一期临床试验设计方案详解

临床药理学新药一期临床试验设计临床药理学新药一期临床试验设计新药名称：济川胶囊药理特征:泻下剂，润下，具有温肾益精，润肠通便之功效。

主治肾阳虚弱，精津不足证。

大便秘结，小便清长，腰膝酸软，头目眩晕，舌淡苔白，脉沉迟。

本方临床常用于治疗习惯性便秘、老年便秘、产后便秘的等肾虚津亏肠燥者药理作用：肾阳虚弱，精津不足证。

大便秘结，小便清长，腰膝酸软，头目眩晕，舌淡苔白，脉沉迟一．单次给药耐受性试验设计：1.选取健康志愿者40人，男女各半。

分为6个剂量组，前三组每组4人，后三组每组8人，男女各半。

分别编号为1—6组.2.以一粒胶囊作为起始计量，逐步递增剂量为每加一粒。

3.给药途径：口服给药4.第一个剂量组给起始剂量，起始剂量用后若无ARDs，可逐步递增剂量，第二剂量组给初始剂量加一粒，依次。

5.第一个剂量组测试完毕后，方开始其他剂量组的测试。

6.若在某剂量组试验中出现了不良反应，则此前的较低剂量为最大耐受量，试验终止。

a.出现严重不良反应。

b.半数受试者出现轻度的不良反应达到预先设置的最大耐受力仍无毒副反应，则不在增加剂量，试验终止。

二.药代动力学试验设计：1.选取健康志愿者19-40岁的12名，男女各半。

2.试验方法a.选用高.中.低三个剂量，高剂量<最大耐受剂量b.禁食>10小时，不禁水过夜，早晨空腹给药c.150～200ml温开水送服，服药后1小时适量饮水d.服药后2～4小时进统一清淡饮食e.服药后避免剧烈运动，禁茶，禁咖啡类饮料，醇类饮料d.取血在监护室进行，适当休息，但不得卧位3.取血液样本a.服药前，取空白血b.服药后，于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药-时曲线图，吸收相.平衡相各取2～3个取样点，消除相：5-6个点c.采样持续时间：5个半衰期4.临床观察a.观察用药后的ADRsb.出现ADRs或异常情况是采取相应措施，并记录。

I期II期III期IV期临床试验方案设计要点一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I 期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；（11）总结报告；（12）末页。

1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998:298）。

③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限).④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组,剂量与临床接近的组人数8〜10人，其余各组每组5〜6人.由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验.⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs )、流程图(Chart )与各项观察指标。

一期临床试验设计方案03-10-23 I期临床试验的设计与实施李金恒国家药品临床研究基地南京军区南京总医院临床药理科药品注册管理办法 com中药天然药物注册分类化学药品注册分类生物制品注册分类化学药品注册分类 1 未在国内外上市销售的药品 2 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4 改变已上市销售盐类药物的酸根碱基或者金属元素但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂 6 已有国家药品标准的原料药或者制剂注册分类15的品种为新药注册分类6的品种为已有国家标准的药品药物临床研究分类临床试验生物等效性试验药物临床研究要求注册分类12的新药临床试验注册分类34的新药人体药代动力学研究随机对照临床试验至少100对注册分类5的新药口服固体制剂生物等效性 BE 试验 1824例其他非口服固体制剂临床试验至少100对速释缓释控释制剂单次多次给药的药代动力学临床试验至少100对注册分类6的药品口服固体制剂生物等效性 BE 试验 1824例其他非口服固体制剂可免临床研究临床试验分期 I期初步的临床药理学及人体安全性评价阶段耐受性程度药代动力学 II 期治疗作用初步评价阶段随机盲法对照评价安全性有效性 III期治疗作用确证阶段在较大范围内考察疗效安全性评价利益与风险关系 IV期新药上市后申请人自主应用研究阶段广泛条件下考察疗效ADR评价利益与风险关系改进给药剂量等 I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价阶段新药人体试验的起始期研究内容 1 耐受性试验是安全性不是有效性 2 药代动力学研究研究目的 1 人体对药物的耐受程度 2 药物在人体内的吸收分布消除的规律为制定II期给药方案提供依据临床试验前的研究资料临床前动物实验已证明安全性有效性报请省国家食品药品监督管理局SFDA 经批准后方可进行临床试验 IIIIII期临床试验的批准件常一同下达但不可同时开始应严格执行I期在先的原则一耐受性试验试验程序国家SFDA批件临床研究方案设计记录表编制SOP制定伦理委员会审定临床研究方案知情同意书研究人员培训I期病房的准备体检初选自愿受试者合格者入选合格入选者知情同意志愿受试签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告入选标准健康志愿者必要时为轻型患者如抗肿瘤药物尤为细胞毒药物年龄在 18,50岁男女各半男科和妇科用药除外体重标准体重的?10范围内或体重指数为2427 同一批试验受试者体重应相近标准体重 kg 07 身高cm - 80例身高180cm者标准体重为700kg入选范围为630770kg 体重指数 BMI 体重kg 身高m 2 血液生化检验肝肾功能血尿常规心电图等检查指标均在正常范围排除标准妊娠期哺乳期妇女月经期视具体药物情况而定有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精药物滥用病史具有较低入组可能性情况如体弱等过敏体质两种以上药物食物花粉患有可使依从性降低的疾病如ED患者参加西地那非类药物试验研究者认为不能入组的其他受试者退出标准受试者依从性差不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验主动提出退出者失访剔除标准不符合入选标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者单次给药耐受性试验设计总数 20-40 人每人只用1个剂量预先确定起始剂量最大耐受量 MTD 在起始剂量最大耐受量范围内预设68个剂量组每个剂量组人数低剂量23人组接近治疗量68人组给药途径推荐用于临床的给药途径起始剂量应用后如无ADRs可逐步递增剂量低剂量高剂量以找出MTD 第一个剂量组试验完毕后方可进行下一个剂量组试验确定最大耐受量–试验终止在某剂量组试验中出现了不良反应此前的较低剂量为最大耐受量试验终止出现严重不良反应影响正常工作学习生活等半数受试者如3648 出现轻度不良反应抗癌药半数如3648出现较重的不良反应达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时不再增加剂量试验终止单次给药试验起始剂量的估计有同样药临床耐受性试验参考国外文献取其起始剂量的12 有同类药临床耐受性试验参考取其起始剂量的14 同类药临床有效量取该剂量的110作为起始剂量无参考时根据临床前动物试验结果推算起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量 Blachwell法敏感动物 LD50的1600或最低有毒量的 160 改良Blachwell法考虑安全性两种动物急毒试验 LD50的1600及两种动物长毒的有毒量的 160以其中最低者为起始剂量 Dollry法考虑有效性最敏感动物最小有效量的 150-1100 改良Fibonacci法起始量较大用于抗癌药小鼠急毒 LD10的1100或大动物最低毒性剂量的 140-130 起始剂量估算例某药口服临床前药效及毒性试验结果小鼠急毒 LD50,3000 mgkgLD10,1900 mgkg最小有效量MED,200 mgkg大鼠急毒LD50,1000mgkg最小有效量MED,100 mgkg长毒最低有毒量,360 mgkg家犬长毒最低有毒量,180 mgkg长毒最大耐受量, 60 mgkg同类药物人体治疗量,10mgkg , 600 mg起始剂量估算mgkgmgkg BlachwellDollery FibonacciLD50 长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠 3000600 50200100 20 1900100 19大鼠 1000600 17 36060 60 100100 10家犬 18060 3018040 45人体1010 10取最小值 17 10-2045-19起始剂量以Blachwell法定为 17 mgkg 96-102 mg人取100mg人注意安全范围很大的药物可取最大值单次给药最大剂量的估计同样药同类药或结构相近的药物单次最大剂量动物长毒试验引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的 110 动物长毒试验最大耐受量的 1512 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性最大剂量估算 mgkgmgkg 长毒最低中毒量长毒最大耐受量临床有效量110 1512家犬 18010,18 605,12人体。

I期临床试验的设计与操作一、设计1.人体试验对象的选择：I期临床试验应选择符合研究目的和药物特性的特定受试者群体，例如健康志愿者或特定病种的患者。

同时，需要确保参与者的知情同意，并建立详细的纳入和排除标准。

2.药物剂量与给药方式的确定：根据动物实验数据和早期临床试验结果，确定合理的药物剂量范围和给药方式。

常用的剂量选择方法包括多剂组顺序递增、单剂组数剂量递增和定剂量方法。

3.试验设计与样本容量的确定：常见的试验设计包括单剂组试验和多剂组试验。

单剂组试验适用于初步评估药物的安全性和耐受性，而多剂组试验则用于评估不同剂量下药物的药效和副作用。

样本容量的确定应基于统计学原理，以保证试验结果的可靠性和有效性。

4.试验期限和随访时间的安排：试验期限的选择应考虑药物的代谢动力学特性和动物实验数据等因素，一般为数天到数周不等。

随访时间的安排则取决于药物的生物学半衰期和可能发生的不良反应，通常至少应为药物最长半衰期的两倍。

二、操作1.药物的制备和质量控制：药物的制备应符合药物管理法规的要求，包括药物的质量控制、标准溶液的制备和新药形式的选择等。

2.受试者的招募和筛选：根据纳入和排除标准，通过广告、公告等渠道招募符合条件的受试者，并进行初步的问卷调查和体格检查等筛选工作。

3.试验方案的制定和提交：试验方案应按照国家和地区的伦理审查和药物监管要求制定，包括试验目的、设计、样本容量、试验流程和药物给药方法等内容，并提交给相关机构进行审批。

4.数据的采集和分析：试验过程中需要进行严格的数据采集和记录，包括受试者的基本信息、药物治疗结果和不良事件等。

此外，还需要进行统计学分析，并撰写试验报告和结论。

5.不良事件的监测和处理：对于试验过程中的不良事件，需要进行及时的监测和处理，包括记录、报告和紧急医疗处理等。

同时，还需建立完善的质量管理和安全监测制度，确保试验过程的安全性。

总之，I期临床试验的设计和操作是保证试验顺利进行和获得可靠结果的基础。

各期临床试验方案的设计要点1I 期临床试验方案设计要点I 期; 临床试验方案应包括依次进行的三部分, 即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I 期临床试验方案应包括以下内容:⑴首页;⑵试验药物简介, 包括中文名、国际非专利药名 (INN 、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果;⑶研究目的;⑷试验样品,包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单; ⑸受试者选择,包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表;⑹筛选前受试者签署知情同意书;⑺工期试验方案、病例报告表(CRFs 及知情同意书应报送医学伦理委员会审批,批准后才能开始 I 期临床试验⑻试验设计与研究方法(要点见后;⑼观察指标(见后;⑽数据处理与统计分析;⑾总结报告;⑿末页。

单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验, 必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算 (见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298。

③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限。

④剂量组常设 5个单次给药的剂量组,最小与最大剂量之间设 3组,剂量与临床接近的组人数 8~10人,其余各组每组 5~6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验, 在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量, 每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计, 方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs、流程图(Chart 与各项观察指标。

I期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床试验方案设计要点一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。

1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。

③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。

④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。

2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。

I期临床试验的设计与操作I期临床试验的设计应符合一定的科学原则和伦理要求。

其主要目标是评估新药的毒理学特性、药代动力学特性以及早期试验数据的安全性。

试验的参与者应为健康志愿者，他们需要提供知情同意书，在试验前经过严格的筛选和有关的医学检查，并符合特定的纳入标准。

在I期临床试验的操作过程中，需要进行以下几个关键步骤：1.建立试验方案：试验方案是I期临床试验的基础，在方案中需要明确试验的目的、设计、方法以及试验的进展计划等。

试验方案还应包括试验的入组标准、排除标准、随访时间点和试验的评价指标等。

2.毒理学研究：I期临床试验需要进行毒理学研究，以评估新药的安全性。

这些研究可以包括动物试验、体外试验和计算机模拟等。

毒理学研究的结果将用于确定新药的初步剂量范围和给药方式。

3.剂量递增试验：在I期临床试验中，需要确定新药的适宜剂量范围。

一般通过剂量递增试验的方式来确定新药的安全耐受性和最大耐受剂量。

试验开始时，将初始剂量低，并逐步增加，直到出现首次不良事件或达到毒性剂量。

该过程将提供关于新药剂量与不可接受的不良事件发生之间的关系评估。

4.安全性评估：新药的安全性是I期临床试验的重要评估指标之一、试验期间需要及时记录和报告试验参与者出现的不良事件。

这些不良事件可以是轻微的副作用，也可以是严重的不良反应，如药物过敏反应或药物致死风险。

5.药代动力学研究：I期临床试验需要进行药代动力学研究，以评估新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性。

这些研究可以通过采集试验参与者的血样或尿样来进行。

6.数据分析和结果报告：在I期临床试验结束后，需要对试验数据进行统计分析，并撰写试验结果报告。

这些报告将提供有关新药的初步安全性和药代动力学特性数据。

总之，I期临床试验是新药研发过程中至关重要的一步。

通过合理的试验设计和符合伦理要求的操作，可以确保新药的安全性评估，并为后续的临床发展提供有力的依据。

1 I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。

1．1 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998：298）。

③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。

④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。

1．2单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。