有机化学实验教案--14.对乙酰氨基酚的制备

外观性状：完整光洁，色泽均匀，无异物，无杂斑，有效期内保持不变片重差异取供试品20片——精密称定总的质量——求平均片重——再分别精密称定每片的重量。

标准判断: 每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应该与标示片重比较）按下表中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

含量测定：供试品的制备：取本品10片——精密称定——研细——精密称取适量（约相当于对乙酰氨基酚40mg）——置250ml量瓶——加0.4%氢氧化钠溶液50ml——加水定容——摇匀——滤过——精密量取续滤液5ml ——置１００ml量瓶——加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水定容，摇匀——紫外257nm下测定吸光度，测定3次求均值。

空白溶剂的制备: 以0.4%氢氧化钠溶液50ml，置250ml量瓶中，加水至刻度，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度。

标示量百分含量的计算溶出度：实验原理：溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限检查。

药物只有固体制剂中的活性成分溶解之后，才能为机体吸收。

溶出度试验能有效地区分同一药物制生物利用度的差异，是控制固体制剂内在的重要指标之一。

对乙酰氨基酚的溶解度大小、辅料的亲水性程度和制片工艺都会影响制剂的溶出度，对乙酰氨基酚溶出度测定采用转篮法。

操作方法：量取的人工胃液900ml，注入每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在37℃土0.5℃，调整转速100转/min使其稳定。

取供试品6片，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液5ml，立即经不大于0.8µm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。

精密量取续滤液1ml，加0.04%氢氧化钠溶液稀释至50ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在257nm的波长测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数（E1%1cm）为715，计算每片的溶出量。

药物化学实验讲义主编吴春雷高晓忠绍兴文理学院药学系药物化学教研室 2009.08目录实验室基本知识 (3)实验一磺胺醋酰钠的合成 (6)实验二对乙酰胺基苯酚的合成 (9)实验三维生素K3的制备 (11)实验四香豆素-3-羧酸的Knoevenagel制备 (13)实验室基本知识一、实验室安全药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。

(一)眼睛安全防护在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。

飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。

为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。

倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。

若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。

(二)预防火灾有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。

因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。

在实验室内禁止吸烟。

实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。

一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火的器材，扑灭着火。

如容器中少量溶剂起火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，采用灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。

在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。

(三)割伤，烫伤和试剂灼伤处理1.割伤遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。

对乙酰氨基酚片制备一、实验材料与仪器材料：对乙酰氨基酚淀粉6%羟丙基甲基纤维素13%淀粉浆羟甲基淀粉钠硬脂酸镁仪器：单冲压片机乳钵台式天平烘箱14目尼龙网制80目筛14 目筛分析天平四用仪六管崩解仪碎度检查仪紫外分光光度计二、实验内容1、处方：对乙酰氨基酚（50g）（主药）淀粉（7g）（填充剂）6%羟丙基甲基纤维素（适量）（黏合剂）13%淀粉浆（适量）（黏合剂）羟甲基淀粉钠（0.5g）（崩解剂）硬脂酸镁（0.5g ）（润滑剂）制成100片2、制法：按处方量称取对乙酰氨基酚和淀粉，将原辅料混合装筛磨粉后过80目。

以6%羟丙基甲基纤维素和13%淀粉浆混合粘合剂制软材,14目尼龙网制湿颗粒，湿颗粒在60〜70C干燥后14目整粒，加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混匀，用平顶冲模压片。

三、质量检测1、外观检查：取样品100片，平铺于白底版上，置于75w光源下60cm 距离片剂30cm,以肉眼观察30秒钟。

2、重量差异限度平均片量：0.3g以下装量差异限度：士7.5%平均片量：0.3g及0.3g以上装量差异限度：士5%检查方法：取供试品20片，紧密称定总重量，求的平均片重，再精密称定各片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度有片剂不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

片重差异二（每片重量-平均片重）/平均片重X 100%3、崩解时限检查取药片6片，分置于吊篮的六支玻璃管中，每管各加1片,加入挡板，吊篮挂于金属支架上，侵入盛有37士1C水的1000ml烧杯中，启动崩解仪，按一定的频率的幅度往复运动（每分钟30―― 32次）。

从片剂置于玻璃管时开始记时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，如有一片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。

要求调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15m处。

片剂类型崩解时限压制片15mi n薄膜衣片30mi n4、硬度药典没有明确规定，一般认为普通片剂硬度在50N以上，抗张度在1.5 至3.0MPa为好。

《实验制备对乙酰氨基酚》
实验目的
本实验旨在合成对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚）。

实验原理
对乙酰氨基酚的合成是由两个步骤组成的：（1）将苯胺和羟甲酸酐通过醛-羧脱反应合成羟甲基醛；（2）羟甲基醛与苯乙醇在碱性条件下反应生成对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚）。

实验材料和设备
（1）实验用苯胺，一氯甲烷，羟甲酸酐，苯乙醇，液氯，滴定瓶等；
（2）实验仪器：烧杯，搅拌器，沸点测定仪，熔点测定仪，水分烟度仪，精密分析天平，分析滴定瓶等。

实验步骤
（1）准备苯胺溶剂：将180克苯胺和200毫升一氯甲烷混合，配成混合液。

（2）准备醇溶剂：将90克羟甲酸酐和150毫升液氯混合，配成混合液。

（3）将第（1）步准备的苯胺溶剂倒入烧杯中，用苯乙醇加热至80℃，加入羟甲酸酐溶液，再加热至室温，搅拌均匀，放置反应2小时。

（4）加入适量水，用搅拌器搅拌，抽滤，将滤液蒸馏至去除溶剂，取得残留物；
（5）残留物用乙醇溶解，并进行多次洗涤，得到白色晶体反应产物；
（6）产物定性分析及性质测定；
（7）产物鉴定：沸点，碱式试验，灰分定性分析等方法进行鉴定；
（8）失活消解试验：用水溶解反应产物1毫克，滴加稀硫酸，加热5分钟，将其中苯环进行置换掉，从而证实其为对乙酰氨基酚；
（9）定量分析及收率测定。

实验结果
实验产物经定性分析，纯度为99%，可以看出实验合成产物为对乙酰氨基酚高纯度白色晶体，收率为80%。

总结
本实验中，采用苯胺与羟甲酸酐醛-羧脱反应，再与苯乙醇反应在碱性条件下，合成了高纯度的对乙酰氨基酚（对乙酰氨基苯酚），该反应具有良好的收率和稳定性。

对乙酰氨基酚片制备一、实验材料与仪器材料：对乙酰氨基酚淀粉 6%羟丙基甲基纤维素 13%淀粉浆羟甲基淀粉钠硬脂酸镁仪器：单冲压片机乳钵台式天平烘箱 14目尼龙网制 80目筛 14目筛分析天平四用仪六管崩解仪碎度检查仪紫外分光光度计二、实验内容1、处方：对乙酰氨基酚（50g）（主药）淀粉（7g）(填充剂)6%羟丙基甲基纤维素（适量）（黏合剂）13%淀粉浆（适量）（黏合剂）羟甲基淀粉钠（0.5g）(崩解剂)硬脂酸镁（0.5g）（润滑剂）制成100片2、制法：按处方量称取对乙酰氨基酚和淀粉，将原辅料混合装筛磨粉后过80目。

以6%羟丙基甲基纤维素和13%淀粉浆混合粘合剂制软材,14目尼龙网制湿颗粒，湿颗粒在60～70℃干燥后14目整粒, 加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混匀,用平顶冲模压片。

三、质量检测1、外观检查：取样品100片，平铺于白底版上，置于75w光源下60cm，距离片剂30cm,以肉眼观察30秒钟。

2、重量差异限度平均片量：0.3g以下装量差异限度：±7.5%平均片量：0.3g及0.3g以上装量差异限度：±5%检查方法：取供试品20片，紧密称定总重量，求的平均片重，再精密称定各片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度有片剂不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

片重差异=（每片重量-平均片重）／平均片重×100%3、崩解时限检查取药片6片,分置于吊篮的六支玻璃管中,每管各加1片,加入挡板,吊篮挂于金属支架上,侵入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，启动崩解仪，按一定的频率的幅度往复运动（每分钟30——32次）。

从片剂置于玻璃管时开始记时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，如有一片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。

要求调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

片剂类型崩解时限压制片 15min薄膜衣片 30min4、硬度药典没有明确规定，一般认为普通片剂硬度在50N以上，抗张度在1.5至3.0MPa为好。

制药设计工艺基础题目:对乙酰氨基酚的生产工艺规程学生姓名:院(系）：制药与材料工程学院专业：化学制药指导老师：文件编号:VＰ-P－0０４（200８)-１对乙酰氨基酚的生产工艺规程起草人：－起草日期：年月日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期:年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部２份设备部1份目录一. 产品简述 ................................................................................... ５１．品名 (5)２. 曾用名 (5)3. 汉语拼音 (5)4英文名 (5)5. 结构式．分子式. 分子量．CAＳ、EINEＣS (5)6. 理化性质ﻩ６７．批准文号ﻩ６8. 药理作用 (6)９. 临床用途ﻩ61０. 包装规格 ........................................................................... ６11.贮藏条件ﻩ6１2. 有效期ﻩ7二.原辅料、包装材料规格、质量标注......................................... ７三.化学反应过程（副反应)ﻩ１11．以对氨基苯酚和乙酸酐为原料， (11)2. 副反应——较高温度时对氨基苯酚缩合ﻩ1１四.生产流程图(工艺及设备流程) .............................................. １１1．工艺流程简易图ﻩ１12.设备流程图（略)ﻩ１4五．生产工艺过程 (14)1.原料配比ﻩ１42.主要工艺条件及详细操作过程ﻩ14143.重点工艺控制点ﻩ15４.反应条件与影响因素ﻩ5.异常现象的处理和有关注意事项 (15)六中间体质量标准和检验方法、中间产品内控质量标准ﻩ１６161.中间体和半合成品质量标准和检验方法ﻩ2.中间产品内控质量标准：ﻩ1６17六.技术安全与防火ﻩ1.服装、设备、工作安全保护制度表................................. １７2危险化学品的防护与救治 ................................................... １83.易燃易爆原料的特征介绍 (31)344.易燃易爆物品管理及安全防范ﻩ35七.综合利用与“三废”治理ﻩ八．操作工时与生产周期............................................................ ３636九.劳动组织与岗位定员ﻩ十、设备一览表及主要设备生产能力ﻩ３710.１设备一览表 (37)10．2 主要设备生产能 (38)十一.原材料，动力消耗定额和技术经济指标ﻩ3８十二．物料平衡............................................................................ 3９十三.附录………………………………………………………….４0生产工艺规程一. 产品简述1.品名：对乙酰氨基苯酚;N-(4-羟基苯基)乙酰胺；对羟基苯基乙酰胺2. 曾用名:扑热息痛(APAP);醋氨酚。

第一章概述1.1片剂（tablets）介绍片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。

特点：机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。

制备方法：湿法制粒压片①，干法制粒压片②，直接压片③，工艺流程如图1-1。

本次设计选择湿法制粒。

1.1.1片剂的特点片剂有许多优点：（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；图1-1 片剂制备工艺流程（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。

片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。

但片剂也有缺点：如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。

1.1.2片剂的分类（1）压制片--通过压制而成且无特殊包衣。

（2）糖衣片--该片外包糖衣。

（3）薄膜衣片--该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。

（4）肠溶衣--该片包肠衣。

（5）压制包衣片--通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。

（6）缓释片--指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。

（7）溶液片--用于制备特殊溶液的片剂。

（8）泡腾片--含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。

（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。

实验三对乙酰氨基酚的合成
实验三对乙酰氨基酚的合成
〔目的及要求〕
1、掌握溶解金属的还原反应。

2、掌握不稳定中间体处理及反应条件控制。

3、掌握乙酰化基本操作方法。

4、本实验要求产品总收率在30%以上，产品基本符合药典要求。

〔基本操作〕
一、.还原
1000 ml烧杯上装置温度计、机械搅拌，加入8.4 g氯化铵、266 ml水，剧烈搅拌下加入14 ml新蒸苯甲醛，然后加入20 g锌粉，大约15分钟加完，温度自动上升，继续搅拌反应15分钟，趁热抽滤，以80 ml热水洗涤滤渣。

滤液加入食盐饱和，冰浴冷却约1小时，抽滤，用冷水洗涤，干燥后用苯重结晶，测熔点，计算收率。

二、.重排
在用冰盐浴冷却的1000 ml烧杯中，加入10 ml浓H2SO4及30 g冰，低温下加入2.2gN-苯基羟胺，然后加入200 ml水，加热至沸反应15分钟，放冷用NaHCO3中和，食盐饱和，抽滤，用乙醚分别提取滤液及滤渣三次，合并提取液，用无水MgSO4干燥。

蒸干乙醚，得对氨基苯酚粗品。

三、.乙酰化反应
将5.5 g对氨基苯酚粗品溶于15 ml水中，加入6 ml醋酐，剧烈振摇，水浴上加热10分钟，冷却后抽滤，冷水洗涤。

用热水重结晶后测熔点，称重并计算每步及总收率。

〔思考题〕
1. 结合药化课堂知识，比较对乙酰氨基酚各种合成途径的优缺点。

2. Bamberger重排的原理是什么？
3. N－苯基羟胺（苯胲）为不稳定中间体，试查阅有关资料。

4. 查阅药典，了解有关对乙酰氨基酚的质检内容。

对乙酰氨基酚合成路线对乙酰氨基酚合成路线如下:(1);以磺酸基偶氮苯酚原料在60-80度，同时将硫酸亚铁稀溶液和氨水加入到(I)磺酸基也可以在间位的悬胶液中，然后用乙酸酐处理，得本品，同时交替地将邻磺酸苯偶基对苯酚(I)边搅拌边分批加入到50-60温度的含有粉末的状铁和盐酸的悬浮液中，然后将以上混合物用乙酸酐处理，如上进行反应，即得N-(4-羟基苯基)乙酰胺溶液可用氯化钠盐析或浓溶液中结晶出(II)(2):对硝基苯酚为原料:首先将对硝基苯酚还原得对氨基苯酚，再加入盐酸得到对氨基苯酚的盐酸盐，然后将此产物在5~20温度用氨和乙酸酐处理得本品。

(3):将220g对硝基苯酚，80g异丙醇，140g水和0.22g3%d Pb/C强化剂的混合物在压力585kPa.温度为110度时热压处理8min并在59min内加入180g乙酸酐，然后再保持压力585KPa,温度110度53min.即可得本品，收率90%。

(4)以对亚硝基苯酚为原料，将原料在pb/C作出催瑞化剂侠，使在与乙酸异丙酯，乙酸和乙酸酐的混合物指那个进行氧化，然后将此产物在5~20温度时氨和乙酸酸处理即得出品(5)将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品用氧化剂(如:浓HNO3)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。

从脱色后的溶液中得85~95%的N-(4-羟基苯基)乙酰胺，即本品。

(6)以乙酸苯酯为原料将乙酸苯酯加入氟化氢-乙酸酐中，经傅瑞斯重排得到对羟基苯乙酮，或者将苯酚进行对羟基苯乙酮。

对羟基苯乙酮在乙醇-氨系溶液中用盐酸羟氨处理，可得99%的对羟基苯乙酮肟，以上酮肟在二氧化硫中用亚硫酰二氯进行贝克曼重排，即得本品，收率88.7%。

(7):以H-ZSM-5沸石作催化剂，在无溶剂条件下由对苯二酚和乙酰胺为原料直接催化合成对乙酰氨基酚。

在催化剂用量为30%，对苯二酚和乙酰胺摩尔比为1:3.0，反应温度300。

实验制备对乙酰氨基酚 The pony was revised in January 2021“药”分高下实验技能大赛备注：1、参赛队伍自由组队，可跨专业，跨年级，跨学院2-3人组成；2、最终获奖队伍将有相应的综合测评分加；3、报名表填写完交给11-408刘广浩（611448）、11-603劳华杰（627927）16-731阮小洁（648437）、16-516叶雪雯（618056）4、报名截止时间4月1日对乙酰氨基酚的制备一、实验目的1、了解选择性乙酰化对氨基酚的氨基而保留酚羟基的方法2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。

二、实验原理对乙酰氨基酚为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。

它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。

特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。

用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。

尤其用于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。

对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。

对乙酰氨基酚（N-(4-羟基苯基)乙酰胺），分子式C8H9NO2，分子量，熔点168-172℃，通常为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯，通常由对氨基酚酰化制得。

用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N－乙酰化而保留酚羟基。

三、仪器与试药1、主要仪器：圆底烧瓶（100ml,1支）；温度计（250℃，1支）；玻璃棒1根；吸滤瓶（1000ml，1只）；布氏漏斗（80mm，1只）；量筒（50ml或100ml，1只）；表面皿1只；烧杯（大中小各1只）；水浴加热装置1套。

2、试剂：对氨基苯酚（），亚硫酸氢钠（），醋酐（12ml），蒸馏水，活性炭（1g）。

四、实训步骤1、对乙酰氨基酚的制备：于的100ml圆底烧瓶中加入对氨基苯酚，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇成均相，再于80℃水浴中加热30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得对乙酰氨基酚粗品（约12克）。