一期临床试验设计方案详解

I期临床试验方案的设计I期临床试验的目的《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）；药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。

I期临床试验方案设计前需要准备的资料I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方案。

其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

I期临床试验方案设计的主要内容I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者结合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。

MRSD的确定创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的问题。

MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。

2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。

该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容：1根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；2选择最佳动物种属的NOAEL；3将NOAEL换算成人等效剂量（HED）；4利用安全系数计算最大推荐起始剂量（MRSD）：MRSD=HED/SF，SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低；5综合考虑药理学作用，修订MRSD。

临床药理学新药一期临床试验设计临床药理学新药一期临床试验设计新药名称：济川胶囊药理特征:泻下剂，润下，具有温肾益精，润肠通便之功效。

主治肾阳虚弱，精津不足证。

大便秘结，小便清长，腰膝酸软，头目眩晕，舌淡苔白，脉沉迟。

本方临床常用于治疗习惯性便秘、老年便秘、产后便秘的等肾虚津亏肠燥者药理作用：肾阳虚弱，精津不足证。

大便秘结，小便清长，腰膝酸软，头目眩晕，舌淡苔白，脉沉迟一．单次给药耐受性试验设计：1.选取健康志愿者40人，男女各半。

分为6个剂量组，前三组每组4人，后三组每组8人，男女各半。

分别编号为1—6组.2.以一粒胶囊作为起始计量，逐步递增剂量为每加一粒。

3.给药途径：口服给药4.第一个剂量组给起始剂量，起始剂量用后若无ARDs，可逐步递增剂量，第二剂量组给初始剂量加一粒，依次。

5.第一个剂量组测试完毕后，方开始其他剂量组的测试。

6.若在某剂量组试验中出现了不良反应，则此前的较低剂量为最大耐受量，试验终止。

a.出现严重不良反应。

b.半数受试者出现轻度的不良反应达到预先设置的最大耐受力仍无毒副反应，则不在增加剂量，试验终止。

二.药代动力学试验设计：1.选取健康志愿者19-40岁的12名，男女各半。

2.试验方法a.选用高.中.低三个剂量，高剂量<最大耐受剂量b.禁食>10小时，不禁水过夜，早晨空腹给药c.150～200ml温开水送服，服药后1小时适量饮水d.服药后2～4小时进统一清淡饮食e.服药后避免剧烈运动，禁茶，禁咖啡类饮料，醇类饮料d.取血在监护室进行，适当休息，但不得卧位3.取血液样本a.服药前，取空白血b.服药后，于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药-时曲线图，吸收相.平衡相各取2～3个取样点，消除相：5-6个点c.采样持续时间：5个半衰期4.临床观察a.观察用药后的ADRsb.出现ADRs或异常情况是采取相应措施，并记录。

i期临床试验方案设计介绍i期临床试验是药物研发过程中的一个关键环节，通过对患者进行试验，评估新药的安全性和疗效，为药物的上市提供科学依据。

本文档旨在提供 i 期临床试验方案设计的基本要点和流程，帮助研发团队制定合理的试验方案。

步骤1. 确定试验目的和假设在设计 i 期临床试验方案之前，首先需要明确试验的目的和研究假设。

试验目的可以是评估新药的安全性、初步评估疗效、确定剂量和给药途径等。

假设是对试验结果的预测或期望，可以是新药比对照组更安全或更有效。

2. 选择试验设计类型i 期临床试验通常采用开放标签试验或盲标试验设计。

开放标签试验是指医生和患者都知道正在接受的是新药治疗，而盲标试验是医生或患者不知道正在接受的是新药还是安慰剂。

3. 确定试验入选标准和排除标准根据试验目的和假设，制定试验入选标准和排除标准。

入选标准是指患者的基本条件，如年龄、性别、病情等，排除标准是指不适合参加试验的患者，如合并其他重要疾病的患者。

4. 确定试验分组和随机化方法根据试验目的和假设，确定试验分组和随机化方法。

试验分组可以是新药组和对照组，也可以是不同剂量的新药组。

随机化是为了减少实验结果的偏差，可以采用随机数字表、封闭信封或计算机随机化等方法。

5. 确定试验终点和观察指标试验终点是评价药物疗效的主要指标，可以是生存率、生存期、疾病缓解率等。

观察指标是观察药物安全性和其他次要疗效指标的指标，如不良反应发生率、疼痛缓解度等。

6. 制定试验计划和流程根据试验设计类型、入选标准、试验终点等要素，制定详细的试验计划和流程。

试验计划包括试验的时间计划、样本量和终点观察次数等。

7. 伦理审查和批准在进行临床试验前，需要经过伦理委员会的审查和批准。

伦理审查是为了确保试验符合伦理道德要求，保障参与患者的权益和安全。

8. 患者招募和知情同意根据试验入选标准，在合适的医疗机构进行患者招募。

同时，必须在试验开始前获得患者的知情同意书，并确保患者充分了解试验目的、过程和可能的风险。

I期u期川期W期临床试验方案设计要点一、I 期临床试验方案设计要点I 期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I 期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；（7）工期试验方案、病例报告表（CRFS及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I 期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；（11）总结报告；（12）末页。

1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998 ：298）③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。

④剂量组常设5 个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3 组，剂量与临床接近的组人数8〜10人，其余各组每组5〜6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart ）与各项观察指标。

i期临床试验方案设计临床试验是药物研发过程中不可或缺的环节，通过对人体进行系统的观察和评估，可以验证药物的安全性和有效性。

i期临床试验是其中的首个阶段，其方案设计的合理性和科学性对后续试验的进行具有重要影响。

本文将围绕i期临床试验方案设计展开探讨。

1. 试验目标和背景i期临床试验的目标是评估新药物的安全性和耐受性，并初步了解其药理特性。

在设计试验方案之前，需要对新药物的背景进行充分了解，包括其药物作用机制、临床前研究结果以及相关的治疗需求。

这些信息将有助于确定试验的具体目标和合理的样本容量。

2. 试验设计2.1 试验类型根据药物的特性和研究目的，可以选择不同类型的试验设计，如平行组设计、交叉设计或队列设计等。

对于i期临床试验，一般采用平行组设计，将接受治疗药物和对照药物的患者分别分配到两个组别，并比较两组之间的差异。

2.2 随机化和对照为了降低偏倚和提高可信度，i期临床试验通常采用随机化和对照的设计。

随机化可以保证患者的分组是随机的，从而减少个体差异对试验结果的影响。

同时，对照组的设置可以帮助评估新药物的疗效和安全性。

2.3 样本容量估计样本容量的合理估计是保证试验结果具有统计学意义的前提。

基于期望效应和抽样误差的估计，可以通过统计学方法确定所需的样本容量。

通常，样本容量越大，试验结果的可信度就越高。

3. 主要观测指标和次要观测指标为了评估新药物的有效性和安全性，需要明确主要观测指标和次要观测指标。

主要观测指标通常是疾病的治疗效果或生物学指标的改善程度，而次要观测指标则是为了更全面地评估药物的疗效和安全性。

4. 不良事件监测和评估在i期临床试验中，不良事件的监测和评估是至关重要的。

不良事件是指在试验过程中出现的与药物治疗相关的不良反应或不良事件。

需要建立完善的监测系统，并根据国家和国际相关规定进行报告和评估。

5. 数据分析计划数据分析计划是试验设计的重要组成部分，直接关系到试验结果的可信度和解读。

各期临床试验方案的设计要点1I期临床试验方案设计要点I期;临床试验方案应包括依次进行的三部分,即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I期临床试验方案应包括以下内容:⑴首页;⑵试验药物简介,包括中文名、国际非专利药名(INN、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果;⑶研究目的;⑷试验样品,包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单;⑸受试者选择,包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表;⑹筛选前受试者签署知情同意书;⑺工期试验方案、病例报告表(CRFs及知情同意书应报送医学伦理委员会审批,批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法(要点见后;⑼观察指标(见后;⑽数据处理与统计分析;⑾总结报告;⑿末页。

单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验,必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算(见李家泰主编《临床药理学》第二版1998:298。

③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限。

④剂量组常设5个单次给药的剂量组,最小与最大剂量之间设3组,剂量与临床接近的组人数8~10人,其余各组每组5~6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验,在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量,每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计,方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs、流程图(Chart 与各项观察指标。

单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量,其中,中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近,3个剂量之间应呈等比或等差关系。

一期临床试验设计方案03-10-23 I期临床试验的设计与实施李金恒国家药品临床研究基地南京军区南京总医院临床药理科药品注册管理办法 com中药天然药物注册分类化学药品注册分类生物制品注册分类化学药品注册分类 1 未在国内外上市销售的药品 2 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4 改变已上市销售盐类药物的酸根碱基或者金属元素但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂 6 已有国家药品标准的原料药或者制剂注册分类15的品种为新药注册分类6的品种为已有国家标准的药品药物临床研究分类临床试验生物等效性试验药物临床研究要求注册分类12的新药临床试验注册分类34的新药人体药代动力学研究随机对照临床试验至少100对注册分类5的新药口服固体制剂生物等效性 BE 试验 1824例其他非口服固体制剂临床试验至少100对速释缓释控释制剂单次多次给药的药代动力学临床试验至少100对注册分类6的药品口服固体制剂生物等效性 BE 试验 1824例其他非口服固体制剂可免临床研究临床试验分期 I期初步的临床药理学及人体安全性评价阶段耐受性程度药代动力学 II 期治疗作用初步评价阶段随机盲法对照评价安全性有效性 III期治疗作用确证阶段在较大范围内考察疗效安全性评价利益与风险关系 IV期新药上市后申请人自主应用研究阶段广泛条件下考察疗效ADR评价利益与风险关系改进给药剂量等 I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价阶段新药人体试验的起始期研究内容 1 耐受性试验是安全性不是有效性 2 药代动力学研究研究目的 1 人体对药物的耐受程度 2 药物在人体内的吸收分布消除的规律为制定II期给药方案提供依据临床试验前的研究资料临床前动物实验已证明安全性有效性报请省国家食品药品监督管理局SFDA 经批准后方可进行临床试验 IIIIII期临床试验的批准件常一同下达但不可同时开始应严格执行I期在先的原则一耐受性试验试验程序国家SFDA批件临床研究方案设计记录表编制SOP制定伦理委员会审定临床研究方案知情同意书研究人员培训I期病房的准备体检初选自愿受试者合格者入选合格入选者知情同意志愿受试签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告入选标准健康志愿者必要时为轻型患者如抗肿瘤药物尤为细胞毒药物年龄在 18,50岁男女各半男科和妇科用药除外体重标准体重的?10范围内或体重指数为2427 同一批试验受试者体重应相近标准体重 kg 07 身高cm - 80例身高180cm者标准体重为700kg入选范围为630770kg 体重指数 BMI 体重kg 身高m 2 血液生化检验肝肾功能血尿常规心电图等检查指标均在正常范围排除标准妊娠期哺乳期妇女月经期视具体药物情况而定有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精药物滥用病史具有较低入组可能性情况如体弱等过敏体质两种以上药物食物花粉患有可使依从性降低的疾病如ED患者参加西地那非类药物试验研究者认为不能入组的其他受试者退出标准受试者依从性差不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验主动提出退出者失访剔除标准不符合入选标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者单次给药耐受性试验设计总数 20-40 人每人只用1个剂量预先确定起始剂量最大耐受量 MTD 在起始剂量最大耐受量范围内预设68个剂量组每个剂量组人数低剂量23人组接近治疗量68人组给药途径推荐用于临床的给药途径起始剂量应用后如无ADRs可逐步递增剂量低剂量高剂量以找出MTD 第一个剂量组试验完毕后方可进行下一个剂量组试验确定最大耐受量–试验终止在某剂量组试验中出现了不良反应此前的较低剂量为最大耐受量试验终止出现严重不良反应影响正常工作学习生活等半数受试者如3648 出现轻度不良反应抗癌药半数如3648出现较重的不良反应达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时不再增加剂量试验终止单次给药试验起始剂量的估计有同样药临床耐受性试验参考国外文献取其起始剂量的12 有同类药临床耐受性试验参考取其起始剂量的14 同类药临床有效量取该剂量的110作为起始剂量无参考时根据临床前动物试验结果推算起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量 Blachwell法敏感动物 LD50的1600或最低有毒量的 160 改良Blachwell法考虑安全性两种动物急毒试验 LD50的1600及两种动物长毒的有毒量的 160以其中最低者为起始剂量 Dollry法考虑有效性最敏感动物最小有效量的 150-1100 改良Fibonacci法起始量较大用于抗癌药小鼠急毒 LD10的1100或大动物最低毒性剂量的 140-130 起始剂量估算例某药口服临床前药效及毒性试验结果小鼠急毒 LD50,3000 mgkgLD10,1900 mgkg最小有效量MED,200 mgkg大鼠急毒LD50,1000mgkg最小有效量MED,100 mgkg长毒最低有毒量,360 mgkg家犬长毒最低有毒量,180 mgkg长毒最大耐受量, 60 mgkg同类药物人体治疗量,10mgkg , 600 mg起始剂量估算mgkgmgkg BlachwellDollery FibonacciLD50 长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠 3000600 50200100 20 1900100 19大鼠 1000600 17 36060 60 100100 10家犬 18060 3018040 45人体1010 10取最小值 17 10-2045-19起始剂量以Blachwell法定为 17 mgkg 96-102 mg人取100mg人注意安全范围很大的药物可取最大值单次给药最大剂量的估计同样药同类药或结构相近的药物单次最大剂量动物长毒试验引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的 110 动物长毒试验最大耐受量的 1512 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性最大剂量估算 mgkgmgkg 长毒最低中毒量长毒最大耐受量临床有效量110 1512家犬 18010,18 605,12人体。

1期临床试验方案一、研究目的本期临床试验旨在评估新药物对人体的安全性和有效性，为进一步的临床应用提供可靠的依据。

二、研究设计1. 参试对象选择1.1 研究人群：具备符合入组标准的适龄、性别和健康状况的志愿者；1.2 入组标准：根据研究需求制定，包括但不限于疾病诊断、身体状况、药物使用史等；1.3 排除标准：排除不符合入组标准的个体，例如严重器官功能损害、重要疾病治疗史等。

2. 随机分组2.1 将符合入组标准的志愿者随机分为试验组和对照组；2.2 随机分组采用计算机生成的随机号码。

3. 干预措施3.1 试验组：应用新药物进行治疗；3.2 对照组：采用现有治疗方案进行治疗；3.3 治疗周期、剂量、频次等应根据研究需求进行制定。

4. 数据采集和记录4.1 设计相应的数据采集表格，记录研究所需的各项指标；4.2 由经过培训的研究人员负责数据的采集和记录；4.3 采集的数据应保证准确性和完整性。

5. 安全性评估5.1 关注试验组在用药过程中出现的不良反应及其严重程度；5.2 结合临床实验安全性评估标准，对不良反应进行评价和分级。

6. 有效性评价6.1 根据研究目的设定有效性评价指标，如症状改善程度、生物学标志物变化等；6.2 对试验组和对照组的有效性指标进行比较和分析；6.3 若需要，可以考虑使用统计学方法进行数据分析。

7. 数据分析和统计7.1 执行数据的质量控制和数据清理工作；7.2 使用合适的统计学方法对数据进行分析和解读；7.3 对分析结果进行客观、准确的描述。

8. 伦理考虑8.1 研究必须符合伦理委员会的批准；8.2 参试者必须签署知情同意书；8.3 保护参试者的隐私和个人信息安全。

三、研究计划1. 研究周期1.1 本期临床试验计划持续时间为12个月；1.2 招募期：3个月；1.3 治疗期：6个月；1.4 随访期：3个月。

2. 人员设置2.1 研究负责人：负责整个试验的设计、实施和研究报告撰写；2.2 研究人员：包括临床医生、护士、实验室人员等，负责实际操作和数据采集；2.3 数据分析人员：负责数据的清理、分析和解读。

各期临床试验方案的设计要点1I 期临床试验方案设计要点I 期; 临床试验方案应包括依次进行的三部分, 即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I 期临床试验方案应包括以下内容:⑴首页;⑵试验药物简介, 包括中文名、国际非专利药名 (INN 、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果;⑶研究目的;⑷试验样品,包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单; ⑸受试者选择,包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表;⑹筛选前受试者签署知情同意书;⑺工期试验方案、病例报告表(CRFs 及知情同意书应报送医学伦理委员会审批,批准后才能开始 I 期临床试验⑻试验设计与研究方法(要点见后;⑼观察指标(见后;⑽数据处理与统计分析;⑾总结报告;⑿末页。

单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验, 必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算 (见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298。

③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限。

④剂量组常设 5个单次给药的剂量组,最小与最大剂量之间设 3组,剂量与临床接近的组人数 8~10人,其余各组每组 5~6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验, 在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量, 每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计, 方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs、流程图(Chart 与各项观察指标。