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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910309089.2(22)申请日 2019.04.17(71)申请人 华北制药华胜有限公司地址 052160 河北省石家庄市经济技术开发区扬子路8号(72)发明人 赵辉 张志江 王杨 张义 栗婷婷 杨丰 张丽娟 谷岩翡 刘翠莉 齐立辉 王健 (74)专利代理机构 石家庄众志华清知识产权事务所(特殊普通合伙) 13123代理人 张明月(51)Int.Cl.C07K 7/08(2006.01)C07K 1/34(2006.01)C07K 1/18(2006.01)C07K 1/22(2006.01)C07K 1/36(2006.01)(54)发明名称一种达托霉素的纯化方法(57)摘要本发明公开了一种达托霉素的纯化方法，属于药物纯化技术领域，包括如下步骤：1）溶解；2）吸附；3）解析；4）收集；5）纳滤浓缩；6）结晶；7）抽滤：8）冻干，最终得到达托霉素纯品。
本发明的纯化方法显著提高了达托霉素纯品的纯度，并且纯化周期短、溶媒使用量低；纯化过程所用大孔吸附树脂再生方法简单，纯化过程使用先进的自动化设备，降低了操作人员的人数及操作强度。
权利要求书2页 说明书8页 附图3页CN 110117310 A 2019.08.13C N 110117310A权 利 要 求 书1/2页CN 110117310 A1.一种达托霉素的纯化方法，纯化原料是由达托霉素发酵液制备得到的达托霉素钙盐粗粉，其特征在于包括如下步骤：1）溶解：将达托霉素钙盐粗粉溶于纯化水中，然后加入饱和磷酸氢二钠溶液得到溶解液；2）吸附：向溶解液中加入助滤剂后进行过滤，得到澄清的滤液，再将滤液导入压缩后的大孔吸附树脂进行富集吸附，至大孔吸附树脂吸附饱和；3）解析：先用纯水洗涤吸附饱和的大孔吸附树脂，待流出液无色时使用浓度为15～25％的乙醇溶液洗脱，至流出液无色，最后使用浓度为35～45％的乙醇溶液进行解吸；4）收集：根据HPLC图谱收集出峰口大于92％的解吸液；5）纳滤浓缩：检测收集到的解吸液，将效价大于1000 μg/mL的解吸液合并，进行超滤纳滤浓缩，得到浓缩液；6）结晶：在浓缩液中加入饱和乙酸钙溶液作为结晶溶液进行结晶，再滴加乙醇溶液并搅拌得到混合溶液；7）抽滤：将步骤6）混合溶液进行抽滤，然后用乙醇淋洗滤饼、干燥滤饼，得到达托霉素粉状物；用水溶解达托霉素粉状物，再用树脂进行脱盐得到脱盐液；8）冻干：冻干脱盐液，最终得到达托霉素纯品。
![一种发酵法制取达托霉素的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/0690042d8bd63186bdebbc38.png)
专利名称：一种发酵法制取达托霉素的方法专利类型：发明专利
发明人：王克柳,王美海
申请号：CN201010168925.9
申请日：20100512
公开号：CN102242073A
公开日：
20111116
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种达托霉素高产菌株及用其发酵法制取达托霉素的方法，属于生物化工技术领域。
本发明以玫瑰色孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)为出发菌，通过原生质体融合和基因重组技术获得了一株高产诱变菌株WKL-126，目前已经在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)保藏，保藏号为：3731；本发明同时公开了一种采用该菌株制取达托霉素的方法，该方法与现有方法相比，发酵单位达到2000mg/L以上。
申请人：山东鲁北药业有限公司
地址：256800 山东省沾化县城中心路1145号
国籍：CN
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910259945.8
(22)申请日 2019.04.02
(66)本国优先权数据
201810290201.8 2018.04.03 CN
(71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司
地址 222047 江苏省连云港市经济技术开
发区昆仑山路7号
(72)发明人 王立坤 韩江彬 鞠明珠
(51)Int.Cl.
A61K 38/12(2006.01)
A61K 9/14(2006.01)
A61K 9/19(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
(54)发明名称
一种达托霉素的盐或含盐的组合物及其制
备方法
(57)摘要
本发明提供了一种达托霉素的盐或包含该
盐的组合物及其制备方法。
本发明涉及医药领
域，具体涉及达托霉素金属盐及包含该盐的固体
或粉末制剂及其制备方法，采用喷雾干燥的方法
制备的达托霉素的盐或其盐的组合物相比于非
盐形式其具有改善的化学稳定性，进而能够提高
其抗菌疗效。
权利要求书1页 说明书9页CN 110339342 A 2019.10.18
C N 110339342
A
权 利 要 求 书1/1页CN 110339342 A
1.一种达托霉素的盐或包含该盐的组合物，其中所述的达托霉素的盐是非晶体状或非结晶性的。
2.权利要求1所述的达托霉素的盐或包含该盐的组合物，选自钙盐、镁盐、锌盐和锰盐中的任意一种或多种。
3.权利要求1所述的达托霉素的盐或包含该盐的组合物，所述达托霉素的盐是达托霉素的钙盐。
4.一种制备达托霉素的盐或包含该盐的组合物的方法，通过冷冻干燥或喷雾干燥包含达托霉素、金属离子和溶剂的溶液制备。
5.权利要求4所述的方法，所述的金属离子是多价金属离子，优选二价金属离子或三价金属离子，更优选锌离子、镁离子和钙离子，最优选钙离子。
6.权利要求5所述的方法，所述溶剂包含水。
7.权利要求6所述的方法，所述溶剂还包含醇，所述的醇选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和叔丁醇，优选叔丁醇。
8.权利要求7所述的方法，其中叔丁醇与水的体积比是1至5，优选3，更优选2。
9.权利要求5所述的方法，所述的溶液中达托霉素与金属离子的摩尔比是1:10至1:2，优选1:8至1:4，更优选1:6。
10.权利要求4-8任一项所述的方法，所述溶液的pH为4.0-8.0，优选pH为5.0-8.0，更优选pH选自5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.4。
11.权利要求4所述的方法，所述金属离子来自硝酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、亚硫酸盐、氢硫酸盐或醋酸盐中的一种或多种。
12.权利要求11所述的方法，所述金属离子来自醋酸盐，优选醋酸钙、醋酸镁和醋酸锌，更优选醋酸钙。
13.权利要求6所述的方法，通过喷雾干燥包含达托霉素和醋酸钙的水溶液制备；其中达托霉素与醋酸钙的摩尔比是1:10至1:2，优选1:8至1:4，更优选1:6，pH为4.0-8.0。
14.权利要求8所述的方法，通过喷雾干燥包含达托霉素、醋酸钙和叔丁醇的水溶液制备；达托霉素与醋酸钙的摩尔比是1:10至1:2，优选1:8至1:4，更优选1:6，pH为4.0-8.0。
15.权利要求14所述的方法，通过喷雾干燥包含达托霉素、醋酸钙和叔丁醇的水溶液制备；其中达托霉素与醋酸钙的摩尔比是1:6；叔丁醇与水的体积比是2；pH选自5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.4。
16.权利要求1-3任意一项所述的组合物，还包含赋形剂，所述的赋形剂优选乳糖、蔗糖、棉籽糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、海藻糖、甘氨酸。
17.权利要求4-15任意一项所述的方法，所述的溶液中还包含赋形剂，所述的赋形剂优选乳糖、蔗糖、棉籽糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、海藻糖、甘氨酸。
2。
