口服固体制剂生产质量管理风险点分析

口服固体制剂制造风险管控关键技术要点在口服固体制剂的制造过程中，风险管控是非常关键的，关乎产品质量和患者安全。

口服固体制剂是一种广泛应用的药物剂型，如片剂、胶囊、颗粒等，在制造过程中需要严格控制质量和安全风险。

本文将就口服固体制剂制造过程中的关键技术要点进行深入探讨。

1. 原料药和辅料的选择在口服固体制剂的制造中，原料药和辅料的选择至关重要。

首先需要确保原料药的质量符合药典要求，并且能够满足制剂的要求。

辅料也需要符合相关药典的规定，并且要考虑其对制剂质量和稳定性的影响。

在选择原料药和辅料时，需要综合考虑其物理化学性质、稳定性、溶解度、流动性等因素，并且进行充分的风险评估，包括可能存在的相互作用、不相容性、溶解度差异等。

2. 工艺流程的设计口服固体制剂的制造工艺流程设计是制剂开发和生产过程中的关键环节。

在设计工艺流程时，需要考虑原料药和辅料的物性特征、相互作用、加工条件等因素，并且进行充分的实验验证和风险评估。

工艺流程的选择和优化应该以确保产品质量和安全为首要考虑，应包括原料的粉碎、混合、压片或成型、包衣等环节。

工艺流程中的每个环节都需要进行严格的质量控制和风险评估，确保每一个步骤都符合GMP要求，并且能够保证产品的稳定性和安全性。

3. 质量控制和分析方法在口服固体制剂的制造过程中，质量控制和分析方法的选择和验证是至关重要的。

合理的质量控制方案应包括原料药和辅料的质量控制、中间体和成品的质量控制以及环境的监测等。

分析方法的选择应考虑其对样品的成分和质量特征的敏感性、准确性和可靠性。

在制造过程中，需要对原料、中间体和成品进行多种分析方法的验证，如色谱法、光谱法、热分析法等，以确保产品的质量符合规定，并且能够满足临床使用的要求。

4. 风险管理和文件记录在口服固体制剂的制造过程中，风险管理和文件记录是不可或缺的部分。

在生产过程中，需要不断地进行风险评估和管理，及时发现并解决潜在风险。

所有的生产过程、质量控制和分析结果都需要进行严格的文件记录，以便追溯和监控。

口服固体制剂生产质量风险评价研究发布时间：2023-02-27T06:30:19.163Z 来源：《医师在线》2022年33期作者：薛以鸿[导读] 药物是人们日常生活中必不可少的物品，人们日常遇到的感冒、头痛等疾病薛以鸿海南雁龙生物医药科技有限公司海南省海口市 570311摘要：药物是人们日常生活中必不可少的物品，人们日常遇到的感冒、头痛等疾病，在无需去往医院的前提下可以自行服用药物解决，因此药物也为人们的身体健康保驾护航。

在众多的药物制剂中，类似于胶囊、片剂等固体制剂一直以来便视为质量稳定、安全性高的药物制剂，而对于一些口服液、注射液等药物制剂，则投入过多的关注，认为其安全性不及口服固体制剂。

而在实际的工作中，口服固体制剂的安全性同样也不容忽视。

本文基于口服固体制剂的视角，分析了口服固体制剂生产质量风险的管理。

关键词：口服固体制剂；生产质量；风险前言：在众多的药物制剂中，口服固体制剂凭借其易于携带、便于批量化生产的优势获得了大众的认可，从而成为药品市场销量最高的一种药物类型。

在各大医疗机构、药房开设的OTC药品专柜、保健品专柜中，口服固体制剂均占有较大的比重。

近年来，我国药品质量监督机构在对固体制剂质量进行抽检时发现，仍然潜在较大的安全风险，并滋生了“毒胶囊事件”等药品质量危害事件，从这些鲜活的案例中可以看出，口服固体制剂的质量安全有着潜在的风险。

由此可见，针对口服固体制剂的安全管理工作迫在眉睫。

一、口服固体制剂生产质量风险类型（一）含量波动在药品生产的过程中，生产人员依据生产标准对整个生产流程进行质量的控制，以确保药品质量的稳定性。

而深受种种潜在因素的影响，导致药品的含量出现波动，随着生产量的增加，其药品质量的稳定性也深受影响，而药品含量的波动也反映出药品生产工艺的优劣，若药品含量的波动幅度相对较大，则说明药品生产工艺越差，其生产工艺的稳定性也相对不足[1]。

我国现行的药品含量波动的计算公式为：B＝含量测定结果 RSD×权重系数含量测定结果其中，RSD为多批次产品测定所得含量，并用%来表示。

浅谈口服固体药品共线生产的风险控制摘要：药品安全质量问题成为了我们当今社会最关心的话题，它关系到人民的生命安全、健康和社会稳定。

《药品生产质量管理规范》（以下简称：GMP）要求生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。

目前国内大部分口服固体制剂生产线均存在共线生产的情况。

共线生产，系指在药品生产中，有两个以上的产品共用的厂房、设施、设备、环境、物料、人员等的情况；产品共线生产需评估交叉污染等相关风险，并确定和实施控制交叉污染的措施使交叉污染风险控制在可接受范围内。

关键词：药品、药品生产质量管理规范、GMP、共线生产、风险评估、风险控制1.药品共线生产的质量风险评估与法规依据GMP第四十六条规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预订用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。

2.允许药品共线生产的必要条件需要有相关证据证明：不同品种药品在共线生产中，相互之间不会产生对患者造成伤害的影响。

3.共线生产分类：共线生产分为单品种口服药品生产线和多品种口服药品生产线。

3.1单品种口服药品生产线是指在同一个时间段内只有一个品种在生产线上。

这种阶段式生产方式可在生产结束后进行大清场并进行确认，以控制药品残留物的风险，造成交叉污染的风险较低。

3.2多品种口服药品生产线是指在同一个时间段内有两个以上（包括两个）的品种同时在生产线上的生产。

多品种共线生产最容易导致出现交叉污染：物料车轮通过共用通道传递药物活性粉末导致交叉污染；不同品种共用空调风柜导致交叉污染；已进出过功能间并沾染药物活性粉末的人员通过共用通道进出传递活性药物粉末导致交叉污染；不同品种的功能间与走廊直接相连且无有效的压差控制，导致溢出的各品种活性物质交叉污染。

4.以下几种情况，必须使用独立或专用的厂房、设施、设备4.1法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。

固体制剂车间风险评估报告1. 引言固体制剂车间是制药工厂中负责生产固体药物制剂的关键环节。

在固体制剂车间的运营过程中，存在着一定的风险和安全隐患。

本文将对固体制剂车间的风险进行评估，并提出相应的风险管理措施，以确保车间运营的安全性和稳定性。

2. 风险评估方法2.1 数据收集首先，我们收集了固体制剂车间的相关数据，包括车间的布局、设备和工艺流程等。

同时，我们还进行了现场观察，与车间操作人员进行了访谈，并收集了他们的意见和建议。

2.2 风险识别基于收集到的数据和观察结果，我们对固体制剂车间中可能存在的风险进行了识别。

主要包括但不限于以下几个方面： - 设备故障和损坏 - 原料和成品的交叉污染 - 操作错误和人为失误 - 环境污染和废物处理2.3 风险评估和分类对于识别到的风险，我们进行了风险评估和分类，以确定其对车间运营的潜在影响和可能性。

根据风险的严重程度和发生概率，我们将其分为高、中、低三个等级。

3. 风险管理措施3.1 设备维护和检修针对设备故障和损坏的风险，我们建议制定严格的设备维护计划，并定期进行设备检修。

同时，车间操作人员应接受必要的培训，以提高设备操作和维护的能力。

3.2 严格的操作规程和标准操作流程为了降低操作错误和人为失误的风险，我们建议制定严格的操作规程，并将其与标准操作流程相结合。

同时，车间操作人员应接受充分的培训和教育，以确保他们理解并严格遵守操作规程。

3.3 原料和成品的分隔和标识为了避免原料和成品的交叉污染，我们建议在车间内建立明确的分隔区域，并进行合适的标识。

此外，车间操作人员应定期清洁和消毒工作区域，以确保操作环境的卫生和安全。

3.4 环境监测和废物处理为了减少环境污染和废物处理风险，我们建议进行定期的环境监测，包括空气质量和废水排放等。

同时，制定合适的废物处理方案，并确保其符合相关法规和标准。

4. 总结通过对固体制剂车间的风险评估，我们可以识别出存在的潜在风险，并提出相应的风险管理措施。

口服固体制剂共线生产风险控制一、概述共线生产指两个及两个以上的产品再共用设施中进行生产。

共线不仅仅指共用设施、设备，还包括环境、人员、物料等。

应将所有污染的风险列出，并控制住。

共线生产重点应避免不同品种物质间的交叉污染，尤其要避免混药事故的发生。

有条件的，尽可能采用抛弃型生产。

医药产品生产过程中，无法控制的意外都可能导致交叉污染，如粉尘、气体、蒸汽、气溶胶、遗传物质或事物活性物质、其他原料、或其他产品同时生产时，以及设备和操作人员衣服残留。

空气和人通常是传播媒介。

二、分类共线生产分为单品种口服药品生产线和多品种口服药品生产线。

单品种口服药品生产线指在同一个时间段内只有一个或一类物质的品种在生产线上生产，这种生产方式可在生产结束后进行有效清洁确认，以控制产品残留的风险。

多品种口服药品生产线指在同一个时间段内有两个或两类以上的物质的品种同时在生产线上的生产，此种情况下产品混淆、产品残留、转运操作、空气粒子传播等等都需要关注，而设备的清洁、确认，空气、人员的控制等就显得尤为重要，如人员串岗、中间站的管理。

三、法规要求GMP条款第四十六条，则对硬件提出了要求，而在企业里面，正常的程序应为：先做风险评估，找出风险点，再做厂房设计，URS做好后交给供应商，必须满足清洗要求，风险都具有前瞻性，应将风险充分考虑到。

（见照片1）该条款分为几个类别：①对建筑物的要求（见第二项），要求完全独立，在该项中要注意几点：哪些属于高致命性？排至室外的废气需要净化处理，怎么处理，初效、中效还是高效，几级？排风口应远离其他系统的进风口，远离多少，同一个面上还是不同面？②要求低些，对设施、设备提出了要求。

GMP第五十三条对产尘操作间提出了要求。

GMP第五十九条对高风险的物料及包材提出要求，如何管理，有没有防护措施。

GMP第一百九十七条对生产过程提出了要求，如区域的分离、气锁的运用（如正压气锁、负压气锁）、排风的设置等，并从设备的角度提出了要求。

固体制剂车间多品种共线生产风险评估分析报告固体制剂车间多品种共线生产是指在同一个车间生产多个不同种类的固体制剂产品，这种生产方式具有一定的经济效益，能够提高车间的生产效率和利用率。

然而，与此同时，也存在一定的风险和挑战。

本报告将对固体制剂车间多品种共线生产的风险进行评估和分析。

一、生产计划调度风险：固体制剂车间多品种共线生产需要进行精细的生产计划调度，确保各个产品之间的交替生产能够顺利进行。

如果生产计划调度不合理或者规划不准确，容易导致生产过程中的物料交叉污染、生产线停机、产能利用率低等问题。

二、质量控制风险：不同品种的固体制剂产品具有不同的配方和生产工艺要求，对原料的质量控制和生产过程的监控要求较高。

如果质量控制不到位，容易导致产品的质量不稳定，甚至出现质量偏差和问题药品。

三、设备兼容性风险：固体制剂车间多品种共线生产需要合理配置设备和设施，确保设备的兼容性和适应性。

如果设备不兼容或者不能满足生产多品种的要求，容易导致设备故障、停机时间长、生产效率低等问题。

四、人员操作风险：固体制剂车间多品种共线生产需要员工具备一定的技能和经验，能够熟练操作各种设备和生产工艺。

如果人员操作不规范或者不到位，容易导致操作失误、产品质量问题和安全事故。

五、库存管理风险：固体制剂车间多品种共线生产涉及多个产品的原料采购和库存管理，需要合理规划和管理原料的采购、储存和使用。

如果库存管理不到位，容易导致原料过期、浪费和不合格原料的使用。

针对以上风险，可以采取以下措施进行风险的防控和管理：一、建立科学合理的生产计划调度系统，确保生产计划的准确性和及时性，避免生产过程中的交叉污染和生产线停机。

二、建立严格的质量控制体系，加强对原料的质量检验和生产过程的监控，确保产品质量的稳定性和可靠性。

三、选择适合多品种共线生产的设备和设施，确保设备的兼容性和适应性，减少设备故障和停机时间。

四、进行员工技能培训和素质提升，提高员工的操作技能和安全意识，减少人员操作失误和安全事故的发生。

编号：固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告起草部门及职务责任人签名起草日期审核部门及职务责任人签名审核日期批准人责任人签名批准日期******药业股份有限公司一、概述公司生产的口服固体制剂品种有***品种共****个规格，配备了先进的符合最新GMP要求的生产设备，配套了完善的GMP文件软件系统，对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

相关品种明细如下：品名活性成份水中溶解度品名活性成份水中溶解度依诺沙星片依诺沙星不溶盐酸吡硫醇片盐酸吡硫醇溶解维生素C片维生素C 溶解谷维素片谷维素不溶盐酸左氧氟沙星片盐酸左氧氟沙星溶解盐酸伐昔洛韦片盐酸伐昔洛韦溶解泛昔洛韦片泛昔洛韦溶解红霉素肠溶片红霉素不溶甲硫氨酸片甲硫氨酸溶解氟罗沙星片氟罗沙星不溶二氟尼柳分散片二氟尼柳不溶辛伐他汀片辛伐他汀不溶卡托普利片卡托普利溶解兰索拉唑片兰索拉唑不溶吡哌酸片吡哌酸不溶西咪替丁片西咪替丁溶解硝酸咪康唑阴道泡腾片硝酸咪康唑不溶萘普生片萘普生不溶复方磺胺甲噁唑片磺胺甲噁唑甲氧苄啶不溶维生素B1片维生素B1溶解洛索洛芬钠分散片洛索洛芬钠溶解维生素B6片维生素B6溶解醋酸泼尼松片醋酸泼尼松不溶盐酸氨溴索片盐酸氨溴索溶解洛伐他汀片洛伐他汀不溶吡拉西坦片吡拉西坦溶解克霉唑阴道泡腾片克霉唑不溶安乃近片安乃近溶解泮托拉唑钠肠溶片泮托拉唑钠溶解阿昔洛韦片阿昔洛韦不溶盐酸索他洛尔片盐酸索他洛尔溶解巴洛沙星片巴洛沙星不溶具体的设备明细如下：序号设备名称型号规格材质设备编号生产厂家1 粉碎机不锈钢2 振动粉筛机不锈钢3 摇摆式颗粒机不锈钢4 高速混合制粒机不锈钢5 三维运动混合机不锈钢6 旋转式压片机不锈钢7 高效包衣锅不锈钢8 铝塑包装机不锈钢9 不锈钢共线生产的全部品种规格均为普通药品，彼此间不存在相互反应或配伍禁忌；共线车间具备了防止污染和交叉污染的措施，包括有完善的防止差错、防止污染和交叉污染的软件体系；生产操作人员和管理人员都具备相应的技术经验和技能，经过培训合格上岗。

风险评估文件编号：RAP/R-FX00-004 版号：B/0 页码：第1页，共17页固体制剂车间产品共线生产风险评估报告目录起草人：年月日审核人：年月日年月日年月日年月日年月日批准人：年月日（质量副总）生效日期：年月日1 概述 (3)2 目的 (5)3 范围 (5)4 风险评估小组成员与职责 (5)5 风险识别 (6)6 风险分析 (12)7 风险评估 (13)8. 风险控制 (15)8.1. 风险降低 (15)8.2. 风险接受 (15)8.3. 风险再评估 (16)9. 风险沟通 (16)10. 风险回顾、总结、关闭 (16)11 风险管理报告及后续工作 (17)12 附件 (17)1 概述我公司新建固体制剂车间生产的口服固体制剂有6个品种，配备了先进的符合现行版GMP要求的生产设备，配套完善的GMP文件软件系统。

所有员工上岗前均经过岗位的技术培训及操作SOP培训，车间按照GMP要求进行生产全过程的质量控制。

固体制剂车间共线生产的全部品种规格均为普通药品，彼此间不存在相互反应或配伍禁忌。

具体的设备明细如下固体制剂车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洁的彩钢板防火材料。

车间工艺流程布局合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、D级洁净区，有相应的卫生通道、缓冲区。

为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。

生产用的设备、容器具等用后均立即按规定进行清洁。

生产操作严格依照公司管理规程和岗位标准操作规程执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和控制措施。

车间生产采用的是阶段性生产，不同品种和同品种不同批次更替生产结束后，必须进行清场合格才能生产，避免了混淆的发生。

车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录。

质量部派专职QA到车间代表质量部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序配备质量管理员对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。

质量控制实验室风险评估1.概述成都恒瑞制药有限公司位于成都市高新区西部园区百草路18号。

作为药品生产企业，产品质量控制至关重要，实验室涉及到成品、原料、辅料、化工原料、包装材料、工艺用水、中间产品等的质量检验等。

质量部实验室分为三个组，分别为仪器组、化测组、生测组。

为进一步提高对实验室的管理水平，发现并尽可能消除一些潜在的风险对产品质量造成的威胁，质量部组织相关技术人员开展了对实验室的风险分析。

2.评估目的消除实验室存在的风险。

3.评估范围目前公司口服固体制剂分为片剂和硬胶囊剂，正常生产的片剂有17个，硬胶囊剂有4个。

所以此次主要评估片剂的工艺。

4.评估标准应用失败模式效果分析，从下述几个方面进行评估，并确定相应的标准，根据评估说明：●严重性◆可忽略(1级)无影响或对生产线造成很小破坏，对产品有微小影响，可能会引起该批或该批一部分损失或小的返工，很少有顾客发现缺陷。

微小(2级)对生产线造成较小破坏，对产品造成较小影响，可能引起目前批的损失，很多顾客可能会发现缺陷。

◆中等(3级)造成生产线的较小破坏，对产品造成中等影响，可能会造成目前批损失，还会影响本班次后续批次，顾客感觉不方便。

◆严重(4级)造成生产线极大破坏，对产品有高的影响，可能会持续一段时间或造成产品全部报废，且严重影响产品供应，可能会导致顾客不满意，但无人员死亡。

毁灭性(5级)影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的极其严重的失败模式，对产品有严重影响，可能会持续几周、几个月，会严重影响到整个连续生产的所有后续批次，需要较高的成本才能消除影响。

可能性◆频繁(5级)事故频频发生，几乎每次都有可能，控制措施不到位◆很可能(4级)1年发生1次或多次，不会感到意外◆可能(3级):1～5年发生1次，事件可能发生，控制措施可能被破坏◆偶尔(2级)5～10年发生1次，事件发生概率非常低，但可预见◆罕见(1级)10年以上发生1次，事件发生概率几乎为0风险评估项目：采用故障模式与影响分析 (FMEA) 对质量控制实验室关键风险点进行识别、评估。

XXXXX片共线生产质量风险评估报告审批表产品名称XXXXX片产品阶段放大生产起草起草部门XXXXX起草人年月日审核XXXX部年月日XXXX部年月日XXXX部年月日批准质量负责人年月日分发部门XXXX部、XXXX部、XXXX部、XXXX部生效日期年月日目录一、概述 (1)二、评估目的 (2)三、范围 (2)四、职责 (2)4.1XXXX部 (2)4.2XXXX部 (2)4.3XXXX部 (2)4.4XXXX部 (2)五、风险评估小组 (2)六、法规和指南 (3)七、参考文件 (3)八、处方工艺风险评估标准与准则 (4)8.1风险发生可能性判定准则 (4)8.2风险的严重性判定准则 (4)8.3检测概率判定准则 (4)8.4风险评价标准 (5)九、多产品共线可行性分析（风险分析） (5)9.1共线生产品种的特性分析 (5)9.2产品的工艺分析 (9)1）XXXXX片处方及组成 (9)2）处方变量对产品质量的风险如下表所示 (9)3）具体的风险评估依据如下表所示 (9)4）工艺过程 (10)5）工艺流程图 (10)十、原辅包管控在生产过程中风险评估 (11)十一、工艺及生产操作评估 (12)11.1工艺 (12)11.2工艺对产品质量的评估 (12)11.3工艺的生产过程风险评估 (14)十二、共线风险评估 (18)12.1评分标准 (18)1）清洁难易程度 (18)2）溶解度 (18)3）毒性/活性（MTDD） (18)12.2XXXXX片设备使用情况 (19)12.3各生产品种共用设备情况 (20)12.4与XXXXX片共线产品的清洁风险 (21)12.5XXXXX片的清洁限度 (21)十三、结论 (23)一、概述XXXXX片为处方药，原研药由XXXXX公司研发、生产，XXXXX片是治疗XXXXX应用历史最长的药物之一。

XXXXX片通过多种作用机制对XXXX，可抑制XXXXXX，以预防XXXXX；适用于治疗XXXXXXX。