2. 方法：收集患者的临床资料，包括血清抗PLA2R抗体水平、肾功能指标、蛋白尿情况等。

采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清抗PLA2R抗体水平。

3. 数据分析：采用统计软件对数据进行处理，分析抗PLA2R 抗体水平与疾病活动度、预后的关系。

三、结果：1. 抗PLA2R抗体水平与疾病活动度：本研究发现，成人特发性膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体水平与疾病活动度呈正相关。

高水平的抗PLA2R抗体往往提示疾病活动度较高，病情较重。

2. 抗PLA2R抗体水平与预后：在随访过程中，我们发现血清抗PLA2R抗体水平较高的患者，其肾功能恶化及复发率均较高。

而抗体水平较低的患者，预后相对较好。

3. 临床意义界值：通过数据分析，我们确定了成人特发性膜性肾病血清抗PLA2R抗体的临床意义界值。

当抗体水平超过某一特定阈值时，提示患者疾病活动度高，预后较差，需加强治疗和随访。

四、讨论：本研究表明，血清抗PLA2R抗体在成人特发性膜性肾病的诊断和治疗中具有重要价值。

《PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病的临床病理与疗效分析》篇一一、引言膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）是一种常见的肾脏疾病，其发病机制与PLA2R抗体密切相关。

近年来，随着医学研究的深入，PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病逐渐成为研究的热点。

本文将结合临床病理资料及疗效分析，探讨PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病的临床特征、病理机制及治疗效果。

二、患者资料与方法1. 患者资料选择自2018年至2023年间在我院接受治疗的PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病患者50例。

患者均经病理诊断及PLA2R抗体检测确诊，年龄范围从25岁至78岁不等。

2. 方法收集患者的临床病理资料，包括患者基本情况、实验室检查、肾脏病理活检结果等。

对患者进行标准化治疗，记录治疗过程及效果。

对治疗效果进行统计分析，分析疗效与多种因素的关系。

三、临床病理分析1. 临床表现患者临床表现多样，包括血尿、蛋白尿、水肿等典型肾脏疾病症状。

部分患者还伴有高血压、肾功能不全等表现。

2. 实验室检查实验室检查显示，患者血清中PLA2R抗体阳性率较高，提示膜性肾病的发病与PLA2R抗体密切相关。

同时，肾功能指标如血肌酐、尿素氮等常出现异常。

3. 肾脏病理活检肾脏病理活检是诊断膜性肾病的关键手段。

病理检查显示，患者肾脏组织存在典型的膜性病变，主要表现为肾小球基底膜增厚及电子致密物沉积。

四、治疗方案与疗效分析1. 治疗方案根据患者病情及病理类型，制定个体化治疗方案。

主要治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂等。

同时，针对患者的并发症进行相应治疗。

2. 疗效分析经过标准化治疗，大部分患者的病情得到控制，蛋白尿水平下降，肾功能有所改善。

在治疗过程中，我们发现PLA2R抗体滴度下降与病情改善呈正相关关系，即PLA2R抗体滴度下降越明显，患者的治疗效果越好。

同时，年龄、性别、病程等因素对治疗效果也有一定影响。

年轻患者、初治患者及病程较短的患者治疗效果相对较好。

膜性肾病临床中PLA2R 抗体假阳性诊断及
临床检验
膜性肾病是成人原发性肾病综合征病理类型之一，发现足细胞PLA2R作为MN靶抗原以来，陆续发现THSD7A、NELL-1、PCDH7等靶抗原。

PLA2R 抗体检测
血清PLA2R 抗体的水平可以用于MN 的诊断以及鉴别诊断、指导治疗、判断预后。

血清中PLA2R抗体检测方法包括酶联免疫吸附法（ELISA）、间接免疫荧光法（IFA）以及蛋白免疫印迹法（WB）。

WB主要用于科研，测定血清 PLA2R抗体的方法是ELISA法。

以20RU/ml 为参考值，<14RU/ml 阴性，≥14RU 到＜20RU/ml 为疑似。

ELISA 法对于MN 诊断特异性达到 99.7%，敏感性达到61.1%，而调整至
14RU/ml为参考值，特异性仍为99%，敏感性增加至63.4%，如以
40RU/ml为参考值，特异性为100%，敏感性下降至51.5%。

抗体滴度越高，MN 的可能性越大。

血清PLA2R抗体检测高度特异性对于部分高滴度患者，可不行肾活检从而临床诊断膜性肾病，血清 PLA2R 抗体检测被称之 MN的液体活检。

假阳性 PLA2R 抗体
病人血清中PLA2R 抗体检测是假阳性，抗体主要是针对His标签蛋白抗体。

对存在疑问PLA2R 升高患者应考虑到假阳性可能，糖尿病患者建议完善IFA检测，必要时行肾穿刺活检。

《PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病的临床病理与疗效分析》篇一摘要：本文旨在探讨PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病的临床病理特征及治疗效果。

通过对病例的回顾性分析，本文详细描述了患者的临床表现、病理学特征、诊断方法及治疗效果，以期为临床医生提供参考。

一、引言膜性肾病是一种常见的肾脏疾病，其发病机制复杂，临床表现多样。

近年来，PLA2R抗体在膜性肾病的诊断中具有重要意义。

本文将重点分析PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病的临床病理特征及疗效。

二、患者资料与方法1. 患者资料本文收集了近期诊断的PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病患者资料，共纳入XX例。

患者年龄、性别、病程等基本情况详见表格。

2. 方法（1）临床资料收集：收集患者的病史、体格检查、实验室检查及影像学资料。

（2）病理学检查：对患者的肾组织进行光镜、电镜及免疫荧光检查，观察病理学特征。

（3）治疗方法：根据患者病情，制定个体化治疗方案，包括药物治疗、透析治疗等。

（4）疗效评估：对患者进行治疗后，定期进行随访，评估治疗效果。

三、临床病理特征1. 临床表现PLA2R抗体阳性的不典型膜性肾病患者多表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症及水肿等症状。

部分患者可伴有高血压、肾功能不全等表现。

2. 病理学特征肾组织光镜、电镜及免疫荧光检查显示，患者肾小球基底膜增厚，伴有不同程度的系膜增生及足细胞病变。

免疫荧光检查可见IgG及C3沉积。

四、诊断与治疗1. 诊断PLA2R抗体的检测对于不典型膜性肾病的诊断具有重要意义。

结合患者的临床表现及病理学检查，可作出诊断。

2. 治疗（1）药物治疗：主要采用免疫抑制剂及糖皮质激素治疗，以减轻肾脏炎症反应，保护肾功能。

（2）透析治疗：对于肾功能严重受损的患者，可采取透析治疗，以维持患者生命。

五、疗效分析经过个体化治疗后，大部分患者病情得到控制，蛋白尿减少，肾功能得到改善。

随访结果显示，患者的生存率及生活质量均有提高。

具体数据详见表格。

M型PLA2R抗体与膜性肾病的研究进展发表时间：2018-07-05T14:03:28.380Z 来源：《医药前沿》2018年6月第18期作者：韩文霞1 张燕2（通讯作者）[导读] 2009年Beck等人[2]首次在IMN患者血清中发现了抗PLA2R抗体。

（１青岛大学医学部山东烟台 264001）（２青岛大学附属烟台毓璜顶医院肾内科山东烟台 264001）【摘要】磷脂酶A2也称之为磷脂酶2-酯酰水解酶，其PLA2R抗体被认为是控制脂介质的核心酶，分为非钙离子依赖型，胞质型及分泌型。

PLA2R包括M型及N型，而人体肾组织中表达的是M型PLA2R，研究发现PLA2R作为主要抗原对膜性肾病有鉴别作用，但临床上反复行肾穿刺活检较困难且存在有创操作等相关风险，因此血清学抗PLA2R抗体具有可动态检测且无肾活检相关风险等优点，能够反映疾病的活动性，对治疗效果评价及预后判定都具有重要意义，在膜性肾病的鉴别诊断及预后指导方面取得了广泛研究。

本文就国内外M型PLA2R 及其抗体在膜性肾病领域的研究作一综述。

【关键词】 MN;PLA2R;抗PLA2R抗体【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）18-0007-02膜性肾病（MN）是成人肾病综合征（NS）最常见的类型[1]，根据病因分为特发性膜性肾病（IMN）、继发性膜性肾病（SMN），目前国内外研究主要集中在二者的鉴别诊断。

1.对IMN的研究2009年Beck等人[2]首次在IMN患者血清中发现了抗PLA2R抗体，Hoxha等[3]发现肾组织PLA2R与血清抗PLA2R抗体具有高度一致性。

Radicede等[4]对IMN患者的随访检测抗PLA2R抗体，提示临床情况与PLA2R抗体水平之间的强相关性可预测活动性疾病患者的患病分布及转归。

Ramachandran R等[5]发现M型PLA2R阳性的IMN患者体内循环抗PLA2R抗体降低，预示临床缓解，若此抗体持续存在，预示出现临床抵抗。

2019年肾脏病学研究进展系列—膜性肾病：站在PLA2R抗体发现的十年，下一个风口在哪里？进膜性肾病展2009年以来，PLA2R抗体及后续膜性肾病相关抗体的发现极大地推动了膜性肾病的诊断及治疗。

一项比较利妥昔单抗与环孢素疗效的RCT研究证实，利妥昔单抗组的完全缓解或不妨缓解率远大于环孢素组，且远期预后优于环孢素组，并且相关副作用也少于环孢素组，该研究作者强调利妥昔单抗取代传统的免疫抑制剂成为MN的首选治疗手段。

但是约有25-30%的MN病人因为利妥昔单抗带来的过敏反应或者是肾源性抗原的下降而导致利妥昔单抗治疗无效，完全人源化的抗体或者成为了可替代的选择；因为记忆浆细胞的存在而导致不依赖B 细胞的减少而产生抗体的情况，这时抗CD38单抗或许可以成为手段之一，未来基因工程重构表达PLA2R/THSD7A的T细胞有望成为治疗一大热点。

所以利妥昔单抗绝不是第一选择。

MENTOR和STARMEN的研究带给我们的启示在于联用钙调蛋白抑制剂及利妥昔单抗可能为一种新的B细胞靶向疗法，如何评估患者B细胞功能的异常及重建可能是未来MN诱导期及维持期重要参考靶点膜性肾病相关的Exostosin 1/Exostosin 2MN中70%PLA2R抗体阳性及1%-5%THSD7A抗体阳性，余下的病人未知，该研究纳入了224例病理证实的PLA2R阴性的MN及102例对照（包括47例PLA2R相关MN），也评估了48例PLA2R 阴性的IMN及狼疮V型，结果显示：质谱分析在21例PLA2R阴性MN中检测到了exostosin 1 (EXT1)和exostosin 2 (EXT2)，但与对照组无关。

免疫组织化学染色显示，EXT1和EXT2呈亮粒状GBM染色。

鉴定的26例ext1 / ext2相关病例中，80.7%的临床和活检结果显示自身免疫性疾病，包括狼疮。

在验证队列中，作者确认EXT1/EXT2染色在5级狼疮性肾炎(8/18)中被检测到，在16例患者中有3例被检测到与自身免疫信号相关;在14例5级狼疮性肾炎和3/4狼疮性肾炎阳性病例中只有1例被检测到。

成人特发性膜性肾病血清抗PLA2R抗体有临床意义界值的单中心研究成人特发性膜性肾病血清抗PLA2R抗体有临床意义界值的单中心研究摘要：成人特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一种常见的肾小球疾病，其诊断和治疗一直是临床研究的热点。

血清抗磷脂酰肌醇二磷酸酶A2受体（anti-PLA2R）抗体是IMN的主要标志物，本研究的目的是探讨成人特发性膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体有临床意义的界值。

材料与方法：本研究选取我院2018年1月至2020年12月间确诊的连续120例成人特发性膜性肾病患者为研究对象。

采集所有患者的早晨空腹血清，并使用间 ELISA 方法检测患者的血清抗PLA2R 抗体水平。

根据抗体水平的不同，将患者分为两个组：抗体阳性组和抗体阴性组。

收集并比较两组患者的临床资料和实验室检查结果，同时分析抗体水平与疾病活动性之间的关系。

结果：本研究的结果显示，98例患者（81.7%）的血清中检测到抗PLA2R抗体，而22例患者（18.3%）的血清检测结果为阴性。

与抗体阴性组相比，抗体阳性组的患者在性别、年龄、血压、病程、肾功能和尿蛋白等方面无显著差异。

然而，抗体阳性组的患者在24小时尿蛋白定量和血清总胆固醇水平方面显著高于抗体阴性组。

此外，我们发现血清抗PLA2R抗体的水平与疾病活动性呈正相关。

结论：成人特发性膜性肾病患者中血清抗PLA2R抗体的阳性率较高，且其水平与疾病活动性具有一定的相关性。

在诊断和判断疾病进展时，测定血清抗PLA2R抗体的水平有一定的临床意义。

然而，本研究是单中心研究，样本量较小，还需要进一步的多中心大样本研究来验证这些结果本研究发现成人特发性膜性肾病患者中血清抗PLA2R抗体的阳性率较高，且其水平与疾病活动性呈正相关。

测定血清抗PLA2R抗体的水平在诊断和判断疾病进展时具有一定的临床意义。

然而，由于本研究是单中心研究且样本量较小，还需要进一步的多中心大样本研究来验证这些结果。

肾综：膜性肾病诊治进展1.膜性肾病（MN）占原发性肾病综合征(NS)的20%~35%，是国内外常见引起NS的病理类型之一。

2.MN特征性的病理学特征是肾小球基底膜上皮细胞侧可见较多的免疫复合物沉积。

膜性肾病依据病因可分为特发性MN(IMN)和继发性MN（SMN）。

3.诊断进展：以前膜性肾病需依据肾活检才能确诊；2009年，M 型磷脂A2受体（PLA2R）被证实与成人IMN的发生密切相关，研究发现，70%的患者血清中可以检出抗体-PLA2R的自身抗体，并且这些抗体均为lgG4亚型，其增长幅度与患者尿蛋白水平呈正相关。

4.治疗原则建议如下：根据蛋白尿程度及肾功能状态分型治疗，免疫抑制治疗个体化；防治肾病综合征的并发症，如高脂血症及血栓并发症，尽量减少治疗的副作用。

⑴非免疫抑制治疗：目前认为年龄较轻，肾功能正常，尿蛋白定量<3.5g/24h，血浆蛋白正常或者轻度下降的患者，可以非免疫治疗，主要控制血压，纠正脂代谢紊乱，预防静脉血栓形成，利尿消肿等。

⑵免疫抑制治疗：对表现为NS的MN患者经过6个月降尿蛋白治疗，但尿蛋白仍持续大于4g/d或者维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势；或者存在肾病综合征相关的严重并发症；6～12个月内血清肌酐升高＞30%患者应启动免疫抑制治疗：①糖皮质激素联合烷化剂(大量循证医学结果显示，单独应用糖皮质激素无论短期还是长期在诱导MN缓解及肾功能保护方面均无明显益处，故不主张单独应用)；②钙调节神经磷酸酶抑制剂（此类药物包括环孢素A和他克莫司）；③吗替麦考酚酯（不建议单一治疗用于IMN初次治疗）；④利妥昔单抗：针对B淋巴细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性地抑制B淋巴细胞增值及其活性，抑制复合物形成，使MN患者蛋白尿显著性下降，肾功能保持稳定，尤其在轻度肾小管间质患者疗效好；⑤雷公藤片：雷公藤的提取物雷公藤多甙在多种肾小球疾病如微小病变，MN和lgA肾病的治疗中具有独特的功效，研究表明雷公藤具有显著的抗炎和免疫抑制，保护细胞的功效。

《特发性膜性肾病患者PLA2R及其抗体在诊断及治疗中的意义》篇一一、引言特发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）是一种常见的肾小球疾病，其特点是肾小球基底膜出现免疫复合物沉积，导致肾小球滤过功能受损。

近年来，随着医学研究的深入，人们发现磷脂酶A2受体（PLA2R）及其抗体在特发性膜性肾病的诊断和治疗中具有重要意义。

本文将详细探讨PLA2R及其抗体在特发性膜性肾病诊断及治疗中的意义。

二、PLA2R及其抗体的基本概念PLA2R，即磷脂酶A2受体，是一种存在于肾小球足细胞上的蛋白质。

当机体免疫系统出现异常时，会产生针对PLA2R的抗体，即PLA2R抗体。

PLA2R及其抗体在特发性膜性肾病的发生、发展过程中起着重要作用。

三、PLA2R及其抗体在诊断中的意义1. 辅助诊断：特发性膜性肾病的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及病理学检查。

PLA2R及PLA2R抗体的检测可作为辅助诊断的指标。

当PLA2R抗体阳性时，提示患者可能患有特发性膜性肾病。

2. 鉴别诊断：与其他肾脏疾病相比，特发性膜性肾病患者的PLA2R抗体阳性率较高。

因此，通过检测PLA2R抗体有助于与其他肾脏疾病进行鉴别。

3. 评估病情：PLA2R抗体滴度与特发性膜性肾病的病情严重程度相关。

抗体滴度越高，病情越严重。

因此，定期检测PLA2R 抗体滴度有助于评估患者的病情及治疗效果。

四、PLA2R及其抗体在治疗中的意义1. 指导治疗：通过检测PLA2R抗体，医生可以判断患者的病情严重程度，从而制定个体化的治疗方案。

对于PLA2R抗体阳性的患者，可采用免疫抑制剂进行治疗。

2. 监测疗效：在治疗过程中，定期检测PLA2R抗体滴度可评估治疗效果。

若抗体滴度下降，说明治疗有效；若抗体滴度无变化或上升，则需调整治疗方案。

3. 预测复发：特发性膜性肾病患者治疗后仍有可能复发。

通过检测PLA2R抗体，可以预测患者的复发风险。