分子构象病

第九章分子病与先天性代谢缺陷病分子病与代谢缺陷病⏹基因突变或基因缺陷可导致其编码蛋白质的结构或合成量异常，引起机体功能障碍而导致疾病。

⏹根据突变基因编码蛋白质的功能及对机体所产生的影响不同，这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷病。

第一节分子病⏹广义分子病⏹狭义分子病⏹指由DNA分子核苷酸改变导致蛋白质分子结构或合成数量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。

根据蛋白质功能差异，分子病分为:⏹血红蛋白病⏹血浆蛋白病⏹受体蛋白病⏹膜转运载体蛋白病⏹胶原蛋白病⏹蛋白质构象病。

什么是镰刀形贫血？引起的原因是什么？一、血红蛋白病⏹血红蛋白病:由于珠蛋白基因变异或缺陷引起血红蛋白分子结构异常或合成速率降低所导致的遗传性血液病。

(一)血红蛋白的分子结构及遗传控制1.血红蛋白的分子组成血红蛋白的分子结构:血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，由珠蛋白和血红素辅基组成。

每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四聚体。

每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。

2.人类血红蛋白的类型及肽链组成人类正常血红蛋白的组成和发育变化3.血红蛋白的遗传控制(1)α珠蛋白基因簇(2)β珠蛋白基因簇(二)珠蛋白基因突变1.单个碱基替换2.移码突变3.密码子缺失或插入4.融合基因(三)异常血红蛋白症⏹异常血红蛋白症:由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构或功能异常所致的疾病。

⏹全世界已发现681种异常血红蛋白。

⏹国内发现67种，20种世界首次报道。

⏹仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。

1.镰形细胞贫血症发病机制: 血红蛋白β6谷氨酸→缬氨酸,导致正常HbA变成异常HbS 。

遗传方式：AR2.Hb Bristol不稳定血红蛋白病发病机制: 血红蛋白β67缬氨酸→蛋氨酸, 导致血红蛋白分子稳定性减低, 形成Heinz小体。

遗传方式：AD不完全显性3.血红蛋白M（HbM）病发病机制:珠蛋白链中与血红素铁原子连接的组氨酸被其他氨基酸替代,使Fe2+变成Fe 3+,形成高铁血红蛋白。

生物化学常用名词解释构象：指一个分子中，不改变共价键结构，仅单键周围的原子放置所产生的空间排斥。

一级结构：蛋白质分子中氨基酸残基的排列顺序。

二级结构：两条多核苷酸链以相同的旋转绕同一个公共轴形成右手双螺旋结构。

三级结构：多肽链现在某些区域相邻氨基酸形成有规则的二级结构，然后以相邻的二级结构片段集装成超二级结构，进而折叠绕曲成结构域，由两个或两个以的结构域组装成三级结构。

超二级结构：指若干相邻的二级结构中的构象单元彼此相互作用，形成有规则的，在空间上能辨认的二级结构组合体。

结构域：是球状蛋白质的折叠单位。

多肽链在超二级结构基础上进一步绕曲折叠成紧密的近似球状的结构。

在空间上彼此分隔，各自具有部分生物功能的结构。

肽：一个氨基酸的α-羧基和另一个氨基酸的α-氨基脱水而合成的化合物。

肽键：氨基酸之间脱水后形成的键蛋白质：是由许多不同的α-氨基酸按一定的序列通过酰胺键缩合而成的，具有较稳定的构象并具有一定生物功能的生物大分子。

等电点：调节氨基酸（或蛋白质）溶液的PH值，使其分子上的羧基和氨基的解离度完全相等，即所带静电荷为零，在电场中既不向阴极移动不向阳极移动，此时氨基酸（或蛋白质）所处的溶液PH称为氨基酸（或蛋白质）的等电点PI。

氨基酸残基：在多肽链中的氨基酸，由于其部分基团参与了肽键的形成，剩余的结构部分则称氨基酸残基。

必需氨基酸：指人体自身不能合成或合成速度不能满足人体需要，必须从食物中摄取的氨基酸。

非必需氨基酸：可在动物体内合成作为营养源不需要从外部补充的氨基酸。

必需基团：有些基团若经化学修饰使其改变，则酶的活性丧失，这些基团即称为必须基团。

分子病：指某种蛋白质分子一级结构的氨基酸排列顺序与正常有所不同的遗传病。

分子杂交：在退火条件下，不同来源的DNA互补区形成双链，或DNA 单链和RNA链的互补区形成DNA-RNA杂合双链的过程。

活性部位：酶分子中直接和底物结合，并和酶催化作用直接有关的部位。

Tm（熔解温度）：DNA热变性时，紫外吸收的增加量达最大增量一半时的温度。

阿尔兹海默症蛋白构象阿尔兹海默症是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征之一是脑内蛋白质聚集形成斑块和缠结。

这些蛋白质聚集称为阿尔兹海默蛋白构象，它们在病人的大脑中逐渐积累，导致神经元的损坏和失去功能。

阿尔兹海默蛋白构象主要由两种蛋白质构成：β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。

Aβ蛋白是一种由胶原蛋白家族演化而来的小分子多肽，它在正常情况下通过代谢酶的作用被清除。

然而，在阿尔兹海默症患者中，Aβ蛋白会异常地聚集形成斑块，干扰神经元之间的正常通讯。

Tau蛋白是一种与微管相关的蛋白质，在正常情况下有助于维持神经元的结构和功能。

然而，当Tau蛋白出现异常时，它会失去其正常的折叠结构并聚集成缠结，进一步导致神经元的退化和死亡。

阿尔兹海默蛋白构象的形成与多种因素有关，包括遗传、环境和年龄等。

虽然我们目前对这些因素的具体作用机制还不完全了解，但研究表明，减少阿尔兹海默蛋白构象的积累可能有助于预防和治疗这种疾病。

在目前的研究中，科学家们致力于寻找能够干预阿尔兹海默蛋白构象的方法。

其中一种方法是通过药物干预来清除异常聚集的蛋白质。

例如，一些药物可以促进酶的活性，从而加速Aβ蛋白的降解和清除。

另外，一些药物也可以干扰Tau蛋白的异常聚集，从而减少其对神经元的损害。

除了药物干预外，一些研究还探索了其他方法来干预阿尔兹海默蛋白构象。

例如，一些研究表明，通过调整饮食和生活方式，如增加运动和改善睡眠，可能有助于降低阿尔兹海默蛋白构象的积累。

此外，一些研究还在探索通过基因治疗和免疫疗法来清除阿尔兹海默蛋白构象的可能性。

阿尔兹海默症蛋白构象是导致疾病发展的重要因素之一。

通过深入研究蛋白质构象的形成机制，我们可以为阿尔兹海默症的预防和治疗提供新的思路和方法。

希望在不久的将来，我们能够找到有效的干预手段，为患者提供更好的治疗和护理。

生物化学里的构象名词解释生物化学是一门研究生命体中生物分子结构、组成和功能的科学。

在这个领域中，构象是一个重要的概念。

构象指的是生物分子的空间排列和形状。

不同的构象可以影响分子之间的相互作用以及生物分子的功能。

1. 构象在生物化学中，构象是描述生物分子的三维空间结构的术语。

生物分子可以有多种不同的构象，这取决于它们的旋转和振动。

2. 构象空间构象空间是指生物分子所有可能的构象的集合。

构象空间的大小取决于分子的自由度和限制条件。

生物分子的构象空间可以由多个自由度（例如，旋转、振动和扭曲）定义。

3. 构象改变构象改变指的是生物分子从一种构象到另一种构象的转变过程。

这种转变可能是由于外界条件的变化（如温度、pH等）或分子内部的相互作用导致的。

4. 构象稳定性构象稳定性是指一个构象相对于其他构象的能量差异。

稳定的构象通常对应着较低的能量状态，而不稳定的构象则对应着较高的能量状态。

5. 构象选择性构象选择性是指某些分子或物质对特定构象的偏好。

这可能是由于分子之间的相互作用或分子内部的限制条件导致的。

6. 构象的影响构象对生物分子的功能起着关键的作用。

生物分子的构象可以影响其与其他分子的相互作用，如酶的底物结合和催化反应。

此外，构象也可以影响分子在细胞内的定位、运输和传递等生物学过程。

7. 构象分析方法为了研究生物分子的构象，生物化学家使用各种分析方法。

其中一种常用的方法是核磁共振（NMR）技术，它可以提供高分辨率的结构信息。

另一种常用的方法是X射线晶体学，它可以通过分析晶体中的分子结构来获得构象信息。

8. 构象与疾病由于构象与生物分子功能之间的密切关系，构象的异常可能导致疾病的发生。

例如，蛋白质的不正常构象可能导致蛋白质聚集和堆积，从而引发神经退行性疾病。

因此，理解构象对于研究和治疗疾病具有重要意义。

结语生物化学中的构象是理解生物分子结构和功能的关键概念。

通过研究生物分子的构象，可以深入了解生命体内分子之间的相互作用和生物学过程的机理。

分子病的定义一、分子病的分类分子病是指由于基因突变导致蛋白质或酶的结构异常，从而引起一系列的病理生理变化。

根据其病因和临床表现，分子病可以分为以下几类：1.血红蛋白病：由于血红蛋白的珠蛋白β链发生了突变，导致血红蛋白的结构异常，从而引起贫血、黄疸、脾肿大等症状。

常见的血红蛋白病包括镰状细胞贫血、地中海贫血等。

2.囊性纤维化：囊性纤维化是由于囊性纤维化基因（CFTR基因）突变导致的遗传性疾病，主要累及肺部、肠道和胰腺等器官，引起呼吸困难、腹泻、胰腺炎等症状。

3.苯丙酮尿症：苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变导致苯丙氨酸代谢异常，从而引起智力低下、鼠尿臭味等症状。

4.免疫缺陷病：免疫缺陷病是由于免疫系统基因突变导致免疫功能缺陷，从而引起反复感染、自身免疫性疾病等症状。

常见的免疫缺陷病包括先天性无丙种球蛋白血症、共济失调性毛细血管扩张症等。

5.其他分子病：除上述几种常见的分子病外，还有许多其他类型的分子病，如神经性疾病、代谢性疾病等。

二、分子病的诊断与治疗对于分子病的诊断，主要依赖于基因检测和生化检测等方法。

基因检测可以直接检测基因突变位点，从而确定病因；生化检测可以检测相关代谢产物和酶活性等指标，从而辅助诊断。

对于分子病的治疗，应根据不同类型采取不同的治疗方法。

对于血红蛋白病和免疫缺陷病等，可以通过输血、免疫球蛋白替代等方法进行治疗；对于囊性纤维化等，可以使用CFTR调节剂等药物进行治疗；对于苯丙酮尿症等，应限制苯丙氨酸的摄入，并使用特殊配方奶粉进行治疗。

三、展望随着基因组学和蛋白质组学等生物技术的不断发展，对分子病的认识将越来越深入。

未来，针对不同类型的分子病，将会有更加精准的诊断和治疗方法。

同时，随着基因治疗技术的发展，对一些严重的遗传性疾病，如囊性纤维化等，有望实现根治。

然而，基因治疗技术仍存在一些挑战和风险，需要进一步研究和探索。

总之，分子病是一类严重的遗传性疾病，其诊断和治疗需要多学科合作和综合治疗。

名词解释：细胞周期：真核细胞主要以有丝分裂的方式进行增殖。

进入增殖的细胞，通过一系列循环发生的事件，最终实现细胞分裂，产生两个子代细胞，这一过程被称为细胞周期。

CDK:周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent protein kinases, Cdks)主要在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶，由于受周期蛋白的激活而得名。

Cyclin：细胞周期素（细胞周期蛋白）一类与细胞周期功能状态密切相关的蛋白质家族，其表达水平随着细胞周期发生涨落，可通过与特定蛋白激酶结合并激活其活性，从而在细胞周期的不同阶段发挥调控作用。

CDK抑制因子（CKI）(CDK inhibitor)是细胞内存在的一些对CDK激酶活性起负调作用的蛋白质。

它是能与CDK激酶结合并抑制其活性的一类蛋白质，具有确保细胞周期高度时序性的功能，在细胞周期的负调控过程中起着重要作用。

细胞凋亡（apoptosis）：指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。

细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。

凋亡体（apoptosome):与细胞凋亡有关功能的多蛋白质复合体，由细胞凋亡蛋白酶激活因子1、胱天蛋白酶9及细胞色素c组成。

激活胱天蛋白酶起始物和效应物反应机构，启动细胞凋亡级联反应下游过程变化。

Apaf:(apoptosis protease activating factor)秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis elegans)细胞死亡蛋白的同源蛋白质。

可与细胞色素c结合而激活胱天蛋白酶3。

已知有Apaf 1和Apaf 2。

Apaf 1寡聚化后直接激活胱天蛋白酶9；Apaf 2是细胞色素c。

Bcl-2:B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2）,是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,可以抑制由多种细胞毒因素所引起的细胞死。

蛋白质的构象变化与功能蛋白质作为生物大分子之一，其功能具有多样性和复杂性。

蛋白质的功能从高度特定的酶催化，到受体信号传导和结构支持等多种方面，都与其构象变化密切相关。

构象变化指的是蛋白质分子在不同的条件下，经历的三维结构的变化，而蛋白质构象的变化直接影响其功能的实现。

蛋白质的多种构象状态在自然界中，蛋白质可以耐受极端的物理化学环境，如超低温、高压、众多化学反应等等。

在不同的条件下，蛋白质会呈现出多种构象状态。

如无溶剂条件下的蛋白质颗粒态，具有高度有序的构象特征；而在水溶液中的蛋白质则呈现出更加灵活多变的状态。

此外，蛋白质在固态、液态、气态状況下的结构会有所不同。

蛋白质的二级结构是蛋白质构象变化的基础蛋白质构象变化的基础是其二级结构的变化。

蛋白质的二级结构指的是蛋白质中α-螺旋和β-折叠这两种主要的规则结构。

这两种二级结构虽然是不同的，但都可以具备折叠和展开的状态。

例如，在蛋白质酶催化反应时，催化位点处的蛋白质结构会被构象变化（如α-螺旋向β-折叠的转换），从而导致反应速率的加快。

蛋白质构象变化的实验观测蛋白质的构象变化虽然是微小的，但可以通过生物物理学、生物化学等手段进行实验观测。

例如，核磁共振数据在解析含有多个靶点的大分子的结构方面发挥着重要作用。

更进一步的，在非自然的化学反应条件下，蛋白质的构象变化可以通过各种光学和电子显微技术来观察。

蛋白质构象变化与疾病关系的探究在疾病研究方面，蛋白质的构象变化也可为各种疾病的研究提供有力的依据。

例如，阿尔兹海默症的发病与Tau蛋白的不正常构象变化有关，因此研究其构象变化也成为该疾病的重要研究方向。

在药物物质开发正式阶段，观测蛋白质构象的变化可为药物设计和细胞信号传导等方面提供重要的参考。

综上所述，蛋白质的构象变化直接影响其功能的实现，对生命过程和疾病的研究都有着举足轻重的意义。

蛋白质构象变化的研究为药物研发、疾病预防以及其他生命科学领域的发展提供了科学依据，是当前生物学研究中的重要分支。

分子病分子病（molecular disease）由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。

蛋白质分子是由基因编码的，即由脱氧核糖核酸（DNA）分子上的碱基顺序决定的。

如果DNA分子的碱基种类或顺序发生变化，那么由它所编码的蛋白质分子的结构就发生相应的变化，严重的蛋白质分子异常可导致疾病的发生。

实际上任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病，但习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢缺陷而把除了酶蛋白以外的其他蛋白质异常引起的疾病称为分子病。

分子病这一名词是1949年美国化学家L．C．波林在研究镰形细胞贫血症时提出的，他发现患者的异常血红蛋白β链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替代并把它称为血红蛋白S（HbS）。

迄今已发现的血红蛋白异常达300多种，包括由于血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病和血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病如地中海贫血。

分子病除了血红蛋白病以外，还有各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。

目前已能应用遗传工程的方法作血红蛋白病等分子病的产前诊断（见重组DNA 技术）。

例如α-地中海贫血（巴特氏胎儿水肿综合征）是由4个α结构基因全部缺失引起的。

通过分析羊水中胎儿脱屑细胞的DNA分子是否存在α珠蛋白基因即可诊断本病。

分析时先提取人类α珠蛋白信使核糖核酸（mRNA），用反向转录酶制备互补DNA（cDNA），再将cDNA用32P标记，然后与从羊水细胞中分离获得的DNA 进行分子杂交，再用放射自显影的吸印法来检查，即可判定是否有珠蛋白基因存在。

在某些情况下，限制性核酸内切酶的方法更为优越。

由于基因突变可以造成某种限制酶切点的丧失或新切点的出现。

在这种情况下，用同一种限制酶处理正常的和发生突变的基因就会出现长短不相同的DNA片段。

例如用限制酶HpaI切割正常人的D NA，切点是在距β珠蛋白基因3′端5 000个核苷酸处，切下的β基因包含在一个7个碱基对（7.6Kb）的DNA片段中。