102 环球中医药2024年1月第17卷第1期 Global Traditional Chinese Medicine,January 2024,Vol.17,No.1㊃争鸣㊃基金项目:山东省自然科学基金面上项目(ZR2020MH355);海藻活性物质国家重点实验室开放基金(SKL⁃BMSG2022⁃02);齐鲁医派中医学术流派传承项目作者单位:250014 济南,山东中医药大学[祁琳(硕士研究生)㊁薛晔㊁朱晓林];山东中医药大学附属医院消化内一科(贾斌㊁张云松)作者简介:祁琳(1999-),2022级在读硕士研究生㊂研究方向:中医药防治脾胃病研究㊂E⁃mail:tashanqilin@通信作者:张云松(1969-),博士,教授,主任医师,硕士生导师㊂研究方向:中医药防治脾胃病研究㊂E⁃mail:ys66zh@基于脾虚浊毒探析胃癌前病变黏膜屏障损伤疗效机制祁琳 贾斌 薛晔 张云松 朱晓林【摘要】 胃癌前病变病机复杂,病理产物多样,中医辨治思路存在较大争议, 脾虚浊毒”是传统中医理论基础上的创新,对多种慢性疾病和疑难痼疾具有较好的指导意义㊂本文从 脾虚浊毒”的理论内涵出发,阐述 脾虚浊毒”致损与胃癌前病变黏膜屏障受损的三级对应关系,认为脾气一时不足,常邪乘虚内犯是黏膜屏障损伤的启动条件;脾胃升降失常,水湿不分浊化是由量变转向质变的推动因素;肝木横逆乘脾,疏泄不及毒变是胃癌前病变损伤质变的关键节点;解释了 浊毒”易生难消㊁胶固缠绵的机理所在,可见 脾虚浊毒”为胃癌前病变黏膜屏障损伤的核心病机之一㊂治疗上针对胃癌前病变的病因病机和病理特点,在健脾解毒治疗大法的基础上,根据胃癌前病变黏膜屏障损伤三阶段不同证型,采用 培土生金,防浊毒于未生” 培土制水,阻浊化于未成” 扶土抑木,制毒变于未发”的分期论治,以期为胃癌前病变辨治提供新思路㊂【关键词】 胃癌前病变; 脾虚浊毒; 胃黏膜屏障; 培土生金; 培土制水; 扶土抑木; 辐辏治法【中图分类号】 R259 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.01.019 胃癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)是一种较易发展为癌组织的病理学变化,包括异型增生和肠上皮化生等背景病变㊂研究发现,早期胃癌5年生存率高于90%,晚期胃癌则不足20%[1],在胃癌前病变阶段尽早阻断至关重要,然而,目前西医治疗以除菌㊁抑酸㊁护胃和内镜手术为主,缺乏从根本上逆转黏膜病理分级的手段㊂胃癌前病变根据症状可归属于中医的 胃痞” 胃痛”,热毒㊁痰浊㊁血瘀为常见病理因素,当代医家整合传统理论,提出了 浊毒”学说,对PLGC 等疑难痼疾具有良好适用性[2⁃3]㊂然而,目前治疗多侧重于浊毒已成阶段,对PLGC病理变化和浊毒内生病变过程间关系尚未建立系统化认知㊂课题组基于临床诊疗经验,重新建立PLGC 胃黏膜屏障损伤与浊毒内生的三级对应关系,强调于浊毒未生时防微杜渐,在现有健脾和胃㊁化浊解毒大法的基础上,联合中医五行学说的辐辏治法[4],根据三阶段不同证型特征进行系统调治,取得显著疗效㊂本文将对该理论分析论证,简述如下㊂1摇脾虚是PLGC 黏膜屏障损伤量变的启动条件脾居中焦膈下,与胃以络相表里,正如‘黄帝内经“ 脾与胃以膜相连”,是人身后天之本㊂生理状态下,人体的正气旺盛,脾运强健,生化有源,胃黏膜屏障得营卫的护卫和濡养,具有较强的防御力,不得虚则无所受邪,正如薛己‘明医杂著“曰: 脾胃为五脏之根蒂,人体之本源㊂脾胃一虚,诸症峰起 若脾胃充实,营血健壮,经隧流行而邪自无所容㊂”若一时脾气不足,六淫乘虚而入,或七情内伤㊁饮食失宜㊁劳逸过度等常见之邪侵袭胃腑,此时脾气尚可奋起抗邪,正邪剧争,形成中性粒细胞浸润为主的急性胃黏膜病变;若邪气循经传变入里牵及脾脏,致脾失健运之功,无法 泌糟粕,蒸津液,化其精微”,邪气居留,则形成慢性非萎缩性胃炎,从电子胃镜等微观角度观察,可见黏膜充血水肿㊁皱襞肿胀增粗[5]㊂正如李东垣在‘脾胃论“中强调 脾胃之气既伤 而诸病之所由生也”,若脾虚持续存在,诸邪稽留不得疏泄消散,积累量变,导致黏膜屏障进一步损伤,可见慢性炎症细胞浸润,病理切片可见腺体破坏㊁数量减少㊁固有层纤维化,形成慢性萎缩性胃炎,进一步发展则会出现肠上皮化生㊁不典型增生等癌前病变[6]㊂此时胃黏膜屏障处于正强邪弱的 量变”阶段,若及时施以治疗,则易有逆转之机㊂张声生认为胃癌前病变发病因脾虚致气机升降失调,壅滞不通,导致邪气内生,胃腑失养[7];程若东等[8]发现脾虚证与胃癌前病变黏膜病理变化之间的关系有统计学意义;郑嘉怡等[9]发现脾虚证大鼠可出现免疫力低下及黏膜腺体萎缩,可见脾虚是胃癌前病变黏膜屏障损伤的根本㊂研究表明,正常黏环球中医药2024年1月第17卷第1期 Global Traditional Chinese Medicine,January2024,Vol.17,No.1103膜向慢性活动性胃炎㊁慢性活动性胃炎向萎缩性胃炎的年状态转换率分别为5.3‰㊁75.2%[8],而脾虚正是启动这一过程的重要危险因素㊂2 浊化是PLGC屏障损伤由量转质的推动因素‘黄帝内经“云胃在: 中脘,不上不下,主腐熟水谷 宜降则和㊂”胃有受纳腐熟水谷的功能,又有以降为顺,以通为用的特性,受纳于胃中的食物经过胃气腐熟,精微物质被吸收,并由脾气转输而营养全身,未被消化的食糜则借胃气的通降作用下传于小肠㊂胃为阳腑主降,脾为阴脏主升,二者相反相成,胃气降,则水谷及其糟粕才得以下行;脾气升,则水谷之精微得以输布,二者阴阳相协,升降有序,保障水谷精微循常道运行,化生正气荣养脏腑官窍,故‘临证指南医案“说: 脾宜升则健,胃宜降则和㊂”‘临证指南医案“: 太阴湿土得阳始运,阳明燥土得阴自安㊂”今脾虚日久,无法行 主为胃行其津液” 水精四布,五经并行”之功,不仅导致水谷清浊不分,更令内外邪气蕴积中焦足阳明胃腑,导致胃亢为害,胃性喜燥恶湿,邪气在胃内酝酿日久,则易衍积秽浊阴湿之气,导致浊化过程的发生㊂胃腑浊邪郁内,浸淫胃络,血管内皮生长因子表达失衡,微循环调节障碍,屏障功能损伤更加严重[10⁃11],此时病机以正虚邪亢为主,若损伤因素长期存在,则病理性质发生 质变”,酶分泌细胞可永久转分化为黏液细胞,上皮黏液分泌失调[12],浊邪内生,深洇于胃,此时胃腑内的普通邪气质变为阴湿性质为主的浊邪,浊化状态持续存在,多元损害逐层加深,胃中腺体多灶深度萎缩,遂可出现胃黏膜表层上皮和腺体为杯状细胞和幽门腺细胞所取代,逐渐趋化形成肠上皮化生和假幽门腺化生等难以治愈的胃癌前状态[13]㊂3 毒变是PLGC黏膜屏障损伤质变的关键节点肝主藏血,其体属阴,又司疏泄,其用为阳,阳主阴从,以调控气机为核心,推动周身气血津液及脏腑功能由 藏”转 生”,因而肝主病往往多因相兼㊁复杂多变[14]㊂在运化水谷的功能上,肝与脾胃联系最紧密㊂肝以阳用为主疏调脾气,使脾脏水湿得燥㊁精微升散,又以阴体为辅调控津血,使胃腑阳土得润㊁谷精通降,因此脾胃阴阳相协,如‘血证论“云: 木之性主于疏泄,食气入胃,全赖肝木之气以疏泄之,而水谷乃化㊂”‘灵枢㊃百病始生“ 不得虚,邪不能独伤人”,若正气亏虚,脾胃失协,脾虚胃亢,中焦水湿内停,浊邪内生,胶结不解,壅阻气机,难以去除,久郁从阳化火,演变为毒㊂故‘杂病源流犀烛“: 邪在阳络,久而炽盛则为毒 久而不解,斯成毒也㊂”肝气郁结,疏泄无能,脾脏阴土运化不及,反为湿浊所侮;若肝气亢逆,克伐胃腑,则胃腑阳土通降不及,反为火毒所扰㊂浊毒分禀阴阳之性,一旦内生,常常胶结为虐,浊性阴湿稠厚,善包裹阳毒,而阳毒在内,不仅通过病态气化助生浊阴,还推动浊阴循胃络入里[15]㊂浊化状态持续日久,内蕴之毒气化偏亢,则阳长而阴消,正所谓 重阴必阳”,消长运动达到 物极”,阴阳比例颠倒,邪气性质再次转化,产生毒变㊂此时浊毒由表浅胃络进入经脉深部,浊毒痰瘀盘踞胃腑,直接作用于失去屏障防御的上皮细胞,胃黏膜损伤由可逆的浊化进展为不可逆的毒变,胃黏膜细胞在再生过程中过度增生和分化缺失,增生的上皮细胞拥挤㊁分层,核增大失去极性,有丝分裂现象增多,腺体结构紊乱,最终可由低级别上皮内瘤变进展为高级别重度异型增生和胃原位癌[16]㊂4 基于 脾虚浊毒”探讨PLGC胃黏膜屏障的中医防治胃癌前病变黏膜屏障损伤的病变之本在于脾虚,所生浊毒为致病之标,故治疗大法应当为健脾化浊解毒,然而胃癌前病变不同阶段各有特异的病变机制和发病特点,采用单一治法疗效往往不佳㊂而根据基于五行学说的辐辏治法[4],土虚日久必然会继发金弱㊁水侮㊁木乘等他脏乘侮的表现,与PLGC黏膜屏障损伤的三阶段相契合,故在治疗上健运中焦脾土的基础上分别结合生金㊁制水㊁抑木予以调治,于浊毒邪气尚未产生或尚未亢进为害时,及时分散消解,达到未病先防㊁既病防变的治疗效果㊂4.1 培土生金,防浊毒于未生正如‘脾胃论“言: 脾胃之气既伤 而诸病之所由生也㊂”脾气虚弱是慢性萎缩性胃炎癌前病变发病的内在病理基础㊂‘内经“: 虚则补之,实则泻之㊂”浊毒未生之时,应当未病先防,以顺应脾土特性为主,助运以强脾,而非一味滋腻呆补;同时, 脾气散精,上归于肺”,肺脾之间存在气体生成和津液代谢的前后承接关系,子行肺气不振,累及母行脾土则见气机不畅㊁痰湿困阻,正气一时虚弱,邪气乘虚内犯,为浊毒内生形成了条件㊂临床上此型患者除胃胀纳呆㊁排便粘腻不爽等表现外,亦可见到咳嗽痰多㊁胸闷气喘等症状,舌淡苔腻,脉浮缓俱为佐证㊂因此,在治疗上应当在健脾助运的基础上联合生金养肺法以行辐辏调治,将所补之气由脾传输于肺,促进肺脾协同康复,则中上二焦升降畅达,胃腑络脉出入有序㊁充盈满溢,有利于抗邪外出,恢复机体营卫和谐㊁气血调畅的整体环境㊂临证处方上常以参苓白术散为底方加减健运脾气,同时配伍芳香升散之砂仁㊁豆蔻,使邪气从中焦而化,从上焦而宣,于浊毒未生之时培护正气,及早诊疗㊂研究发现,健脾类中药和复方能对胃黏膜屏障起到有效保护作用,增强黏膜防御力,中药复方四君子汤能够切断局部炎症因素,促进胃黏膜修复[17],砂仁能减少胃黏膜刺激性损伤,增强胃黏膜修复和保护屏障[18]㊂4.2 培土制水,阻浊化于未成‘临证指南医案“: 盖胃者汇也,乃冲繁要道,为患最易㊂”胃腑禀受水谷,与外界相通,更易受邪气侵袭,若胃腑失于通降水谷,水谷与邪气交混糜腐则化浊浸淫胃络,黏膜屏障损伤更加严重,治疗当顺降胃气,给邪以出路;同时, 肾者,胃之关也”,此时后天脾胃邪亢正虚,难助先天肾气开阖,肾脏 关门不利”,浊阴上犯中焦,治疗上当培护阳气,104 环球中医药2024年1月第17卷第1期 Global Traditional Chinese Medicine,January2024,Vol.17,No.1防聚水生湿,促进胃腑浊化进展㊂临床上此型患者除脘腹冷痛,大便完谷不化外,亦可见到腰膝酸软,四末浮肿等症状,舌淡苔水滑㊁脉沉细俱为佐证㊂因此在治疗上应当在培土降浊的基础上联合暖肾制水法以行辐辏调治,培护下焦肾水之阳,令浊阴不得上犯中焦,从而保存胃腑阳气,打破邪渐亢㊁正愈虚的恶性循环,邪正兼顾,以平为期㊂临证用药常以实脾散为底方,以附子㊁干姜双补脾肾,扶阳以防浊阴上犯,以茯苓㊁厚朴㊁白术和胃降浊,给邪以出路,在浊化尚未彻底形成时及时阻断进展㊂研究表明,厚朴具有能够减轻胃黏膜表面细胞破损,以及黏膜下血管出现的炎性细胞浸润,抑制胃黏膜损伤进一步加重的作用[20]㊂4.3 扶土抑木,制毒变于未发‘医学衷中参西录“强调: 盖肝之系下连气海,兼有相火寄生其中 可借火生土,脾胃之饮食更赖之熟腐㊂”在气机运动和饮食消化方面,肝与脾胃关系密切,若肝气郁结,疏泄无能,不能辅助脾胃疏解邪气,导致毒邪亢进,由络入经,导致黏膜屏障不可逆损伤㊂临床上此型患者除胃气上逆㊁胁肋胀满等症状外,亦可见到出现情志异常㊁胸胁胀满㊁肌肉抽搐㊁拘挛等症状,舌淡苔薄黄㊁脉弦细俱为佐证㊂因此,治疗应在调和中焦的基础上,联合疏肝柔肝法,令肝木疏泄有度,中焦不受肝木侵犯则升降复常,邪气外出有源则不得盘踞胃腑亢进为害,产生不可逆病理变化,达成抑木扶土之效㊂临证用方常以四君子汤合柴胡疏肝散加浙贝片㊁蒲公英为基础方,根据患者实际加减,以疏肝理气,配合当归㊁白芍则养阴柔肝,以调肝体,适肝性,在毒变尚未进一步侵犯胃腑时及时制约消解㊂研究表明,柴胡疏肝散能够通过调节EGFR㊁STAT1共同调控胃黏膜细胞的增殖和凋亡,促进胃黏膜修复,有明显改善临床症状的作用[21⁃22]㊂5 结语随着现代饮食结构的调整和生活方式的变化,胃癌前病变发病率不断增加,因此如何进一步挖掘中医学理论内涵,充分发挥中医药治未病的独特优势,并在现代科学技术的助力下,提供临床疗效的循证依据,是当今亟需探索的课题㊂胃癌前病变作为一种多因素㊁渐进性的病理演变过程,在治疗上既要分期分层灵活治疗,又要抓住核心病机提纲挈领㊂浊毒是胃癌前病变的核心病理因素,李佃贵[23]首先提出 浊毒”的理论内涵,将脏腑生理功能与浊毒病机观相结合,认为浊邪内生,壅盛日久,蕴结不解而化毒,出现浊㊁毒的双重致病特征,浊以毒为用,毒以浊为依;谢晶日[24]认为胃癌前病变的病机为脾虚积滞,由积致虚,由虚致积;张泰等[25]认为浊轻为湿,湿重成浊,二者为常,化毒为变,在胃癌前病变炎 癌转化进程中发挥着重要作用㊂课题组在脾虚浊毒理论的基础上,创新性建立胃黏膜屏障损伤与浊毒内生的三级对应关系,强调中焦纵向升降失衡,横向木横侮土,阴湿秽浊与火热阳毒相合,导致浊毒蕴积中焦,更好地理解胃癌前病变的始动因素和演进过程,治疗上强调 既病防传㊁已病防变”,在健脾解毒治疗大法的基础上,联合生金㊁培土㊁抑木的辐辏治法,根据疾病演变浊毒未生” 浊化已成” 毒变已发”三阶段动态调治,使脾运浊化毒消,则病有复转之机㊂然而,目前研究仍存在基础研究与 脾虚浊毒”理论结合不够,临床研究缺乏大样本㊁高质量的随机对照试验等不足㊂今后当继续在丰富PLGC 脾虚浊毒”理论,同时进一步提供严谨的循证医学数据,为未来PLGC的中医药研究和治疗提供有力支撑㊂参考文献[1] CHEN J,ZHU C,WANG C,et al.Evidence for heightenedgenetic instability in precancerous spasmolytic polypeptideexpressing gastric glands[J].J Med Genet,2020,57(6):385⁃388.[2] 刘小发,刘建平,杜艳茹,等.李佃贵治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生用药特点[J].中医杂志,2017,58(7):559⁃561.[3] 苏健,刘学,张伟,等.基于脾胃浊毒理论辨治干燥综合征相关性间质性肺疾病[J].北京中医药大学学报,2023,46(3):392⁃396.[4] 解维健,朱晓林,王太然,等.基于五行学说探析胃强脾弱证辐辏治法[J].北京中医药大学学报,2023,46(4):496⁃501.[5] Kodama M,Murakami K,Okimoto T,et al.Ten⁃yearprospective follow⁃up of histological changes at five points on thegastric mucosa as recommended by the updated Sydney systemafter Helicobacter pylori eradication[J].J Gastroenterol,2012,47(4):394⁃403.[6] DAI Y C,TANG Z P,ZHANG Y L.How to assess the severityof atrophic gastritis[J].World J Gastroenterol,2011,17(13):1690⁃1693.[7] 赵静怡,赵鲁卿.张声生以微观癞积论治慢性萎缩性胃炎伴低级别上皮内瘤变经验[J].北京中医药,2020,39(1):31⁃35.[8] 程若东,崔一鸣,陈璐,等.基于Logistic回归模型的慢性萎缩性胃炎癌前病变中医证型规律研究[J].中华中医药杂志,2018,33(8):3623⁃3626.[9] 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