2型糖尿病患者早期口服药强化治疗方案-final-2图文.ppt13

双胍类药物的副作用
胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，轻度、短暂、可自消失 与食物同服或饭后服用可减轻
乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03‰/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零
双胍类降糖药禁忌症
• 肾功能不全Scr>1.4mg/dl • 严重心功能衰竭 • 肝功能损害或酗酒者 • 缺氧性疾病 • 静脉使用造影剂当天
糖尿病的口服药物治疗
2型糖尿病的自然病程
糖代谢正常
4 -7 年
IGT
显性糖尿病
餐后血糖 空腹血糖
遗传、营养
衰老, 遗传, 葡萄糖毒性
胰岛素抵抗
衰老 遗传, 营养 , 肥胖
体力活动减少 糖尿病前期
糖尿病发生
自身免疫
胰岛素分泌
微血管并发症
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
磺脲类疗效
•空腹血糖下降3.3-3.8mmol/L •HbA1C下降 1.5 - 2% •单药控制率达25 – 30%
磺脲类药物
• 导致B细胞衰竭 • 对心血管事件有益还是有害 • 严重低血糖 • 增加体重 • 继发性失效
非磺酰脲类胰岛素促分泌剂
(餐时血糖调节剂) 作用特点
作用于胰腺,促进胰岛素分泌 作用快而短暂（2～4小时）,快速降低餐后血糖 模拟生理性胰岛素分泌,有效降低血糖水平 进餐服药，不进餐不服药，服药灵活方便
双胍类降糖药
作用机制
• 主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出 • 增加葡萄糖无氧代谢 • 抑制碳水化合物在肠道吸收 • 增加周围组织对胰岛素敏感性 • 弱的调脂效应
双胍类降糖药

胃肠胀气 肠鸣音 腹泻，腹痛
肝
Qd-Bid
低血糖
格列吡嗪控释片
5-10
24
肝
低血糖
Qd
40-160
格列齐特
10-12
12-24
肝
Qd-Bid
低血糖
15-90
95%经胆道，
格列喹酮
15
8
低血糖
Qd-Bid
5%经肾排出，
格列美脲
1-8
5-8
24
Qd
肝
低血糖
12
磺脲类药 物的不良
反应
低血糖
（老年人慎 用，个体差
异大）
体重增加 （高胰岛 素血症）
-糖苷酶抑制剂
碳水化合物
肠
胰岛素促泌剂
葡萄糖 I
I
胰岛素 胰腺
脂肪组织
肝脏
I 肌肉
噻唑烷二酮类药物
双胍类
11
常用磺脲类药物的临床特点
药物
半衰期 (小时）
作用时间 （小时）
每次剂量与 次数（mg）
代谢途径
副作用
格列本脲
1.25-10
5-7
16-24
Qd-Bid
肝，肾
低血糖
2.5-20
格列吡嗪
2-4
12-24
其他：胃肠 道反应，皮 肤过敏，血 细胞减少等
13
使用磺脲类药物的注意事项（1）
1. 超重或肥胖的2型糖尿病病人不宜首选或单独服用磺脲 类药物。
2. 磺脲类药物应从小剂量开始，避免发生低血糖。 3. 磺脲类药物应在餐前半小时服用，但格列美脲可以在
餐时服用。 4. 肝肾功能不全的病人慎用磺脲类药物，但格列喹酮可

瑞格列奈– 有效降低餐后高血糖
瑞格列奈 – 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%
Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21
HbA1c (%)
各种药物对HbA1c的影响
0 -0.5
-1 -1.5
半衰期1h
控制餐后高血糖的重要性
Diabetes Intervention Study (DIS) ( 1139名患者，平均追踪11年 )
餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无
显著的统计学相关关系
Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996
ATP
K+
ADP
瑞格列奈结合位点
磺脲类降糖药物结合位点
K+
Ca++
去极化
Ca++
Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47
瑞格列奈的作用机理
葡萄糖
依赖钙离子的 钾通道
3
蛋白质 胰岛素 合成
颗粒
2
Ca2+
细胞核 代谢
ATP 细电 胞位 膜
胰岛素
电压依赖的 钙离子通道
ATP敏 感 的 钾通道
瑞格列奈的不良反应
瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖, 通过给碳水化合物较容易纠正
瑞格列奈无肾毒性作用
➢ 此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害 者血浆药物浓度升高
➢ 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用
➢ 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖 药药

调整胰岛素治疗方 案，强化控制血糖
强化治疗
合理选择胰岛素起始及适时开始强化治疗

强化降糖治疗可以降低微血管
病变发生率，早期治疗患者的 获益明显大于病程较长的患者 强化降糖治疗在短期内虽未被
早诊断 早治疗 早达标

证实可带来大血管病变和死亡
率的下降，但确实有可能带来 长期的心血管获益
长期稳定控制
血糖
糖尿病酮症酸中毒 糖尿病高渗性非酮症性昏迷 伴有严重循环障碍的高血糖者
中国胰岛素泵指南.2010版.
长期胰岛素泵治疗的适应证

1型糖尿病患者 器官移植后患者 需要长期胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者
以下人群使用胰岛素泵获益更多：
血糖波动大，虽采用多次胰岛素皮下注射方案，血糖仍无法得到平稳

1型糖尿病


妊娠糖尿病、糖尿病合并妊娠
需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病
已经使用胰岛素治疗，但不能达到血糖控制目标
初诊2型糖尿病血糖较高
围手术期 感染 妊娠
中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版，讨论稿）
胰岛素治疗的一般规律：维持血糖长期达标
起始治疗
开始胰岛素治疗
优化治疗

调整剂量使患者达到 最大受益
胰岛素强化治疗的作用

记”，即使此后血糖良好控制， 发生并发症的可能性也将大增
胰岛素强化治疗更能模拟生理性胰岛素分泌 短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM可诱导血糖长期缓解 ，而早期控制血糖则可减少并发症的发生

强化治疗及强化血糖监测，有利于血糖控制，可减少糖尿病 并发症的发生危险
胰岛素强化治疗的适用人群
控制的糖尿病患者；

+ 长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率
较原使用常规治疗组降低62%（p<0.001）
常规治疗: 原DCCT使用常规治疗的患者 强化治疗: DCCT中已使用强化治疗的患者
EDIC
EDIC. JAMA 2002; 287:2563–9
EDIC研究：大血管并发症
+ 长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原
•UKPDS后续追踪研究提示：
早期强化、永久收益
并发症进展的 累积发病率
0.6 0.4 0.2 0 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 0
强化治疗
常规治疗
强化治疗
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
UKPDS. Diabetes 1995; 44: 1249-1258.
试验期（5年）
试验后的随访期
高糖毒性存在记忆效应；
+ UKPDS→UKPDS后续研究：
强化组→非强化→原强化组收益大 + DCCT →EDIC研究 非强化组→强化→原强化组收益大
？
→
早期强化
基线特征 年龄 病程
初诊 8年 大血管病变32%
强化降糖结果
既往CV事件
降低大血管及微血管事 件发生率 减少微血管事件，但未 减少大血管事件 未减少心血管事件
疗
组
常
规
治
P=0.02
135人
强
化
治
疗
0
组
50
100
150
死亡人数
+ 悲：
UKPDS、ACCORD、ADVANCE、 VADT迷茫未褪 喜： UKPDS研究后续随访结果为我 们带来了欣喜

19
.
19
20
.
磺脲类—不良反应
21
.
21
磺脲类药物的选择
1. 有轻度肾功能不全的糖尿病患者，宜选用主要经胆道排泄的药物—格列 喹酮 2. 老年人宜选用作用温和的降糖药如糖适平、达美康 3. 依从性差的患者，建议选用每天服用一次的磺脲类
4. 对一般磺脲类药物失效的糖尿病患者，可换用最新第三代磺脲类的格列
6
.
6
口服降糖药的分类
• 磺脲类
促胰岛素分泌剂
• 格列奈类 • DPP-4抑制剂
• 双胍类
非促胰岛素分泌剂
• 噻唑烷二酮类 • α -糖苷酶抑制剂
7
.
7
口服降糖药体内主要的作用靶点
DPP-4抑制剂 肠促胰岛素 GLP-1 胰腺 肌肉，肝脏
胰岛素分泌 葡萄糖摄取 胰高糖素 葡萄糖生成
磺脲类
二甲双胍 肝脏
二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病

中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2013. 11
11
.
11
胰岛素增敏剂-- 双胍类
常用药物
①降低糖尿病患者空腹和餐后血糖，但对正常人的 空腹血糖无影响 ②适于肥胖者、无明显肝肾功能损害、无急性并发 症患者
GLP-1受体
胰岛素颗粒
胰岛β细胞
18 Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. .

后胰岛素分泌的第一时相进行性降低，高
峰滞后及分泌量逐渐减少。因而出现餐时 及餐后血糖进行性增高，随着β细胞功能 失代偿而引起空腹血糖逐渐增高
2型糖尿病患者胰岛素分泌特点
• 胰岛素分泌搏动小而不规则 • 缺 乏 进餐后 第 一 时 相 胰 岛 素 分 泌 应 答 • 餐 后 胰 岛 素 第 二 时 相 分 泌 缓 慢 上 升 ，峰 值
葡萄糖 毒性
2型糖尿病血糖的升高
2型糖尿病的病理生理
高糖毒性学说
长期高血糖可导致细胞功能的损害称为高糖毒性 高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物
（ROS) ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利
用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己 糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常
高血糖对细胞的损害 机理
降低β 细胞内两种重要的转录因 子—胰十二指肠同源盒1和胰岛素 启动子3b1活性，抑制胰岛素合成
引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性 降低
DIABETES,2003（ 52）：581
高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制
骨骼肌Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成 受损
目前糖尿病病人中究竟有多少人需 要使用胰岛素?(2)
华东5城市降糖药市场分析
• 磺脲类
46 %
• 双胍类
18.21 %
• a-糖苷酶抑制剂 21.17 %
• 胰岛素
14.58 %
• 诺和龙及其它
4%
(引自2001年3月糖尿病热点讨论会.上海)
结论: 以美国为参照物,我国至少有25%
2型糖尿病应使用而未使用胰岛素
初诊的2型糖尿病胰岛素强化治疗
• 初诊2型糖尿病22例，血糖F>12mmol/L, 2h>14mmol/L，HbA1C≥10.0%

口服药物的联合
格列吡嗪 格列齐特 格列美脲 格列苯脲
噻唑烷二酮
罗格列酮 吡格列酮
磺脲类 二甲双胍
阿卡波糖 伏格列波糖
a糖苷酶抑制剂
餐时血糖调节剂剂
瑞格列奈 纳格列奈
联合磺脲类药物的问题
低血糖（致死性） 高胰岛素血症 细胞功能衰竭 体重增加
联合噻唑烷二酮类的问题
体重增加 对血脂的不同影响 体液潴留和水肿 需要监测肝功能
联合阿卡波糖的问题
15%接受联合治疗的患者因 胃肠道副反应而终止治疗
中国2型糖尿病防治指南（2010）
选择降糖药物的原则
• 严格掌握用药的指征
– 根据不同的作用机制 – 血糖水平 – 不同对象
• 药物的疗效与安全性 • 病人对使用药物的顺应性 • 药物之间的相互作用 • 药物对其他器官的影响
根据HbA1c选择治疗方案
α-葡萄糖苷酶抑制剂
作用机制
抑制小肠上皮细胞刷状缘上的a-葡萄糖苷酶 ,从而抑 制小肠淀粉、糊精和双糖（如蔗糖）的吸收，推迟碳 水化合物的吸收,降低餐后血糖。
药物
阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 米格列醇（倍欣）：水溶性
葡萄糖酐酶抑制剂
• 适应症
– 2型糖尿病，可与其它降糖药合用
• 使用方法：50--100mg t.i.d ,餐时服用 • 副作用：
糖尿病的口服药物治疗
2型糖尿病的自然病程
糖代谢正常
4 -7 年
IGT
显性糖尿病
餐后血糖 空腹血糖
遗传、营养
衰老, 遗传, 葡萄糖毒性
胰岛素抵抗
衰老 遗传, 营养 , 肥胖
体力活动减少 糖尿病前期
糖尿病发生
自身免疫
胰岛素分泌