药品中有机溶剂残留量及其测定天津药学2001年6月第13卷第3期3讨论本文所收集的9项研究已证实氟西汀对强迫症有显着疗效.与氯米帕明比较没有显着性差异.本研究则是运用Mete分析方法进一步综台和加强了上述论文的观点,更进一步证实飘西汀对强迫症疗效确切,与目前被认可的氯米帕明没有较大的差异,差异的效应也比较小在1O种不良反应的比较中,氟西汀组出现失眠和恶心的机率为氯米帕明的4倍上,2组差异显着.而氯米帕明组的排尿困难,便秘,锥外反应,口干及其他不良反应明显多于氟西汀组,病因分析也提示,它们是飘西汀的几倍乃至几十倍导致这种差异的原因可能与药物结构特征和剂量有关.在临床使用上,可根据氟西汀与氯米帕明的不同特点,针对病人的体质恰当地选择以减少其不良反应和联用其它药物.参考文献1向虎.杜悔英,邦崇芬,等国产氟西打治疗强迫症的对照研究临床精神医学杂志.1997,7(1):342苏中华,王健一韩鹏,等.氟西汀治疗强迫症的双盲对照研究临床精神医学杂志,1997,7(1):363王健,王希凤,张吉营,等.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症的双盲对照研究中国神经精神疾病杂志,1997,23(4):2344陈挂兵,蔡则环盐醴氟西汀治疗强迫症临来开放性对照研究.中原精神医学学刊,1998,4(4):2165刘绍梅,孙良是.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症对照研究上海精神医学,1998,新10(3):1736王树阳,牛倥鸿,张英杰,等.奥西汀与氯丙眯嘛治疗强迫症的对照研究.实用精神医学,1999.6(2):887胡华,张安t张永芳,等.氯丙咪嚷及氟西汀治疗强迫症疗效与5一羟色胺吉量的动态观察,中国神经精神疾病杂志,19g9.25(2)658崔承英,各广臣t泰金兰,等氟西汀与氯丙咪啼治疗强迫症的对照研究.四川精神卫生,2000,13(1);529王健军氟酉订与氯米帕明治疗强迫症的对照研究医药导报, 2000,19f4):32610盘卫东数理精神医学(三)Meta分析lI精神医学,1996,9(】)62(收稿日期2061041) ComparativeStudyollFluxetineandClomiprBmineinTreatmentof ObsessiveCompulsiveDisorder:Mela—analysisTangGanyi.FanHede(ShenzhenLiuhunHospltal,Shenzhen 5180021;WenYuguan(GuangzhouMenlalHospital,Guangzhou 510370);DuZeguangfShenzhenKangningHospitalShenzhen51SO01)ABSTRACIObjectire:Tostudythedifferenceso1f[uoxetine(Flu) andclomipramine(CIo)intherapeuticeffectsandsideeffectsMeth ads?Meta—ana[ysiswascarriedfor9pubtishedpapersoncompara—tirestudyofFluandClo,Results:ThesignificantdifferenceofFlu groupirtpre—andpost—tre&tmeratwasfound(Z1—2964,P< 0?O1),anditstherapenficeffectsize…(dl=5.73)?in dicatingthe therapeuticeffectwasgreat.NodifferencewasfoundbetweenStoup FluandCloaftertreatmefit(Z2=123,P<0.n5),anddifferenceef—fieacpwasnotsignificant(d2—0.2j)Theincidenceofinsomniaand nauseationingroupFlu~-presignKican[pdifferentfromStoupClo (x2=14.58,P<0吼?x2=1232,P<O01),anditseffectsizewas verygreat(d=O.86,d=0.790),theiroddratic(OR1~-ereB.41and4.26,respectivelyTheothersideeffects~-ereloweringroupFlu thanthatingroupClo(x2=18.1O～7313,P<OO1)Theeffectsize ofothersideeffectsingroupClom1.0l～373withhighlevel ConclusionsTherea托differencesbetweenFluandCloinsideef.1eers,buthotintherapeuticeffectsKEYWORDSfluoxetine,c[omipramine,obsessivecompu[swediaor der,Meta,——ana[ysh药品中有机溶剂残留量及其测定王卫(天津市药品检验所天津300070)中图分类号:R9271文献标识码:A文章鳙号:1006—5687(20,31)03—0026--,35药品中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产中,以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物,他们在工艺中不能完全除尽.由于残留溶剂没有疗效,故所有残留溶剂均应尽可能除去,以符台产品规范.GMP或其他基本的质量要求.近年来,药品中残存有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的关注.为了保护患者免受药品中残留有机溶剂的伤害,对药品在生产过程中引八的有机溶剂残留量需进行测定1ICH中关于有机藩剂残冒■的规定ICH(TnternatlonalConferenceonHarmonizarionofY echnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticals forHumanUse:人用药品注册技术规范国际协调会)是由日美欧三方的管理当局(MHW,厚生省,FDA,CPMP)以及制药团体(JPMA:日本制药协会,PHRMA,EFPIA)其6个单位组成的.目的是为将最新研制出的新药尽快应用于全球的医疗临床机构,消除由于各国间药品注册技术规范不同而形成的贸易壁垒ICH为了协调统一各国对药品残留溶剂的限量,从l994年起就开始着手编撰关于有机溶剂残留量的指导原则,日.美,欧盟三方组织了多次会议,目前已进入具体实施阶段.根据残留有机溶剂对人体可能造成危害的程度,ICH关于有机溶剂残留量的指导原则将有机溶剂分为3类第1类:避免使用的溶剂——对人体有致癌性,或有较大致癌嫌疑及对环境造成危害的溶剂=这类溶剂共有5种.由于它们不可接受的毒性,应当避免在原料药,辅料以及制剂的生天津药学2001年6月第l3卷第3期产过程中使用.然而为了生产一种有特殊疗效的药品,不可避免要使用这类溶剂时.除非经过其他论证.其用量应限制在表1所示的范围内表1药品中残留的第一类溶耕第2类:限制使用的溶剂一一可能引起神经中毒或畸变等不可逆毒性,或怀疑具有其他严重的但可逆的毒性.因其固有的毒性.应限制使用.共26种(见表2).为限制药品中残留溶剂的水平并避免与其他术语相混淆.在ICH美于有机溶剂残留量的指导原则中,采用了一个新的术语”允许每日暴露量(permitteddabexposure.PDF)计算公式为:PDF—N()EL(最合适的动物试验中的最大安全量)/F1×F2xF3×F4×F5在公式中假定人的体重为50.修正因子F1～F5是用束将动物试验的数据适用于人的固于.表2药品中残留的第2类溶剂上袁中.有机溶剂在药品中的限量,有两种方法计算.其中方法1是:原料,辅料或制剂中残留溶剂的浓度限量.以百万分之几(10)来表示,计算公式为:浓度(10一)一l000xPDE/剂量此公式计算药品假设的剂量为10g/日.其中PDErag/日计.剂量以g/日计.日剂量不超过10g时.不需再计算日剂量超过10g时,应考虑采用方法2计算,即不需要考虑药品中每种成分都要符台方法1中给的限量值.而是将药品各组分中存在的某些残留溶剂的量相加,每日所接受的该残留溶剂的总量应低于PDE的量.第三类:具有低毒性的溶剂～这类溶剂包括人们认为在药物中一般量存在肘对人体无害的溶剂,但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究急性毒性或短期毒性试验表明.这类溶剂几乎无毒,无遗传毒性.每日允许暴露量为50mg/日(按方法1计算,为5000×10或0.5)或更高些.它们包括:乙酸,丙酮,苯甲醚,l一丁醇,2一丁醇,乙酸乙脂,甲基特丁基醚.异丙苯,二甲基亚砜,乙醇,乙醚,甲酸乙酯,甲酸,庚烷,乙酸异丁酯,乙胺异丁酯,乙酸甲酯,3一甲基l丁醇,甲基乙基酮,甲基异丁基酮,2一甲基一l,丙醇,戊烷,l一度醇, l一丙醇,2丙醇.乙酸丙酯及四氢呋喃,共28种.除了上述3类残留溶剂外.ICH在关于有机溶剂残留量的指导原则中,还提到了第4类溶剂,这类溶剂还没有适当的毒性数据来得出其PDE值.需要生产厂家提供使用这类溶剂的安全数据.原辅料及制剂中的残留溶剂均包括在这一指导原则的范围内,但不包括尚在临床研究阶段的新药及已上市的药品指导原则适用于所有剂型及给药途径.在某些情况下如短期(<30天)服用或局部给药:允许残留溶剂的限量略高,但必须提出使用该限量的正当理由.而且要具体问题具体处理.ICH建议使用一些低毒性的溶剂并对某些残留溶剂提出可接受毒性水平保证用药安全.对原辅料以及制剂生产中所用的大多数有机溶剂的安全指数作出了评价,并提出了限量和分析方法.2各国药典中收裁有机溶剂残留■检童的情况药品中残留溶剂检查常用的方法是气相色谱法中国药典l995年版,英国药典1998年版(BP1998)咀及美国药典第23版(USPXXIII,1995),分别开始在附录中收载了有机溶剂残留量检’日本药局方截止到第19版尚未收载有机溶剂残留量检查.2-1在中国药典2000年版附录的有机溶剂残留量项下.28天津药学2001年6月第l3卷第3期对某些溶剂的残留量限度,按照ICH的标准进行了修订(见表3).目前,中国药典要求必须控制的玻留有机溶剂包括苯,氯仿,二氧六环,二氯甲烷,吡畦,甲苯及环氧乙烷如生产过程中涉及其他需要检查的有害有机溶剂,则应在各品种项下另作规定.有机溶剂残留量的测定方法为气相色谱法,氢火焰离子化检测器(FID)采用填充柱,以二乙烯苯一己基乙烯苯型高分子多孔小球(0,25～018mm)为固定相.进样方式为溶液直接进样或顶空进样.以内标法测定时,内标物与待测物的2个色谱峰的分离度应大于1.5,每个标准溶被进样5 次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准差应不大于5{若以外标法测定时,所得待测物峰面积的相对标准差不大于10裹3中国药典1995年版与中国药典2000年版有机溶剂残叠■项下收藏溶剂的隈魔比较()22D)≤15.2.3美国药典第24板中有机挥发性杂质(ChemicalTests 467,OrganicV olatileImpurities)项下收载了5种必须控制的有机溶剂:苯,氯仿,1,4-二氧六环,二氯甲烷和三氯乙烯采用气相色谱法测定,氢火焰离子化检测器(FID),毛细管柱,进样方式为溶液直接进样或顶空进样.按外标法进行计算,各成分峰的分离度应≥1,连续进样时.各成分色谱峰面积的相对标准差(RSD)≤15.2.4各国药典中收载有机溶剂残留量检查的比较(表4).裹4各国药典中收藏有机溶剂残冒■检查的比较中国药典2000年版,USPXXI’~及BPZO00中,对有机溶剂残留量的限量均与ICH一致.与BP1998收载的7种残留有机溶剂相比,BP2000中收载了TcH中规定的第1,2,3类溶剂3残留溶剂检聋的分析方法验证有机溶剂豉留量的测定.应属于杂质的定量测定根据中国药典2000年版附录XIXA”药品质量标准分析方法验证”中的要求,在有机溶剂残留量测定的方法学研究过程中,应对杂质测定的准确度,重复性,专署性,定量限,线性,范围和耐用性进行考察.4有机溶剂残留量的测定在苟糟分析中的应用目前t随着科学技术的进步,国内外陆续有大量的新药上市.为保证用药安全,各国对新药在研究过程中的质量控制均有严格的规定,其中规定药物原料或制剂中有机溶剂残留量必须进行检查国内关于有机溶剂残留量分析的报道日益增多,多采用气相色谱法畏『定有机溶剂残留量,按进样方式的不同,可分为溶液直接进样法及顶空进样法}按所使用色谱柱的类型,可分为填充柱测定及石英毛细管柱测定4?l溶液直接进样为通常采用的方法,适用于受热不易分解的样品.此{去的绝对进样量大,对于测定残留量的有机溶剂,天津药学2001年6月第13卷第3期29可弥补检测器灵敏度的不足,操作简便易行.另一方面,由于进样量太,使得溶剂峰响应很大(除水,氧仿等以外),增加了分析时间一般应采取程序升温的方法,将溶剂快速除去42嘎空进样法一般用于测定低沸点(沸点在i00C以下)的残留溶剂,其优点是可以使其气化后进样,气化的残留有机溶剂的浓度与溶液中相比有很太增加.进样室在较低温度下操作,可避免组分分解顶空进样可相对地减少用于溶解样品的沸点较高的溶剂(如二甲亚砜,二甲基甲酰胺)的进样量,缩短分析时间.但对溶剂的纯度要求较高,尤其不能含有低沸点的杂质,否则会严重干扰测定.顶空进样可减少样品本身可能对色谱系统带来的干扰或严重圬染.采用自动的顶空进样器进样.内标法计算,样品的重现性较好目前,采用嘎空进样法测定有机溶剂残留量的报道日渐增多沙棘油是从沙棘(HippophaerhamnoidesL.)果实或种子中经正已烷提取得到的植物油,其中混有很多不易挥发的植物油.为了测定残留的正已烷,同时避免了色谱柱的污染. 高海等建立了顶空进样法测定沙棘油中正已烷的含量,色谱柱采用Chromasorb担体,以0.25TCP为固定液,方法的回收率为100.2,正已烷的浓度在0.04～O.2mg/ml范围内线性关系良好,最低检出限为1蒋文强等采用嘎空进样法测定了佐匹克隆中异丙醚的残留量,采用外标法,最低捡出限为0.16,g,方法重现性好,适用于药厂生产中的质量控制.高立勤等川采用GDX一401柱,以二甲基亚砜为溶剂,测定了辛伐他汀中残留溶剂甲苯和环已烷的含量,方法的线性和回收率良好.另据报道,窦爱兰”等采用顶空进样法测定了甲硝唑原料中环氧乙烷的残留量.王伟Ⅲ等采用顶空进样法测定了伊索拉啶中乙醇的残留量.胡连生等采用顶空气相色谱法测定了子仁霜中丙酮的残留量.扬绍英等t采用顶空进样法测定了心痛停片中二氧甲烷残留量.4.3填充柱包括玻璃柱及不错钢柱.填充柱的成本低,不易损坏.但柱教低.一般理论扳数在1×10.左右.采用填充柱测定有机溶剂残留量是较常用的方法.莫匹罗星(mopiroxin).又名假单孢菌酸A,是由荧光假单孢菌发酵而获得.在其精制工艺中需使用多种有机溶剂,为控制成品中的有机溶弃吐残留量,袁文玮等tto:建立了采用填充柱同时测定莫匹罗星中5种有机溶剂残留量的气相色谱方法.以甲氧基乙醇为溶剂,色谱柱为20PEG一20M,各组分均有良好的线性及回收率.头孢哌酮为广谱抗生素,目前生产工艺上多采用有机溶剂结晶法生产,为保证用药安全,降低毒副作用,韩国玲等”采用GDX一102柱,建立了头抱哌酮针剂中残留溶剂异丙醇的测定方法,用无水乙醇提取样品.以正丙醇为内标,异丙醇的浓度在3.I9×10～1.28×10～g/ml范围内.线性关系良好,r一0.9998,方法的回收率为94.4=另据报道,王卫等-采用GDX一4Ol柱测定了西沙必利中残留甲醇的含量,以二甲基甲酰胺为溶剂.线性范围是19.9～3187~g/ml回归方程:y5383×10+7.542×10一,r09998.方法简单,实用,结果准确.狱平平l_采用GDX一102柱测定盐酸氟丁打中异丙醇残留量,以水为溶剂,叔丁醇为内标,异丙醇在12～300 g范围内线性关系良好,回收率为102.0霍秀敏等划采用GDX-4Ol柱.以二甲基亚砜为溶剂,测定了卡维地蓿中甲醇,异丙醇及甲苯的含量,方法的城性及回收率良好,44石英毛细管柱的柱效很高,理论板教一般在I×10左右.但成本也较高,易损坏.鉴于毛细管柱优良的分离效能,因此在有机溶剂残留量的分析中有着不可替代的优势.王卫采用毛细管柱测定了盐酸多尼倍齐中醋酸乙酯和甲苯的含量,以水为溶剂,甲基异丁酮为内标,以lOO二甲基聚硅氧烷为固定相一柱温95C.实现了各组分的基线分离,乙酸乙酯在lo～100~g/m|浓度范围内,甲苯在I.78～I78~g/m]浓度范围内绒性关系良好,方法的回收率均为IO1.j绦新元等采用毛细管柱测定了吡喹酮中的乙醇,丙酮,二氧甲烷,醋酸乙酯和苯共5种有机溶剂残留量.以NN二甲基乙酰睦为溶剂,采用CP—Si]5CB石英毛细管柱.方法的线性及回收率良好.5部分药物中有机溶剂残留■的定(见裹5)襄5部分药物中有机溶剂残留■的谢定天津药学2001年6月第13卷第3期6小结5I1CH中规定的3类溶剂并非详尽无遗+其他可能使月I的溶剂还有待日后补充列八.第1,2类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着获得新的安全性资料而调整.原科或制剂中仅存在低毒性的第3类藩剂也可采用测定干燥失重的方法控制(例如规定该品种的干燥失重<05)62在中国药典2000年版附录中有机溶剂硅留量项下还未收载毛细管柱测定方法,如采用石英毛细管柱测定有机溶剂残留量+其色谱分辨率会明显优于填充柱.英国药典2000年版中,残留溶剂项下采用石英毛细管柱及2个色谱系统.已可将多达2O种有机溶剂进行有效分离.在中国药典2000年版修订时应考虑在附录的有机溶剂残留量项下增加采用毛细管柱测定方法.63因所测定的为溶剂在药品中的残留量.浓度均为10级.故要求测定仪器具有很高的灵敏度,在此灵敏度下对用于溶解样品所使用的溶剂.也提出很高的纯度要求.国产的分析纯(A.R)或优级纯(GR)试剂.在用于测定有机溶剂残留量时.均有不同程度的杂质干扰现在国内尚无专用于气相色谱测定有机溶剂残留量的溶剂.希望国内试剂生产厂家,能提供用于测定有机溶剂残留量的气相色谱专用的高纯度试剂6.4原料或制剂中的有机溶剂残留量+多使用气相色谱法及FID检测器测定,因仪器的灵敏度所限,对于ICH规定的毒性大限度低的第1类溶剂(如苯≤2×10)很难达到准确定量.氯化物的毒性一般都较大,在第1类溶剂中除苯以外均为氯化物.其所允许使用的限量也较低,又由于氯化物的FID检测器上的响应也低,因此用FID检测器来测定氯化nisation1997.Jul 16～18,BrusselsStep4draftpage24中国药典1995年版.附录ⅧP.有机溶剂残留量测定法英国药典1998版(BP1998f.AppendixYII,ResidualSolvems美国药典第23版(USPXXlll,1995)ChemicalTests467~rganieV oLatiLelmpurites中国药典2000年版.附录ⅧP有机溶剂残留量测定法英国药典2000版(BP2000AppendicesⅧIResidua【Solvents美国药典第24版(USPXXIII,1998)ChemicalTests467,”OrganicV 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