巴比妥类药物的构效关系

巴比妥类药物的构效关系（结构非特异性药物）1. 若R （R 1）=H 则无活性，5位需要两个亲脂性取代基，且总碳原子数量4-8最好2. 酰胺氮上R 2为甲基时，增加脂溶性，降低酸性。

若两个N 上均引入甲基则会产生惊厥作用3. 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快，持续作用时间短巴比妥类药物作用强弱和起效时间快慢与药物解离常数pKa 和脂水分配系数P 有关巴比妥类药物作用持续时间与药物体内代谢难易程度有关 吗啡类药物的构效关系吗啡类镇痛药共同特点1.分子中具有一个平坦的芳环结构2.有一个叔碳原子碱性中心，大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上3.含有哌啶或类似哌啶的空间结构，苯环与之以竖键相连，烃基突出于平面的前方 与阿片受体之间的相互作用平坦的结构 平坦的芳环阴离子部位 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 方向合适的空穴，与哌啶环相适应有哌啶或类似于哌啶的空间结构。

苯乙胺醇类肾上腺素受体激动剂的构效关系基本结构：β—苯乙胺,碳链增长或缩短均使作用降低β受体拮抗剂的构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系（硝苯地平）青霉素的构效关系头孢菌素的构效关系磺胺类药物构效关系合成M受体拮抗剂的构效关系R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。

当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。

R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。

但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。

R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。

由于R3为OH或CH2OH 时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M 受体强效拮抗剂的R3为OH。

氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。

R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。

N上取代基也可形成杂环。

环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

1.药物化学的研究内容和任务包括哪些？答：药物化学的内容是研究药物，包括发现药物①发现药物②合成化学药物③阐明药物的化学④.研究药物分子与机体之间的相互作用规律主要任务：为药物的使用提供化学基础，研究药物生产的工艺，创制新药，发现和发展新药2.药物的杂质指的是哪些物质？答：杂质是指生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质。

3.新药的研发过程？答：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品，新药的研发过程：①临床前研究包括药物化学、工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性、毒性、药效、药动学关系的研究②.临床研究包括123期临床试验，观察人对新药的耐受性程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据，对安全性做出评价③.售后调研，上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。

4.简述局麻药的构效关系。

答：局部麻醉药的化学结构可概括为三部分：亲脂部分、中问连接链和亲水部分。

亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。

（初级药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间及强度有关。

其麻醉作用时间顺序为-CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用强度顺序为-S->-Ｏ->-CH2->-NH-。

亲水部分一般为叔胺，医学教育网|收集整理烷基以3～4个碳原子时作用最强。

局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有利于发挥其麻醉活性。

一般来说，具有较高的脂溶性和较低的pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。

5.分析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质和其结构关系。

答：盐酸普鲁卡因的化学式是：结构式是：H2NONO. HCl化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。

：构效关系1 巴比妥类R2以甲基取代起效快以硫取代起效快直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效巴比妥酸无镇静催眠作用，5位的两个氢被取代后才呈现活性不同巴比妥类药物镇静催眠作用强弱和快慢----药物的理化性质（1）解离常数——血脑屏障（2）脂水分配系数——5位取代基C原子总数作用时间的长短----药物的体内代谢速度2 头孢类头孢菌素的构效关系3 青霉素类4喹诺酮的构效关系5 喹诺酮的毒性①3，4位分别为羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物降低抗菌活性，使体内的金属离子流失对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用②光毒性；③药物相互反应（与P450）④另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性6中枢神经药物的分类代表药物1药物分类1镇静催眠药2抗癫痫药物3抗精神病药4抗抑郁药5 镇痛药6 神经退行性疾病治疗药物2 每节课代表药物1 镇静催眠药代表药物①地西泮（白色或类白色结晶性粉末无臭，味苦，易溶于丙酮、氯仿，溶于乙醇，水几乎不溶，mp. 130-140 ℃，pKa 3.4，可进行生物碱的一般反应，加碘化铋钾产生橙红色沉淀）②异戊巴比妥（白色结晶性粉末，无臭，味苦；mp. 155~158.5乙醇、乙醚中易溶，氯仿溶解，常作注射剂用主要用于镇静、催眠、抗惊厥）③唑吡坦（常用酒石酸盐具有较强的镇静催眠作用，但抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用小，对呼吸系统无抑制作用）④阿吡坦⑤扎来普隆⑥、佐匹克隆2抗癫痫药代表药物卡马西平3 抗精神病药代表药物①氯丙嗪②氯普噻吨(泰尔登) ③氟哌啶醇④氯氮平4抗抑郁药代表药物①吗氯贝胺②氟西汀③氯氮平5 镇痛药代表药物①盐酸美沙酮（镇痛作用强于吗啡、哌替啶，有显著镇咳作用，中毒剂量与有效剂量相当，安全性小，成瘾性小，有强烈的呼吸抑制，作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高）②喷他佐辛（结构中有酚羟基，可使FeCl3变黄，高锰酸钾褪色，混合的激动－拮抗剂作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用口服生物利用度低，肝首过，胃肠吸收）6神经退行性疾病治疗药物代表药物①左旋多巴（治疗帕金森病患者）②罗匹尼罗（口服吸收迅速、完全，肝首过显著，生物利用度50%不良反应与其外周DA活性有关）合成题（四步）1、苯二氮䓬类的合成2 氟西汀（抗抑郁药）（肝代谢，肾消除。

药物化学第一节绪论一、A11、药物化学被称为 ( )A、化学与生命科学的交叉学科?B、化学与生物学的交叉学科?C、化学与生物化学的交叉学科?D、化学与生理学的交叉学科?E、化学与病理学的交叉学科?【正确答案】 A【答案解析】药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是连接化学与生命科学使其融和为一体的交叉学科。

2、常用的药物的名称类型不包括 ( )A、国际非专利药品名称（INN）?B、通用名?C、化学名?D、商品名?E、拉丁名?【正确答案】 E【答案解析】药物的名称有国际非专利药品名称（INN）、通用名、化学名、商品名四大类型。

药物化学第二节麻醉药一、A11、以下属于全身麻醉药的是 ( )A、盐酸普鲁卡因?B、氯胺酮?C、盐酸丁卡因?D、盐酸利多卡因?E、苯妥英钠?【正确答案】 B【答案解析】 A、C、D项都属于局部麻醉药物，E项苯妥英钠属于抗癫痫药。

2、以下关于氟烷叙述不正确的是 ( )A、为黄色澄明易流动的液体?B、不易燃、易爆?C、对肝脏有一定损害?D、遇光、热和湿空气能缓缓分解?E、用于全身麻醉和诱导麻醉?【正确答案】 A【答案解析】氟烷：本品为无色澄明易流动的液体，不易燃、易爆，遇光、热和湿空气能缓缓分解。

本品经氧瓶燃烧法破坏后以稀氢氧化钠液为吸收剂进行吸收，然后加茜素氟蓝试液和醋酸钠的稀醋酸液，再加硝酸亚铈试液，即显蓝紫色。

这是含氟有机药物的一般鉴别方法。

本品用于全身麻醉和诱导麻醉，但对肝脏有一定损害。

3、属于酰胺类的麻醉药是 ( )A、利多卡因?B、盐酸氯胺酮?C、普鲁卡因?D、羟丁酸钠?E、乙醚?【正确答案】 A【答案解析】利多卡因含酰胺结构，属于酰胺类局麻药。

4、下列药物中化学稳定性最差的麻醉药是 ( )A、盐酸利多卡因?B、地塞米松二甲亚砜液(氟万)?C、盐酸氯胺酮?D、盐酸普鲁卡因?E、羟丁酸钠?【正确答案】 D【答案解析】盐酸普鲁卡因分子中所含的酯键易水解，芳伯氨基易氧化变色，所以稳定性差。

第一章绪论（一）名词解释1．药物2．药物化学3．药物通用名4．药物化学名5．药物商品名（二）选择题I单项选择题1. 凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为：A. 有机化合物B. 无机化合物C. 合成有机药物D.药物2. “对乙酰氨基酚”为该药物的A. 通用名B. ＩＮＮ名称C. 化学名D. 商品名3. “扑热息痛”为该药物的A. 通用名B. ＩＮＮ名称C. 化学名D. 商品名*4. 硝苯地平的作用靶点为A. 受体B. 酶C. 离子通道D. 核酸Ⅱ配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案，每个备选答案可重复选用，也可不选用。

）[1-5题备选答案]A. 药品通用名B. ＩＮＮ名称C. 化学名D. 商品名E. 俗名1. 乙酰水杨酸2. 安定3. 阿司匹林4. 严迪5. N-（4-羟基苯基）乙酰胺[6-10题备选答案]A. 血管紧张素转化酶（ACE）B. 二氢叶酸合成酶C. β-内酰胺酶D. 胸苷激酶E. 环氧化酶-2*6．阿司匹林的作用靶点*7．磺胺甲基异恶唑的作用靶点*8．卡托普利作用靶点*9．阿糖胞苷作用靶点*10．舒巴坦作用靶点Ⅲ多项选择题1．药物作用靶点包括A．受体B．酶C．核酸D．离子通道E．细胞2．药物化学的任务包括A. 为合理利用已知的化学药物提供理论基础、知识技术。

B. 研究药物的理化性质。

C. 确定药物的剂量和使用方法。

D. 为生产化学药物提供先进的工艺和方法。

（三）问答题1．简述药物化学的基本内容。

2*．简述新药开发和研究的基本过程。

3．常见的药物作用靶点都有哪些？第二章中枢神经系统药物（一）名词解释1．中枢兴奋药2．pKa 值（二）选择题Ⅰ单项选择题1．咖啡因化学结构的母核是A．喹啉 B．喹诺啉C．喋呤 D．黄嘌呤2．苯戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成A. 绿色络合B. 紫色络合物C. 黄色胶状沉淀D. 蓝色络合3．吗啡与盐酸或磷酸加热的重排产物主要是：A. 双吗B. 可待因C. 苯吗喃D. 阿朴吗啡4．镇痛药结构中不含氮杂环的药物是：A. 盐酸吗啡B. 枸橼酸芬太尼C. 盐酸普鲁卡D. 盐酸美沙酮5．丙米嗪属于哪一类抗抑郁药A. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂B. 单胺氧化酶抑制剂C. 5-羟色胺受体抑制剂D. 5-羟色胺再摄取抑制剂6. 奋乃静不具备的化学性质是：A. 溶于乙醇B. 加热后滴入过氧化氢溶液显红色C. 浓硫酸后显红色D. 与三氧化铁试液作用，显兰紫色7. 安定为下列哪一个药物的商品名A. 地西泮B.苯妥英钠C. 奥沙西泮D.盐酸氯丙嗪8. 海索巴比妥属哪一类巴比妥药物A.超长效类(>8小时)B.长效类(6-8小时)C.中效类(4-6小时)D.超短效类(1/4小时)9*. 苯巴比妥合成的起始原料是A. 二甲苯胺B.丙酮酸C.苯乙酸乙酯D.苯丙酸乙酯10*. 吩噻嗪2位上下列哪个取代基时, 其安定作用最强A. -CH311. 临床应用的阿托品是莨菪碱的A.内消旋体B.左旋体C.外消旋体D. 右旋体12. 阿托品的专属定性鉴别反应是A. .Vitali反应B.与苯甲醛试液反应C.与H2O2试液反应D. 紫脲酸胺反应E.13. 盐酸利多卡因的乙醇溶液加二氯化钴试液即生成A. 红色沉淀B.蓝绿色沉淀C. 蓝绿色溶液D.紫色溶液14. 盐酸鲁卡因结构中具有（）, 氮化后与碱性β萘酚偶合后生成猩红色偶氮染料A. 叔氨基B.仲氨基C. 酚羟基D.芳伯氨基 15. 下列是哪个药物的化学结构式是如下结构:N O CH 3HO. HBrHA ．山莨菪碱B ．东莨菪碱C ．阿托品D ．泮库溴铵 16. 下列是哪个药物的化学结构式是如下结构:N H N OClOHA.?地西泮B.?奥沙西泮C.?氯硝西泮D.?安定 17*. 下列那个药物是苏式（L ）型手性药物A.麻黄碱B.伪麻黄碱C.克伦特罗D.普萘洛尔Ⅱ 配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。

药物化学构效关系1．局部麻醉药的构效关系：①亲脂性部分：可变范围较大，可为芳环或芳杂环，但以苯环的作用较强，是局麻药物的必需部位。

当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子集团，如氨基、烷氧基时，局麻作用均较未取代得苯甲酸衍生物强；对氨基苯甲酸酯类苯环的邻位上若再有其他取代基如氯、氨基、烷氧基时，由于位阻作用而延长了酯的水解，因此活性增强，作用时间延长。

②中间连接部分：由羰基部分和烷基部分共同组成。

羰基部分与麻醉药持效时间及作用强度有关，作用持续时间为：酮﹥酰胺﹥硫代酯﹥酯；麻醉作用强度：硫代酯﹥酯﹥酮﹥酰胺。

烷基部分碳原子数以2~3个为好，当烷基部分为—CH2CH2CH2—时，麻醉作用最强。

③亲水性部分：大多数为叔胺，易形成可溶性的盐类。

氮原子上取代基的碳原子总和以3~5时作用最强，也可为酯环胺，其中以哌啶的作用最强。

2. 苯二氮卓类药物的构效关系：① 1、2位拼入三氮唑环，使代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加；② 3位引入手性碳，分子构想更稳定，对受体亲和力增强；③ 4、5位引入恶唑环，增强稳定性；④7位有吸电子取代基时，药物活性明显增强，且吸电子性越强，活性增加越明显，NO2＞Br＞CF3＞Cl；⑤ 5位苯环的2’位引入体积较小的吸电子基团如F、Cl，可使活性增强。

①镇静作用的强度和起效快慢，与药物的理化性质有关。

【酸性解离常数pKa】巴比妥酸和5位取代的巴比妥类有较强的酸性，在生理pH=7.4几乎全都电离成离子状态，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5,5-二取代的巴比妥类，酸性减弱，生理pH条件下不易电离，易进入脑中发挥作用，显效快，作用强。

【脂水分配系数】5位无取代基时，分子有一定极性，亲脂性强，不易透过血脑屏障，无镇静催眠作用；5位取代基碳原子总数在7~8之间作用最强，若亲脂性过强，作用下降甚至出现惊厥。

药物有最适当的的脂溶性，有利于药物透过细胞膜和血脑屏障，起效快，作用强。

第四章镇静催眠药等【学习要求】一、掌握巴比妥类药物的结构通式及通性。

二、掌握药物苯巴比妥及钠盐、盐酸氯丙嗪。

三、熟悉巴比妥类药物的构效关系。

四、熟悉药物地西泮、苯妥英钠。

五、了解药物甲丙氨酯、水合氯醛、乙琥胺、奋乃静、氟哌啶醇。

【教学内容】一、镇静催眠药（一）巴比妥类1．巴比妥类药物的通性2．巴比妥类药物的构效关系3．巴比妥类药物（苯巴比妥、苯巴比妥钠）（二）氨基甲酸酯类（甲丙氨酯）（三）苯并二氮杂类（地西泮）（四）其他类型(水合氯醛)二、抗癫痫药（一）苯妥英钠（二）乙琥胺三、抗精神失常药（一）吩噻嗪类（盐酸氯丙嗪、奋乃静）（二）丁酰苯类（氟哌啶醇）【学习指导】一、镇静催眠药镇静催眠药是具有普遍的中枢神经系统抑制作用的一类药物。

按结构类型可分为巴比妥类、氨基甲酸酯类及苯并二氮杂类。

（一）巴比妥类为丙二酰脲即巴比妥酸的衍生物，C5上的取代基不同，有不同的巴比妥类药物。

常见的药物有苯巴比妥、异戊巴比妥及环已烯巴比妥等。

1．巴比妥类药物的通性（1）弱酸性丙二酰脲衍生物的分子中可发生内酰亚胺-内酰胺互变异构形成烯醇式呈弱酸性，可与强碱成盐。

其酸性比碳酸弱，故其钠盐水溶液遇空气中的CO2可发生盐的水解析出游离体沉淀。

（2）水解性分子中具酰脲结构，其钠盐水溶液易水解失效。

随着pH升高、加热等条件的不同，其水解的产物也不同，故临床上一般制成粉针剂使用。

（3）与银盐反应巴比妥类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用可生成一银盐，溶于碳酸钠液中形成可溶性的银钠盐。

再遇过量的硝酸银生成二银盐白色沉淀，此沉淀溶于氨水中，可用于巴比妥类药物的鉴别。

（4）与铜呲啶试液的反应可与呲啶硫酸铜试剂作用生成类似双缩脲的配合物显紫色供鉴别。

反应过程是先在水-呲啶中烯醇化，部分解离为负离子，再与呲啶、硫酸铜作用生成配合物。

2．巴比妥类药物的构效关系（1）基本结构为巴比妥酸，本身无催眠作用。

（2）C5上的两个活泼氢：①均被取代时，才有催眠作用。

构效关系1.巴比妥酸无镇静催眠作用➢当5位的两个氢被取代后才呈现活性。

5位基团取代成不同的巴比妥类药物➢作用强弱和快慢----药物的理化性质➢作用时间长短----药物的体内代谢速度➢位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物（1）解离常数（2）脂水分配系数。

作用时间长短----药物的体内代谢速度胆碱酯类M受体激动剂的构效关系2.胆碱酯类M受体激动剂3.苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系4.局部麻醉药的构效关系亲脂性部分•可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。

•苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。

中间部分－决定药物稳定性•作用时间：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-•作用强度：-COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH-•通常以n = 2-3碳原子为最好•在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。

亲水性部分•可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。

•不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。

5.b受体阻滞剂的构效关系1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。

2,6-位取代基应为低级烷烃。

若C4有手性，立体结构有选择作用。

4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。

3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。

7.组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）9.喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。

其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。

3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。

（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。

巴比妥类药物巴比妥类药物属于结构非特异性药物.结构非特异性药物:药物的生物活性与药物的化学结构关系不大,与理化性质有关.结构特异性药:药物的作用依赖于药物分子的特异化学结构及空间相互排列.巴比妥类药物的作用强弱和起效时间的快慢与药物的解离常数,PKa,脂水分配系数有密切关系.解离常数:药物以分子的形式透过生物膜,以离子的形式产生作用.油水分配系数:药物既可以在体液中转运,又可以透过血脑屏障到达作用部位.该类药物5位上有两个取代基才有活性,当两个取代基的碳原子总数在4到8之间时,分配系数适中,活性最好.当碳原子总数超过8时,产生作用过强,易产生惊厥作用.结构中酰亚胺上的N原子上有甲基取代时可降低酸性和增加脂溶性,起效快.将C-2位的O用S替代时.脂溶性增加,易透过血脑屏障,起效快.巴比妥类药物的体内代谢过程与药物的代谢时间有关.二.苯二氮卓类药物(地西泮)A环为活性所必须.B环可以被其他芳杂环取代,仍保留其活性.1位一般为N-CH3.-CH3可在代谢中脱掉,但仍保留其活性1.2位可骈入杂环(三唑仑:稳定性增加活性增加)3位一个H原子可被-OH取代活性稍微降低,但毒性很低.4,5为双键被饱和.活性降低,并入恶唑环增加镇静和抗抑郁作用.5位-苯基的2位引入吸电子基(F,Cl,Br.....)活性增强.7位引入吸电子基,活性明显增强NO2>CF3>Br>Cl三.芳基丙酸类药物(布洛芬)苯环与羧基之间间距一个或一个以上的碳原子.羧基的a位又一个-CH3,限制了羧基的自由旋转,使其保持在适合与受体或酶结合的构像,以增加抗炎镇痛作用.由于羧基a位的-CH3的引入,使其产生了不对称中心,通常是S-构型的活性高于R-构型,在体内手性异构体之间可以相互转换,通常是无活性的R-构型转换为有活性的S-构型.芳环上可以引入另一个疏水基如,环己基,烯丙氧基等.在苯环羧基的间位引入一个吸电子基如F.Cl等.抗炎活性好.四.胆碱受体激动剂(氯贝胆碱)的构效关系1,季氨基.(1)带正电荷的氮原子是活性所必须.若以As,Se取代活性降低.(2)氮原子上以甲基取代为好,若以较大基团取代如乙基则活性降低,若为三个乙基则变为抗胆碱活性.2,乙酰氧基.(1)当乙酰或丁酰基等取代时活性降低,(2)乙酰基上的氢被芳环或较大基团取代时变为抗胆碱活性.(3)酯基的快速水解是乙酰胆碱作用时间短暂和不稳定的因素,因此用不易水解的基团取代乙酰基可以增加稳定性和作用时间.如用氨甲酰基取代乙酰基,由于氮上孤对电子的参与,羰基碳的亲电性较乙酰基为低,不易水解.3,亚乙基桥.(1)亚乙基桥的长度对活性有关键影响,两个碳为最好.随着碳链的延长,活性逐渐降低.(2)季氨氮原子的a位有甲基取代,整体活性降低,但N样作用大于M样作用.(3季氨氮原子的B位有甲基取代,可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,M 样作用于乙酰胆碱相当,N样作用大大减弱,成为选择性的M受体激动剂.肾上腺受体激动剂的构效关系苯乙胺的基本结构是活性所必须,碳链的延长或缩短均使作用减弱.苯环上的酚羟基可显著增强拟肾上腺素作用,尤其以3,4位最为明显,但作用时间短暂.以其他环状结构取代苯环,外周作用仍被保留,中枢兴奋作用降低.N上的取代基对a和B受体效应的相对强弱有显著影响.取代基从甲基到叔丁基,a受体效应减弱.B受体效应增强,且对B2受体的选择性提高.B-碳上通常连有羟基.其绝对构型以R-构型为活性体.局麻药的构效关系.(图自己想)邻对位给电子基取代,有利于两性离子的形成,活性增强.若有吸电子存在则活性下降.可以为芳环,芳杂环,此部分的修饰对活性的影响较大,活性顺序为苯环>吡咯>噻吩>呋喃通常以2-3个碳原子为最好有仲胺,叔胺或吡咯烷,哌啶.吗啉等,以叔胺最为常见.在苯环和羧基之间插入-CH2,-O-等基团,破坏了两性离子的形成.活性降低.若连入可以形成共轭的基团,如-CH2=CH2-等.活性可保持不变.酰胺也可形成两性离子.此部分决定药物的稳定性,按作用时间顺序羰基+-O->....+-S->....+-NH->....+-CH2-;按作用强度顺序:-S->-O->-CH2->-NH-B受体阻滞剂的构效关系(图自己想).苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类可以是苯,萘,杂环,稠环和脂肪性的不饱和杂环.可以有甲基,氯,硝基,甲氧基等取代基,在2,4和2,3,6位取代时活性最佳.用S,-CH2,-NCH3取代时,活性降低.S-构型异构体活性增加,R-构型异构体活性降低或消失.R-构型异构体活性增加,S-构型异构体活性降低或消失以叔丁基和异丙基取代时最好,甲基上的氢原子数小于3或N-N双取代时,活性降低.由于B 受体阻滞剂的结构组成自由度很大,所以其溶解度也有较大差异,这与其副作用和体位消除的位置有关.亲脂性-肝代谢-速率较快.亲水性-肾消除二氢吡啶类药物的构效关系(硝苯地平)二氢吡啶环为活性所必须.若变为吡啶环或六氢吡啶环则活性消失,环上的NH不被取代时,活性保持最佳.2,6位取代基为低级烷烃3,5位的羧酸脂为活性所必须,若变为乙酰基或氰基则活性降低,若变为硝基则激活钙通道. 3,5位羧酸脂不同,C4为手性中心,酯基的大小对活性影响不大,但不对称脂则影响作用部位. C4若为手性碳,具有立体选择性4位取代基与活性的关系:苯基或取代苯基>环烷基>甲基>H苯环上邻间位上有吸电子基取代活性较佳,对位取代时活性降低H2受体拮抗剂的构效关系(雷尼替丁).H2受体拮抗剂的结构有三部分组成:碱性的芳杂环结构,易曲饶的四原子链和平面极性基团.碱性的芳杂环和碱性的基团取代的芳杂环是活性所必须,咪唑环作为质子转移的机制,被异噻唑,恶唑置换后碱性下降,活性也随之降低.被亲脂性的芳杂环(苯环)取代时活性降低.被碱性基团取代,呋喃,噻唑置换后,是良好的H2受体拮抗剂.平面极性基团.是具有胍,脒基样的结构.在生理PH条件下,电离程度低的极性基团作为脒脲基团与受体形成一个以上的氢键保持活性.易曲饶的链或芳杂环:链长为4个原子.链长与其拮抗性有关.自由旋转受限使其活性下降,中间连接的链可被钢性环所取代.青霉素的构效关系(1)6位侧链的酰胺基团主要决定其抗菌谱,改变其极性,使其易于透过细胞膜,可扩大其抗菌谱.例如,在芳环乙酰胺基的a位引入极性-NH2,-COOH,-SO2等亲水性基团,扩大抗菌谱.增加亲水性.有利于对格兰阴性菌的抑菌作用,并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力.在分子中的适当位置引入立体位阻基团.如在侧链引入立体位阻较大的基团和在6位引入甲氧基和甲酰胺基,因其立体位阻的效应降低了钝化酶的结构适应性,保护B-内酰胺环不被B-内酰胺酶进攻.因而得到耐酶的抗生素.青霉素的噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽可被硫代酸和酰胺取代但活性降低.若羧基被还原为醇则失去抗菌活性.对于羧基可利用前药原理制成脂,改进口服吸收和药物代谢动力学性质.青霉烷酸分子中三个手性碳的构型对其活性至关重要.但青霉素的噻唑环上的两个甲基不是活性的必要因素.半合成头孢菌素的构效关系在7位侧链引入亲脂性的基团,如苯基,环稀基,噻吩和含氮的杂环.可增强抗菌活性,扩大其抗菌谱.同时改变3位取代基,引入杂环,可改进口服吸收分布也可扩大其抗菌谱.在7位酰胺的a位引入亲水性的-SO3H,-NH2,-COOH,等极性基团.可扩大抗菌谱同时改变3位取代基,引入-Cl,CH3,和含氮的杂环,可增强口服吸收扩大抗菌谱.带有7B为顺势”氨噻肟”的侧链可提高对B-内酰胺酶的稳定性,扩大抗菌谱.这主要是由于引入肟后,甲氧基占据了靠近B-内酰胺环的位置.阻止了酶分子对B-内酰胺环的靠近,因而使药物有耐酶,广谱的性质.5位的S用生物电子等排体O,CH2等取代,分别称为氧头孢菌素和碳头孢菌素,活性不降低.3位取代基的改造,如乙酰氧基可被甲基,氯等取代可扩大抗菌谱并且改变药物在体内的吸收分布和药物的渗透性的药物代谢动力学性质.2,3位的双键移位失活.2位-COOH可制成前药增加口服吸收.喹诺酮类药物的构效关系.A环(吡啶酮酸部分)是抗菌作用所必须的基本药效基团.其中3位的羧基和4位的酮基是与靶酶的结合位点,是抗菌活性必不可少的部分.B环部分可做较大改变,可并入苯环.吡啶环和嘧啶环等.N1位置取代基对抗菌活性的贡献较大,若由烃基,环烃基取代活性增加,尤以乙基,氟乙基和环丙基取代活性最佳.2位引入取代基活性减弱或消失,可能是由于空间位阻阻止了与受体的结合.3位的羧基和4位的酮基是抗菌活性中不可缺少的部分.被其他基团取代活性消失,与铁铝钙络合产生副作用.5位氨基取代活性增加.其他基团取代活性均降低.6位取代基对活性的影响很重要.活性取代顺序位:F>Cl>CN>=CH2>=H.引入F可比H的抗菌活性增强30倍.因为F代物与DNA螺旋酶亲和力增强2-17倍.对细菌细胞壁的穿透力增强1-70倍.7位引入取代基增强活性的顺序为:哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢.其中以哌嗪基取代活性最好.8位以F,Cl,-OCH3,等取代活性增强,但以F取代光毒性也增强.若1,8位间成环,产生的光化学异构体之间也有较大差异.。

绪论【学习指导】药物是人类与疾病斗争过程中发展起来的用于预防、治疗、诊断疾病或调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的物质。

一、药物化学的主要内容是：应用化学的理论和方法来研究化学药物的组成、制备、化学结构、理化性质、转运代谢、化学结构与药效的关系等。

二、药物化学的主要任务是：1．为有效地利用现有药物提供理论基础。

2．为生产化学药物提供更好的方法和工艺。

3．探索寻找新药的途径，寻找和开发新药。

三、药物化学课程的学习方法：以结构为中心，由结构联系性质、作用和贮存方法等，使学习内容互有联系，形成一体。

并以结构、稳定性和药物的贮存方法为学习重点。

通过学习，要求能由药物的结构推测药物的一般化学性质、化学稳定性和贮存方法。

【测试题】一、选择题：A型题(最佳选择题)（1题－10题）9．药物化学研究的主要物质是A 天然药物；B 化学药物；C 中药制剂；D 中草药；E 化学试剂；B型题（配伍选择题）（11题－15题）A用于预防、治疗、诊断疾病或调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的物质。

B化学药物的组成、制备、化学结构、理化性质、转运代谢、化学结构与药效的关系等。

C 药用纯度或药用规格。

D生产过程引入或贮存过程中引入。

E 疗效和毒副作用及药物的纯度两方面。

11．药物化学的研究内容是12．药物中的杂质主要由13．药物的纯度又称14．药物的质量好坏主要决定于药物的15．药物指的是二、填空题：36．根据药物的来源和使用习惯，一般可分为药物和药物。

37．评价一个药物的质量，主要有和两个方面。

38．我国现行的药品质量标准是国家级标准，即。

39．《中国药典》分为“”和“”，其中收载于“二部”内。

40．药典的主要构成有、、、等。

第一章绪论一、选择题：第三章麻醉药【学习要求】一、掌握氟烷，盐酸氯胺酮，盐酸普鲁卡因的名称，结构特点，理化性质，贮存方法。

二、熟悉硫喷妥钠，羟丁酸钠，盐酸利多卡因的名称，结构特点，理化性质，贮存方法。

巴比妥类鉴别反应(1)、在吡啶溶液中与CuSO4反应 含硫巴比妥类 绿色 （2）、在Na2CO3溶液中与Ag+反应药物代谢（1）、多数在肝脏上代谢 （2）、5-位上的取代基氧化，失去活性巴比妥类药物的构效关系作用强弱和快慢：取决于药物是否容易通过血脑屏障作用时间长短： 取决于药物在体内代谢速度 1、解离常数(pKa)与药效的关系 （1）、药物具有合适的解离度，才有最大活性。

A 、药物以分子形式透过细胞膜； B 、以离子形式与作用部位结合例：RCOOH===RCOO-+H+解离度 结论：解离率与pH 和pKa 有关（2）未解离率高，作用快。

2、脂水分配系数P 与药效的关系（1）脂水分配系数P Cw （水相）=== Co （有机相）P 越大，疏水性越强（2）药物的P 大小要适当脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 3、持续时间与取代基的关系（1）取代基为直链烷烃或芳烃时， 作用时间长。

（2）取代基为支链烷烃或不饱和烃时， 作用时间短。

长时（6~8h ）：巴比妥、苯巴比妥 中时（4~6h ）：异戊巴比妥、环己烯巴比妥 短时：（1~4h ）司可巴比妥、戊巴比妥 超短时：（10~20分钟）硫喷妥钠 4、巴比妥类药物的缺点：a 、毒性 b 、耐药性 c 、成瘾性)(4↓−−→−+或紫色紫色巴比妥类吡啶CuSO −→−+4CuSO ↓−−−→−−−−−→−+-二银盐白色可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，3323AgNOCO Na AgNO 55可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，，−−−−→−+-323CO Na AgNO 551;][]][[RCOOH RCOO H Ka -+=pKa pH RCOOH RCOO -=-][][lg %100][][][⨯+=--RCOO RCOOH RCOO WOC C p =临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：成瘾性、耐受性、安全范围5、巴比妥类药物的构效关系：A、巴比妥酸5-位上没有取代基时，没有活性；B、5-位有2个取代基，并且取代基中的碳原子总数为4时，出现镇静催眠作用；C、取代基中的碳原子总数为7～8时作用最强；D、超过8时，引起惊厥。

一、A11、关于药物的名称，中国法定药物的名称为（A ）A.药物的通用名B.药物的化学名C.药物的商品名D.药物的俗名E. 药物的常用名2、关于药物质量，下列说法不合理的是（B ）A.药物中允许存在不超过药品标准规定的杂质限量B.评定药物的质量的好坏，只看药物的疗效C.药物的质量不分等级，只有合格与不合格之分D.改变药物生产路线和工艺过程，有可能导致药品质量改变E.药品的质量必须达到国家药品标准3、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物,称为AA.化学药物B.无机药物C.合成有机药物D.天然药物E.药物4、下列哪一项不是药物化学的任务 CA.为合理利用已知的化学药物提供理论基础、知识技术B.研究药物的理化性质C.确定药物的剂量和使用方法D.为生产化学药物提供先进的工艺和方法E.探索新药的途径和方法5.药物中的杂质主要来自两个方面（C ）制备时引入 B.储存时产生 C.A和B两项 D.运输时产生 E.以上都不是二、BA.杂质B.国家药品标准C.化学药物D.药用纯度E.中药3、中国药典（B）4、药物生产过程和储存过程中可能引入药物以外的其他化学物质（A ）5、药物化学的研究对象（C ）一、A11、以下属于全身麻醉药的是（B ）A、盐酸普鲁卡因B、氯胺酮C、盐酸丁卡因D、盐酸利多卡因E、苯妥英钠2、以下关于氟烷叙述不正确的是（A ）A、为黄色澄明易流动的液体B、不易燃、易爆C、对肝脏有一定损害D、遇光、热和湿空气能缓缓分解E、用于全身麻醉和诱导麻醉3、属于酰胺类的麻醉药是（A ）A、利多卡因B、盐酸氯胺酮C、普鲁卡因D、羟丁酸钠tE、乙醚4、下列药物中化学稳定性最差的麻醉药是（D ）A、盐酸利多卡因B、地塞米松二甲亚砜液(氟万)C、盐酸氯胺酮D、盐酸普鲁卡因E、羟丁酸钠5、关于普鲁卡因作用表述正确的是（D ）A、为全身麻醉药B、可用于表面麻醉C、穿透力较强D、主要用于浸润麻醉E、不用于传导麻醉6、关于盐酸普鲁卡因的性质正确的是（A ）A、结构中有芳伯氨基，易氧化变色B、不易水解C、本品最稳定的pH是7.0D、对紫外线和重金属稳定E、为达到最好灭菌效果，可延长灭菌时间7、关于盐酸利多卡因性质表述正确的是（ E ）A、本品对酸不稳定B、本品对碱不稳定C、本品易水解D、本品对热不稳定E、本品比盐酸普鲁卡因稳定8、局部麻醉药物的发展是从对（B ）的结构及代谢的研究中开始的。