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蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中，具有标记待降解蛋白质的功能。
被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。
由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。
2004年，以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose就因发现泛素调节的蛋白质降解而被授予2004年诺贝尔化学奖。
正是因为泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。
目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。
现在，研究人员已发现泛素具有多种非蛋白水解功能，包括参与囊泡转运通路、调控组蛋白修饰以及参与病毒的出芽过程等。
鉴于蛋白质降解异常与许多疾病，例如癌症、神经退行性病变以及免疫功能紊乱的发生密切相关，而基因的功能是通过蛋白质的表达实现的，因此，泛素在蛋白质降解中的作用机制如能被阐明将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。
《生命奥秘》本月专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法，希望能给相关领域的研究人员带来崭新的思路。
一、泛素样蛋白的来源及功能1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域2. 泛素样蛋白连接后的结果3. 泛素样蛋白修饰途径的起源4. 前景展望二、泛素化途径与人体免疫系统调节1. 泛素修饰途径与NF-κB信号通路的关系2. 泛素蛋白在天然免疫中的作用3. 泛素化修饰途径在获得性免疫机制中的作用4. 泛素修饰系统在自身免疫机制中的作用5. 研究展望三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案1. 泛素连接系统是致癌信号通路的重要治疗靶标2. 针对泛素连接酶的治疗方法3. E3连接酶与肿瘤血管形成之间的关系4. 针对抗凋亡蛋白5. 去泛素化酶在肿瘤进展中的作用6. 针对肿瘤细胞的蛋白酶体7. 非降解途径的泛素化修饰作用与肿瘤发生之间的关系8. 干扰泛素蛋白识别过程9. SUMO修饰过程与癌症的关系10. 未来还将面临的挑战四、扩展阅读一种新型抗癌药物——NEDD8活化酶抑制剂五、其它1. 内体ESCRT装置能分选泛素化修饰的膜蛋白2. 内质网的泛素化机制3. DNA修复过程中的泛素以及SUMO修饰机制下一期预告：生物信息学在癌症研究中的应用癌症是一种由遗传和表观遗传改变而引起的疾病。
泛素化研究套路如下：
1. 阐述泛素化的基本概念和作用机制：泛素化是一种蛋白质修饰方式，通过将泛素分子加在目标蛋白质的特定位点上，将蛋白质标记为可被降解的分子，进而被细胞内的蛋白酶体降解。
同时，泛素化也在多种细胞活动中起到关键的调节作用。
2. 分析泛素化的生物学意义：泛素化对于细胞内稳态控制至关重要。
它可以降解不再需要的蛋白质以维持细胞内的环境，它可以调节某些酶的活性，还可以参与信号转导等。
同时，泛素化在细胞周期调控、基因表达等方面也有重要作用。
3. 探讨泛素化在特定细胞或组织中的功能：如肌肉细胞、神经元等。
这些细胞中的泛素化参与了细胞生存和适应性生长等重要过程。
4. 介绍泛素化的异常与疾病的关系：如癌症、神经退行性疾病、自身免疫疾病等。
泛素化失衡可能导致这些疾病的发生。
5. 讨论泛素化药物的设计和开发：根据泛素化失衡的原因和引起的疾病，开发相应的药物是可能的。
这些药物可能通过恢复泛素化的平衡来治疗由其引起的疾病。
6. 总结泛素化的基本概念、作用机制、生物学意义以及在疾病中的应用，并指出未来的研究方向，如开发针对泛素化的新型药物等。
字数约为500-800字，以上内容仅供参考，具体字数应根据论文的要求和目标。
在进行泛素化研究时，需要充分了解相关文献和实验结果，以确定研究的方向和重点，并严格按照科研规范和要求进行实验和分析，确保研究的可靠性和有效性。
同时，要注意保护隐私和数据安全，遵守相关法律法规。
蛋白质泛素化修饰作用机制及其研究进展蛋白质泛素化修饰是指将多聚泛素附加到特定蛋白质上，起调节蛋白酶降解、修饰、信号转导等多种作用。
蛋白质泛素化修饰是一种基因后修饰修饰，与磷酸化、甲基化、乙酰化等修饰方式类似，参与了调控细胞周期、免疫应答、DNA修复、蛋白聚集等重要生命过程。
本文旨在综述蛋白质泛素化修饰的作用机制及其在疾病诊断和治疗中的研究进展。
一、泛素修饰酶泛素修饰酶(Ubiquitin ligases)是将泛素分子连接到靶蛋白质上的酶。
经典的泛素修饰酶主要由Cullin-RING Ligase (CRL)家族和Anaphase PromotingComplex/Cyclosome (APC/C)家族构成。
这些酶通过牵扯多条泛素分子来修饰靶蛋白，此过程被称为多聚化。
多聚泛素化被认为是介导靶蛋白降解及其它细胞生理过程的关键。
二、泛素化的类型及作用在泛素化过程中，可发生单泛素化、多泛素化和链型泛素化三种方式。
泛素单体附着到靶蛋白上通常会参与非降解途径，比如调节某些酶的活性或定位。
而多泛素化通常意味着目标蛋白质的降解，也可以用来促进信号转导。
至于链型泛素化，不同的链型几乎会导致不同的生物学效应。
三、泛素化修饰与疾病泛素化与疾病的相关性始终是生物医学领域中的热点问题。
如丝裂原活化酶(Anaphase-Promoting Complex, APC)受阻会导致细胞周期紊乱从而出现癌症。
近年来，越来越多的证据表明，泛素化失调会导致许多疾病：神经退行性疾病、白血病、自身免疫性疾病等。
四、蛋白质泛素化的研究进展近年来，高清新技术如晶体和电子显微镜、质谱分析等手段为蛋白质泛素化修饰的研究提供了很多途径。
同时，小分子作为泛素化调控的工具被广泛使用。
但是仍存在很多问题，如调控的复杂性以及特殊群体的深入研究等。
研究表明，针对特定生理过程中的泛素化调控靶点，特别是那些可能影响免疫系统、精子发生以及神经系统活动的靶点，是很有潜力的治疗方案。
组蛋白修饰的研究进展与应用组蛋白修饰是一种在细胞中广泛存在的化学修饰方式，是指通过改变组蛋白分子上的化学结构，来调控基因的表达和调节细胞的生理功能，从而影响细胞的生长、分化和转化。
自从20世纪60年代以来，研究人员一直致力于探究组蛋白修饰的机制、作用和应用，相继发现了各种组蛋白修饰，如乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化等。
本文将介绍组蛋白修饰的基本原理、研究进展和应用前景。
一、组蛋白修饰的基本原理组蛋白是染色体中的主要蛋白质，也是细胞内最丰富的蛋白质之一，它能够紧密包裹着DNA分子，形成核小体结构，从而保证了染色体的紧凑和稳定。
组蛋白分子上包含着多种不同类型的氨基酸残基，如赖氨酸、苏氨酸、谷氨酸等，这些氨基酸残基可以与附近的基因区域发生物理和化学反应，从而产生多种化学修饰方式，进而影响染色体的结构和功能。
组蛋白的乙酰化是一种常见的化学修饰方式，它是指在组蛋白分子上引入乙酰基（CH3CO-）基团，从而调控染色体的开放度和基因的表达。
举例来说，在组蛋白分子上发生乙酰化反应后，会增强组蛋白分子与DNA序列的亲和性和粘附力，使得染色体的紧密度降低，使得基因的表达变得更加容易。
而另一种常见的化学修饰方式是甲基化，即在组蛋白分子上引入甲基基团(CH3-)，从而调控基因的活性和表达。
在甲基化反应过后，组蛋白分子会形成一些特殊的结构，如“静默染色体”、“转录不活性染色体”等，从而起到调节基因表达的作用。
二、组蛋白修饰的研究进展由于组蛋白修饰对基因的表达和细胞功能具有重要的调控作用，因此在过去几十年里，研究人员对组蛋白修饰进行了广泛而深刻的研究，不仅发现了各种组蛋白修饰方式，还揭示了组蛋白修饰机制的一些奥秘和原理。
（1）组蛋白修饰与基因调控组蛋白修饰与基因调控的关系是非常密切的。
通过对某些特定的组蛋白修饰位点的研究，科研人员可以发现一些关键的基因表达机制。
例如，研究人员发现，在肿瘤细胞中，存在大量的组蛋白泛素化加标记，这些泛素化组蛋白调控了肿瘤细胞生长和增殖的机制，揭示了可能抑制肿瘤细胞生长和增殖的新途径。
泛素化质谱：揭示蛋白质泛素化修饰的新视角泛素化修饰是细胞中重要的蛋白质调控机制，它在调节蛋白稳定性、细胞信号转导、DNA修复等生物学过程中发挥着关键作用。
近年来，随着泛素化质谱技术的发展，我们可以深入了解蛋白质泛素化修饰的全貌和功能。
本文将探讨泛素化质谱的重要性，并着重强调它在揭示蛋白质泛素化修饰中的作用。
1. 蛋白质泛素化修饰的重要性。
蛋白质泛素化修饰通过连接泛素蛋白和目标蛋白，调控了细胞中许多生物学过程。
这些过程包括蛋白质降解、细胞周期调控、DNA修复、细胞应激等。
泛素化修饰的研究对于深入了解这些生物学过程的调控机制至关重要。
2. 泛素化质谱的方法。
泛素化质谱是一种用于分析蛋白质泛素化修饰的方法，主要利用质谱技术进行定性和定量分析。
其中，液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）是最常用的方法之一。
通过酶切泛素化修饰的蛋白质并分离蛋白质片段，然后进行质谱分析，我们可以确定泛素连接的位点和分析泛素化的特定修饰模式。
3. 泛素连接酶的作用。
泛素连接酶是负责将泛素蛋白连接到目标蛋白的酶类。
泛素连接酶家族包括E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶。
不同的泛素连接酶协同作用，将泛素蛋白与目标蛋白连接，从而调控目标蛋白的功能和命运。
通过泛素化质谱，我们可以识别不同的泛素连接酶及其底物，并揭示其在特定生物学过程中的作用。
4. 蛋白质泛素化修饰与蛋白降解。
蛋白降解是泛素化修饰的一个主要功能。
泛素连接到目标蛋白上的泛素链标记它们以进行降解。
这一过程通常涉及到蛋白质的泛素化、泛素-蛋白解偶以及蛋白酶体的降解。
通过泛素化质谱，我们可以研究和鉴定参与蛋白降解的泛素连接酶、泛素化底物和相关降解途径。
5. 泛素化质谱的应用前景。
泛素化质谱技术的发展为我们深入了解蛋白质泛素化修饰的全貌和功能提供了新的视角。
它在癌症研究、神经退行性疾病和代谢性疾病等领域具有广阔的应用前景。
通过揭示泛素连接位点、修饰模式以及参与的泛素连接酶，我们可以识别潜在的治疗靶点，并开发新的药物策略。
受体相互作用蛋白1泛素化调控的研究进展1. 引言1.1 受体相互作用蛋白1泛素化调控的研究进展受体相互作用蛋白1（receptor-interacting protein 1, RIP1）是一种重要的信号传导蛋白，参与调控细胞生存和死亡的过程。
近年来，研究人员发现受体相互作用蛋白1的泛素化调控在多种疾病的发生发展中起着重要作用，成为热门研究领域之一。
通过对受体相互作用蛋白1的结构和功能特点进行深入研究，科学家们发现其在细胞凋亡、炎症反应和信号传导等方面发挥着关键作用。
受体相互作用蛋白1的泛素化调控机制被认为可以影响其在细胞内的稳定性和活性，进而影响细胞命运的调控。
进一步的研究表明，受体相互作用蛋白1在某些疾病的发生中扮演着重要角色，如炎症性疾病、肿瘤等。
针对受体相互作用蛋白1的药物靶向研究也取得了一定进展，有望为相关疾病的治疗提供新的靶点和思路。
未来，受体相互作用蛋白1泛素化调控的研究方向将更加关注其在疾病治疗中的应用，探索其在药物研发中的潜在作用，为相关疾病的治疗提供新的策略和方法。
2. 正文2.1 受体相互作用蛋白1的结构和功能特点受体相互作用蛋白1（Receptor Interacting Protein 1，简称RIP1）是一种关键的信号传导蛋白，参与调控细胞凋亡、炎症和免疫应答。
RIP1的结构特点主要包括具有N端结构域和C端结构域的特殊结构以及活性位点的存在。
N端结构域包括Ser/Thr激酶结构域，而C端结构域包括死亡结构域和泛素结合结构域。
受体相互作用蛋白1具有复杂的结构特点和重要的功能作用，对于细胞的生存和死亡过程起着关键的调节作用。
深入研究受体相互作用蛋白1的结构和功能特点，有助于进一步揭示其在疾病发生发展中的作用机制，并为药物靶向研究提供重要的理论基础。
2.2 受体相互作用蛋白1泛素化调控机制的研究受体相互作用蛋白1（receptor interacting protein 1，RIP1）是一种重要的信号转导蛋白，在细胞凋亡、炎症和免疫反应过程中发挥着关键作用。
组蛋白泛素化和去泛素化调节修饰的作用研究细胞内的蛋白质通常需要通过修饰来调控其生物功能。
其中，泛素化和去泛素化修饰是广泛研究的两种蛋白质修饰方式。
泛素化修饰通常会使其靶蛋白在适当的条件下发生降解，而去泛素化修饰则是通过移除蛋白质上的泛素来调节泛素化修饰的水平。
在这篇文章中，我们将探讨组蛋白泛素化和去泛素化调节修饰在细胞内的作用，并介绍相关的研究进展。
1. 组蛋白泛素化的作用组蛋白泛素化是指泛素蛋白质连接酶复合物（E3）在组蛋白上进行泛素修饰。
这种修饰通常发生在组蛋白H2A和H2B上的C 端赖氨酸上。
组蛋白泛素化在细胞内扮演着重要的角色，影响染色质的结构、功能和动态状态。
研究发现，组蛋白泛素化可以促进染色质复制、DNA损伤修复和转录调控等生物学过程。
组蛋白泛素化作用最初被发现是通过泛素连接酶复合物RNF8来调节DNA损伤响应。
它将组蛋白H2A和H2AX泛素化，以便于DNA损伤和修复信号的转录调控。
除此之外，在DNA损伤之后还有另外一种泛素连接酶复合物RNF168参与到DNA损伤响应中。
RNF168会在损伤位点周围的组蛋白H2A上进行泛素化修饰，并进一步定位和激活DNA损伤响应因子。
2. 组蛋白去泛素化的作用与组蛋白泛素化相对应，组蛋白去泛素化是移除蛋白质上泛素修饰的修饰方式。
组蛋白去泛素化酶（DUBs）可以通过水解泛素和靶蛋白的连接来调节蛋白质的泛素化状态。
研究表明，组蛋白去泛素化可以影响转录调控、DNA损伤修复和染色质结构等生物学过程。
有一类组蛋白去泛素化酶，被称为SAGA去泛素化模块（SGF11），可以移除组蛋白上的泛素修饰，从而调节转录后修饰事件。
研究表明，SGF11在神经发育和骨骼肌形成中具有重要的作用。
此外，RICTOR蛋白也具有去泛素化酶活性，它能够去除组蛋白上的泛素修饰，影响胚胎干细胞的自我更新和再生。
3. 组蛋白泛素化和去泛素化在疾病中的作用组蛋白泛素化和去泛素化对于人类疾病的发病机制也具有很大的影响。
真核细胞中蛋白质修饰的研究进展蛋白质是生命体中最基本的物质之一，它是生命的主要机制之一，通过多种细胞机制调控蛋白质的形态和功能，实现不同细胞功能和生存需要的满足。
其中，蛋白质修饰起到了至关重要的作用。
在真核细胞中蛋白质修饰的研究已经走过了相当长的一段路程。
本文将介绍蛋白质修饰的基本概念、分类、作用以及最新研究进展。
一、蛋白质修饰的基本概念简单地说，蛋白质修饰就是指通过多种化学反应来改变蛋白质的分子结构和性质。
这些反应可以发生在氨基酸残基上，也可以发生在蛋白质分子上的碳水化合物上。
它们通过改变蛋白质表面的带电性进行调节，从而影响蛋白质的折叠构象、活性等方面。
由于前方涉及到大量化学术语，我们在这里不再深入讲解。
二、蛋白质修饰的分类蛋白质修饰是一种广泛存在于生命体中的现象，可以分为许多不同的类型。
下面我们将介绍几种常见的蛋白质修饰类型以及相关研究进展。
①磷酸化磷酸化是一种广泛存在于生命体中的蛋白质修饰方式，往往能够使蛋白质改变其折叠状态、降低其稳定性、改变其与其他蛋白质的相互作用等。
它对许多生理过程具有重要影响，包括细胞代谢、细胞分裂、信号传导等。
最近，一些学者通过研究发现，磷酸化可以通过调节转录因子和蛋白质互作等途径参与调节植物的光合作用。
另外，一些早期研究表明，在恶性肿瘤中，磷酸化过程异常活跃，这使得人们逐渐意识到其在癌症发生和发展中的重要性。
而最新研究证实，活细胞中磷酸化可能形成全新的蛋白质结构，这种结构可以与其他蛋白质特异性地相互作用，从而调控细胞信号和生理过程。
②甲基化甲基化是通过向蛋白质分子添加甲基基团来进行的一种常见的蛋白质修饰。
这种修饰方式在生物体中普遍存在，其中重要的应用领域包括生殖细胞的分化和胚胎发育等方面。
此外，许多研究表明，甲基化的不同方法可以影响细胞的分裂、发育和能量代谢等。
最新研究表明，有一些具有重要生理学意义的蛋白分子，如P53，可以通过甲基化的方式进行调控，从而影响细胞的凋亡、分歧、增殖等生理过程。
蛋白质表达下游泛素化修饰的研究进展蛋白质表达和修饰是细胞中重要的生物过程之一。
其中，泛素化修饰作为一种重要的调控方式，在调节细胞功能和生命活动中起到了关键作用。
本文将重点讨论蛋白质表达下游泛素化修饰的研究进展。
1. 泛素化修饰的基本原理泛素化修饰是通过将小的蛋白质分子——泛素与目标蛋白结合，形成共价结合的方式，来对目标蛋白进行调控和修饰。
此过程中，泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）共同参与，其中泛素连接酶起到了选择性识别目标蛋白的作用。
2. 泛素化修饰与蛋白质降解蛋白质降解是泛素化修饰的一个重要功能。
泛素连接酶通过特定的底物递交系统将泛素与目标蛋白结合，之后将其送入蛋白酶体进行降解。
此过程中，泛素附着于目标蛋白的Lys残基上，形成与多个泛素分子相连接的链状结构（泛素链）。
泛素链的长度和具体的泛素链拓扑类型能够决定目标蛋白的降解速率和方式。
3. 泛素化修饰在信号转导中的作用泛素化修饰在细胞信号转导中也发挥着重要的作用。
例如，某些泛素连接酶可以调控细胞因子受体的内化和降解，从而调节信号通路的激活和抑制。
此外，泛素化修饰还能够通过调控转录因子的稳定性和活性，影响基因的表达。
4. 泛素化修饰与细胞周期调控细胞周期的调控是细胞正常生命周期的重要保证。
泛素化修饰在细胞周期各个阶段都发挥着关键的作用。
例如，在细胞进入有丝分裂前期时，泛素化修饰可以调控关键蛋白的降解，从而促进细胞周期的进展。
5. 泛素化修饰与疾病的关系泛素化修饰的异常在很多疾病的发生和发展中起到了关键作用。
例如，其与癌症的关系已被广泛研究。
异常的泛素化修饰可以导致细胞周期失控、肿瘤抑制基因的失活以及促癌基因的活化等，从而促进肿瘤发展。
综上所述，蛋白质表达下游泛素化修饰是一个复杂而重要的生物学过程，对细胞功能和生命活动起着关键作用。
对该修饰过程的深入研究将有助于我们更好地理解细胞调控的机制，进而为疾病治疗和药物研发提供新的思路和靶点。
蛋白质泛素化修饰和去泛素化修饰的功能研究蛋白质泛素化修饰和去泛素化修饰是目前热门的研究领域。
泛素是一种重要的蛋白质后修饰，可以通过与目标蛋白特异性连接，调控其功能、定位、代谢等。
实验证明，除了内源性泛素化修饰，该系统还需要伴随流程——去泛素化修饰——维持平衡。
本文旨在介绍蛋白质泛素化修饰和去泛素化修饰的功能研究进展。
一、蛋白质泛素化修饰的功能泛素连接酶（E1）和泛素结合酶（E2）与箭头指向同一泛素激活酶（E3）协同作用，将泛素连接到目标蛋白上。
泛素化修饰在细胞内起着许多核心功能，在生理和病理学上具有广泛的影响。
大量的细胞过程都受到蛋白质泛素化修饰的调控，如可编程信号转导和调节，细胞周期，基因表达，代谢和蛋白折叠以及定位。
1. 信号转导和调节泛素连接的蛋白在许多信号通路的正常调节中有着核心作用。
泛素化修饰在核转录因子、膜受体、调节因子等参与的信号传递中，保证了较为复杂的信号递交和加工。
同时，这些途径也参与了免疫反应保护、热休克反应、细胞凋亡等复杂生理过程。
2. 细胞周期泛素化修饰在细胞周期的健康维护中发挥着重要作用。
泛素连接的蛋白参与了细胞增殖和分化调控。
细胞周期调控中，MCB-box E3家族成员在S期或G2期维持稳态和动力学计时控制；Apc/C家族成员调节了有丝分裂中的染色体分离、微管稳定性、细胞质基质重组，而作为细胞膜相关的ligase NEDD4以及cullin-RING E3连接酶 (CRL)家族成员在G1、M和G0期活动。
3. 代谢和蛋白折叠以及定位泛素化修饰在代谢、蛋白折叠状态的维持和细胞定位等方面有着重要的调控作用。
透过泛素化修饰，能够联接蛋白在细胞内的移动和转化，同时配合去泛素化酶对蛋白的稳定性和生物功能进行精细的调节。
二、蛋白去泛素化修饰的功能近期研究表明，除了泛素化修饰重要之外，泛素蛋白酶（Deubiquitinatingenzymes，DUBs）在之前研究中仍倾向于较为简单的视作一种“蛋白分解酶”，实际上其功能极其广泛。
蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中，具有标记待降解蛋白质的功能。
被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。
由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。
2004年，以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose就因发现泛素调节的蛋白质降解而被授予2004年诺贝尔化学奖。
正是因为泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。
目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。
现在，研究人员已发现泛素具有多种非蛋白水解功能，包括参与囊泡转运通路、调控组蛋白修饰以及参与病毒的出芽过程等。
鉴于蛋白质降解异常与许多疾病，例如癌症、神经退行性病变以及免疫功能紊乱的发生密切相关，而基因的功能是通过蛋白质的表达实现的，因此，泛素在蛋白质降解中的作用机制如能被阐明将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。
《生命奥秘》本月专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法，希望能给相关领域的研究人员带来崭新的思路。
一、泛素样蛋白的来源及功能1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域2. 泛素样蛋白连接后的结果3. 泛素样蛋白修饰途径的起源4. 前景展望二、泛素化途径与人体免疫系统调节1. 泛素修饰途径与NF-κB信号通路的关系2. 泛素蛋白在天然免疫中的作用3. 泛素化修饰途径在获得性免疫机制中的作用4. 泛素修饰系统在自身免疫机制中的作用5. 研究展望三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案1. 泛素连接系统是致癌信号通路的重要治疗靶标2. 针对泛素连接酶的治疗方法3. E3连接酶与肿瘤血管形成之间的关系4. 针对抗凋亡蛋白5. 去泛素化酶在肿瘤进展中的作用6. 针对肿瘤细胞的蛋白酶体7. 非降解途径的泛素化修饰作用与肿瘤发生之间的关系8. 干扰泛素蛋白识别过程9. SUMO修饰过程与癌症的关系10. 未来还将面临的挑战四、扩展阅读一种新型抗癌药物——NEDD8活化酶抑制剂五、其它1. 内体ESCRT装置能分选泛素化修饰的膜蛋白2. 内质网的泛素化机制3. DNA修复过程中的泛素以及SUMO修饰机制下一期预告：生物信息学在癌症研究中的应用癌症是一种由遗传和表观遗传改变而引起的疾病。
随着各种“组学”技术的进展，癌症的研究正在经历一场革命。
后基因组学时代的生物技术进展使分子生物学家得以较为精细地研究DNA（基因组学）、mRNA（转录组学）和蛋白质（蛋白质组学），试图在完整背景下描述癌症的技术革新为研究者获得更多有用的资料，并在新途径下去研究及整合提供了机遇。
虽然存在一定的实际困难，但很多的方案正在开发中，目的是整合关于实例的信息、方案和其它不同来源的资料，以鉴定出重要的趋势和方法，最终找到治疗或诊断癌症的新途径。
下一期《生命奥秘》将讨论癌症治疗方法的革命，重点放在生物信息学方面，并进一步讨论如何分析各种组学信息，和它们的应用如何改变了癌症的治疗方法。
一、泛素样蛋白的来源及功能2010-09-21真核生物蛋白可以通过与各种小分子物质或蛋白质相结合的方式被修饰。
在众多的修饰方式当中有一种就是与泛素蛋白或泛素样蛋白（UBL）相结合，采用这种修饰方法可以对多种生理过程进行调控。
UBL蛋白可以控制被修饰蛋白与其它生物大分子（比如蛋白酶体或染色质）间的相互作用。
各种UBL系统都会使用相应的酶来催化修饰反应，不过这些修饰反应中大部分都是暂时的。
有越来越多的证据表明这种UBL修饰途径来自原核生物的硫转移酶系统（sulphurtransferase system）及相关酶类。
而且，在真核生物的共同祖先中，类似于UBL连接酶和UBL去连接酶的蛋白也是广泛存在的，这些证据都说明UBL修饰系统不是起源于真核生物。
真核细胞内的蛋白都会经历各种翻译后修饰，这些修饰过程极大地扩展了蛋白的功能多样性和动力学多样性。
蛋白可以通过与磷酸基团、甲基化基团、乙酰基团或某些蛋白质基团（通常这种连接方式都是短暂的）相连接的方式被修饰。
而泛素蛋白修饰方式就是上述与蛋白质相连的修饰方式中第一个被发现的。
现在，我们已经对这种修饰途径研究得非常透彻了。
泛素蛋白是一小分子蛋白，它在真核生物界非常保守，但是在真细菌界（Eubacteria）和古细菌界（Archaea）都不存在。
泛素蛋白还可以与上千种不同的蛋白结合。
泛素化过程是一个复杂的过程（背景知识框1）。
UBL修饰途径也与泛素化修饰途径类似。
参与UBL修饰途径的酶虽然各不相同，但在进化上都与参与泛素化途径的酶具有相关性。
由于泛素蛋白与UBL蛋白具有相同的三维核心结构——β-抓握折叠（β-grasp fold）结构——这说明各种不同的UBL修饰系统都源自一个共同的祖先。
背景知识框1：泛素蛋白连接机制泛素蛋白（图中绿色圆圈所示）是由76个氨基酸残基组成的多肽，它可以被一系列的酶促反应活化，进而与底物靶蛋白相连接（如图中箭头所示）。
UBL修饰系统采用的也是类似途径。
有三种酶——E1、E2和E3——参与了泛素修饰反应，这包括多泛素蛋白合成反应，即在一个泛素蛋白的基础之上再添加好几个泛素蛋白（如图中括号所示）。
E1酶负责活化泛素蛋白、E2酶通过转硫醇作用从E1酶处获得泛素蛋白，并将其与底物蛋白相结合，然后E3酶将泛素蛋白与底物连接（在某些情况下会先形成一种硫酯中间产物，然后再与底物结合）。
所有真核生物编码的E2和E3同工酶种类非常多，其中E2同工酶有几十种，而E3同工酶则多达数百种。
这样，细胞就能对多种蛋白进行各种方式、特异性的修饰和调节，而且这些修饰调控作用也都会受到严密的时空调控。
泛素蛋白的C末端通常都经由酰胺键（amide linkage）与靶蛋白的氨基团连接在一起。
最常见的连接是与靶蛋白赖氨酸的ε氨基团相连，不过也可以与靶蛋白的N末端相连。
此外，最近还发现泛素蛋白可以与靶蛋白上的半胱氨酸、丝氨酸和苏氨酸相连。
在多泛素链中，一个泛素蛋白分子的赖氨酸侧链与另一个泛素蛋白的C末端相连，如此反复形成多泛素链。
泛素蛋白含有7个赖氨酸残基，所有这些赖氨酸残基都可以参与上述多泛素链的合成过程。
泛素蛋白的C末端含有甘氨酸残基，在泛素蛋白与其它蛋白相连之前，该残基必须被活化。
最初，C末端被E1酶腺苷酰化，随后E1酶的半胱氨酸侧链攻击泛素蛋白的C末端，形成E1-泛素蛋白硫酯中间产物。
然后被活化的泛素蛋白被“移交”给E2酶活性位点中的半胱氨酸残基，再在E3酶的共同作用下，催化靶蛋白泛素化反应。
E3酶在识别靶蛋白底物的过程中起到了关键性作用（不过有些UBL 途径不需要E3酶的参与）。
在泛素化修饰途径中，还有一些不同的E3酶可以催化泛素蛋白与被单泛素化修饰或多泛素化修饰的靶蛋白相连接。
这些E3酶有时也被称为E4酶（尤其是在延伸多泛素侧链时）。
去泛素化酶（DUB）可以将靶蛋白上的泛素蛋白水解下来，由于DUB酶的存在，泛素化作用只能是暂时的。
这种由泛素蛋白和其它UBL蛋白负责的动态修饰过程构成了一个可逆的“开关”，来控制底物蛋白的不同功能状态，调控细胞内的多种生理活动过程。
泛素蛋白于1975年被首次发现。
之后的10年间，我们对泛素修饰系统的进化前体分子（evolutionary precursors）进行了深入的研究。
泛素蛋白被认为是真核生物蛋白中最保守的蛋白之一，但直到最近都还没有很好的、足够灵敏的序列比对方法在细菌蛋白质中发现序列相似的蛋白质。
不过，近两年技术方法的快速发展彻底改变了这种情况。
首先，序列比对方法变得更为先进了，因而发现了许多泛素蛋白以及泛素修饰系统参与蛋白之间的相似之处，也发现了很多细菌蛋白之间的相似之处；其次，结构测定研究发现，在很多原核蛋白、真核蛋白中都有泛素样折叠结构，不过这些蛋白之间在序列上的相似性很低；第三，在对次级代谢产物和酶辅因子，比如原核生物里的硫胺素（thiamine），即维生素B1等的机理分析中发现了UBL蛋白的激活与连接机制。
这些研究进展说明，泛素系统是由各种早就在原核生物里存在的、经历了多样化改变的组成元件和反应体系进化而来的。
在泛素修饰过程中存在的多样性非常奇特，修饰的结果取决于泛素蛋白是以单体形式还是多聚体形式与靶蛋白相连接（图1）。
各种不同的泛素蛋白间的连接形式决定了被修饰蛋白的命运。
当靶蛋白被多泛素化途径修饰之后会与26S蛋白酶体这种多亚基蛋白酶复合物结合，然后被降解，靶蛋白降解后泛素蛋白会被循环利用。
细胞利用这种途径降解那些“多余的”蛋白质，以保证细胞周期的正常进行，保证转录调节、蛋白质含量、信号转导甚至昼夜节律等的正确性。
泛素化修饰也有非降解作用，比如介导膜蛋白内吞作用和蛋白质胞内运输作用、参与染色质介导的转录调节作用、DNA修复作用以及信号复合体合成等等。
泛素化途径与细胞内这么多的功能都有关系，这就不难解释为什么我们会发现越来越多的疾病都与泛素化途径失调有关了。
这些疾病包括癌症、Angelman综合征等严重智力障碍疾病，帕金森氏病、阿尔茨海默病和亨廷顿氏病等神经变性性疾病以及II型糖尿病等等。
1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域对UBL蛋白及其相关蛋白结构域的研究缘起于上世纪80年代末。
当时发现了一种干扰素诱导的、分子量为15KDa的蛋白产物——ISG15。
该蛋白在序列上与泛素蛋白有高度的相似性——可以通过共价结合的方式修饰其它蛋白。
后来发现ISG15蛋白是表1中所列举的一系列UBL蛋白中第一个被发现的UBL蛋白。
尽管如此，直到目前为止我们对它的功能还是知之甚少，至今才发现了ISG15蛋白的E1酶（即ISG15活化酶）和E2酶（即ISG15连接酶）（背景知识框1）。
这些酶与ISG15蛋白一样，也都是被I型干扰素诱导表达的。
我们用小鼠模型研究发现，蛋白经ISG15蛋白修饰之后，可以表现出抗病毒作用，这也符合ISG15蛋白通过I型干扰素诱导表达的特性。
I型干扰素是机体先天免疫系统对病毒作出反应而产生的活性蛋白。
与泛素蛋白一样，9种UBL蛋白都是通过共价连接的方式连接到靶生物大分子（大部分是蛋白）上从而对其进行修饰的。
表1列出了UBL修饰系统常见的靶蛋白（不过该表并不完整）。
泛素系统可以对酵母细胞中超过1000多种的不同蛋白质进行修饰，有一些UBL修饰途径，比如SUMO（小类泛素修饰因子）修饰途径的靶蛋白非常多，而且靶蛋白之间差异非常大。
而另一些UBL修饰途径的靶蛋白范围则非常有限，比如UBL蛋白酵母蛋白Atg12似乎只有一个靶蛋白Atg5，Atg8蛋白只与一种特殊的磷脂——磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine）相结合。
