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第十九章--镇痛药

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药理学第十九章 镇痛药

药理学第十九章 镇痛药
4
A
12
1
O
5
B
10 9
C
15
14 8
D17 16N源自CH3HO 6 714
体内过程
口服易吸收，首关效应灭活多，生物利用
度低，临床上常用注射给药；
约有 1/3 的吗啡与血浆蛋白结合；少分布
CNS，过胎盘屏障。 另一部分为吗啡 -6- 单葡萄糖醛酸苷，活 性强于吗啡
肾排泄,乳汁分泌
15
肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，
4


阿片受体和内源性阿片肽
受体的发现： 1962年，率先提出吗啡镇痛的作用部位在 第三脑室周围灰质 1973年，证实脑内存在阿片受体 1994年，阿片受体分子克隆成功
6
阿片受体的分布
边缘系统、蓝斑核————与情绪及精神
活动有关 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管 周围灰质————————与疼痛有关
生理状态下，仅有20%--30% 的阿片受体被内阿片肽激动， 产生生理性镇痛机制

29
图：痛觉的产生及传导
刺激
痛 痛 感 感
痛觉传 入神经 元
P物质 P物质受体 内阿片肽
痛觉传 入神经 元
中间 神经 元
31
阿片受体
镇痛作用机制
3 . 镇痛作用的产生
吗啡激动阿片受体 突触前膜递质释放减少 (SP、Ach、NA、DA等) 突触后膜电位超极化 阻断神经冲动的传递 产生镇痛效应
呼吸中枢兴奋；
δ-R：镇痛、平滑肌收缩。
8
内源性阿片肽

内阿片肽:
脑啡肽: 甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽 内啡肽: β-内啡肽 强啡肽:
在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对

第十九章 镇痛药

第十九章 镇痛药

阿片样物质与受体结合
抑制腺苷酸环化酶，神经末梢递质释放减少 (如P物质)
阻断神经冲动传递 镇痛等效应
一、阿片受体激动药
吗啡
吗啡是阿片中最主要的生物碱（含量约10-15%）。
“吗啡”名字的由来
1806年法国化学家F·泽尔蒂纳首次从阿片中分离出来。 他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结 果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴 奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此他用 希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morphus）的名字将这 些物质命名为“吗啡”。 1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，
一、阿片受体激动药
哌替啶pethidne（度冷丁，dolantin） 【体内过程 】
➢ 口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆 蛋白结合率40%，半衰期3小时
➢ 经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显 中枢兴奋作用
【药理作用】
⒈ 中枢神经系统
➢ 镇痛效力约为吗啡的1/10，维持2-4h。成瘾较慢， 戒断症状持续时间较短
镇痛药：
主要作用于中枢神经系统， 选择性消除或减轻疼痛以及疼痛 引起的精神紧张和烦躁不安等不 良情绪的药物，镇痛时病人意识 清醒，其他感觉不受影响。
镇痛药按其来源和作用机制分为：
阿片生物碱类镇痛药（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（哌替啶） 其他镇痛药（罗通定）
第一节 阿片生物碱类镇痛药
➢ 扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷 ➢ 抑制中枢对CO2敏感性→呼吸由浅快变深慢 ➢ 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧
⒊麻醉前给药及“人工冬眠”
➢ 镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量 ➢ 与氯丙嗪、异丙嗪合用 — 人工冬眠合剂
芬太尼(fentanyl)

第十九章-镇痛药

第十九章-镇痛药
慢，持续时间长(感染性炎症，腹痛，牙痛)
快痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立
即发生，刺激消除后立即消失(严重创伤，烧伤， 心梗)
概念：
狭义镇痛药 镇痛药
作用于CNS ，
在不影响患者
广义镇痛药 麻醉性镇痛药和 意识状态下选
非麻醉性镇痛药 择性地解除或
减轻疼痛的药
物。
阿片生物碱(吗啡、可待因)
3 心血管作用：血管扩张，血压下降
机制：(1)抑制血管运动中枢,扩张外周血管 (2)促进组胺释放 (3)抑制呼吸, C02蓄积,血管扩张,尤其是脑血管.
4. 抑制免疫系统：吗啡吸食者易感HIV
【临床应用】
1 镇痛① 急性锐痛② 心梗引起的心绞痛 ③ 内脏绞痛＋解痉药
2 心源性哮喘 心源性哮喘 左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需 强心、利尿、扩血管等综合治疗 除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡
左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周
阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢 对CO2的敏感性症状缓解
3 止泻
【吗啡的不良反应】
1．一般不良反应：眩晕、恶心、呕吐、便 秘、排尿困难、嗜睡等。新生儿、婴儿由 于血脑屏障发育不全，吗啡易进入中枢发 生呼吸抑制。
吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.
含阿片 生物碱 类植物： 罂粟
•1803年首先从阿片 中提取得到阿片生 物碱吗啡纯品。
海洛因
可待因
冰毒
大麻
摇头丸
鸦片
罂粟
吗啡
吗啡
【体内过程】
口服易吸收，生物可用度低，临床常采用注射给 药。
吸收入血后约有1／3与血浆蛋白结合。游离型吗 啡能迅速分布于全身组织，但仅有少量通过血脑 屏障，已足以发挥药理作用。

第十九章 镇痛药

第十九章 镇痛药

• 镇痛药(analgesics)主要作用于中 枢神经系统，在不影响意识和其他 感觉下，能选择性地缓解或解除各 种疼痛，同时又能减轻不愉快情绪 反应。 • 目前临床上常用的镇痛药分为三类 : ①阿片受体激动药(吗啡、可待因,哌 替啶、芬太尼、美散痛等）。 ②阿 片受体部分激动药 ( 喷他佐新 )③ 其 他类（延胡索乙素，罗通定）。
疼痛的分型
• (一).按部位分:躯体痛;内脏痛;神经痛 • (二).按性质分:急性痛(acute pain ,锐痛可包括绞 痛)如外伤.烧伤.内脏绞痛;慢性痛(chronic pain, 钝痛)如炎症痛.痛经.神经痛 • 谷氨酸称快递质,限于突触间隙内,作用发生快 消失快 • 神经肽(P物质-----SP)扩散影响多个神经元,作用 缓慢而迟久. • 疼痛调控机制----闸门学说 • 痛觉过敏和超敏-----突触传递长时程延长(LTP)
二.阿片受体部分激动药
• 喷他佐辛 (pentazocine，镇痛新) • 其镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用 为吗啡的1/2，其它作用更弱。 • 与吗啡不同之处是大剂量可引起血压上 升，心率加快。其原因是能升高血浆中 儿茶酚胺量 • 有轻度ℳ受体拮抗作用,成瘾性很小，不 属于麻醉药品管理范围。主要用于各种 慢性剧痛。
2．镇痛机制
• 吗啡等阿片类药物可通过：①激动脊髓胶质区的 阿片受体，抑制脊髓背角痛觉上行通路和激活中 脑痛觉下行控制环路（模拟内源性阿片样肽的作 用，减少突触前膜SP、谷氨酸释放，以及使突触 后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递， 产生脊髓水平的镇痛作用（图）。②激动脑室导 水管周围灰质和丘脑的阿片受体，产生脊髓上水 平的镇痛作用。③激动边缘系统、蓝斑核的阿片 受体，则可消除疼痛的情绪反应，提高对疼痛的 耐受力。④据报道，膝关节腔内亦有阿片受体， 激动这些阿片受体可产生外周镇痛。

19章-镇痛药

19章-镇痛药

哌替啶（pethidine,度冷丁)
临床应用:
心源性哮喘的辅助治疗； 麻醉前给药及人工冬眠；
冬眠合剂：氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶。
哌替啶（pethidine,度冷丁)
不良反应与吗啡相似；
过量中毒可出现中枢兴奋如：震颤,
肌肉抽搐,惊厥等。
芬太尼（fentanyl)
特点：
效价强度为吗啡的80倍； 可引起呼吸抑制、明显欣快及成瘾性； 大剂量导致肌肉僵直； 临床用于各种剧痛及神经阻滞镇痛术（芬太尼+氟 哌利多）；
疼痛持续或加剧
中度癌痛
疼痛持续或加剧
弱阿片类止痛药±非阿片类 止痛药±辅助药物
非阿片类止痛药±辅助药物
轻度癌痛
药理作用
与吗啡相比
镇痛效价强度仅为吗啡的l/7一1/10; 无明显镇咳、缩瞳作用; 引起便秘,尿潴留作用弱;
成瘾性慢、戒断症状轻；
不延长产程。
哌替啶（pethidine,度冷丁)
临床应用:
镇痛
替代吗啡用于各种剧痛； 胆绞痛、肾绞痛: 哌替啶+阿托品； 可用于分娩止痛（故产前2-4小时禁用）。
体内过程
口服首过消除明显，常采用注射给药； 可生成活性代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸； 可通过胎盘； 可经乳汁分泌。
吗啡（morphine） 不良反应
一般反应
恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、排尿困难等；
耐受性及依赖性
使用剂量增大、用药间隔时间缩短；
戒断症状。
吗啡（morphine） 不良反应
中枢作用 外周作用
对免疫系统的作用
药理作用
中枢作用
⑴ 镇痛作用:
特点如下
是目前已知最有效的镇痛药； 对持续性钝痛的效能大于间断性锐痛； 有镇静和欣快感；

19第十九讲-镇痛药PPT课件

19第十九讲-镇痛药PPT课件

【用途】
1.各种剧烈疼痛：如术后、创伤、烧伤、晚期 癌痛等；
2.心源性哮喘：作用机制同吗啡； 3.麻醉前给药：可消除患者手术前紧张、恐惧 情绪，减少麻醉药用量； 4.人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用于人工冬 眠疗法。
.
37
镇痛药
成瘾吗啡度冷丁，镇痛镇静抑呼吸。 镇咳常用可待因，绞痛配伍阿托品。
.
38
.
5
3、痛和镇痛的意义
（1）疼痛：
疼痛是许多疾病的
（2）镇痛的意义：
症状，是机体受到 伤害后发出的一种
保护反应，常伴有
①镇痛药的及时应用不不愉但快能的消情除绪病反人应的。
感觉，还可改善、防止可能产生的生理
功能紊乱。
②疼痛的部位、疼痛的性质、疼痛发作
时患者的体征和表现是诊断疾病的主要
依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛
什么是心源性哮喘？吗啡用于 心源性哮喘的机制是什么？
.
28
心源性哮喘：是指急性左心衰竭致突发性的急性 肺水肿，导致肺泡换气功能障碍，二氧化碳潴留 刺激呼吸中枢，引起浅而快的呼吸，称为心源性 哮喘。
急性左心衰竭
心源性哮喘
喘息状态
心输出量减少 心室腔内残余血量增多
呼吸中枢过度兴奋 肺淤血、肺水肿
血中CO2分压升高
.
21
2．兴奋平滑肌
（1）胃肠道：止泻及致便秘的作用。
①兴奋胃肠平滑肌和括约肌，提高其张力， 引起痉挛，使胃排空和推进性肠蠕动减 弱;
②抑制消化液的分泌，使食物消化延缓;
③抑制CNS，使排便反射减少。
.
22
（2）收缩胆道平滑肌：胆道平滑肌和括约 肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压力增加， 诱发胆绞痛。阿托品可缓解。

第19章镇痛药

第19章镇痛药

三、不良反应及注意事项 恶心呕吐、便秘、 l. 一般反应 恶心呕吐、便秘、体位性低血 呼吸抑制等。 压、呼吸抑制等。 2. 成瘾性 重复使用可诱发成瘾性。但长 重复使用可诱发成瘾性。 期使用可因耐受性而需加大剂量维持， 期使用可因耐受性而需加大剂量维持，易发生呼 吸严重抑制等急性中毒致死。 吸严重抑制等急性中毒致死。 中毒可用阿片受体阻断剂—钠洛酮等抢救。 中毒可用阿片受体阻断剂 钠洛酮等抢救。 钠洛酮等抢救 哺乳期妇女及颅脑外伤、分娩者、、哮喘、 哺乳期妇女及颅脑外伤、分娩者、、哮喘、 、、哮喘 肺心病禁用；癌症患者采用阶梯止痛方案。 肺心病禁用；癌症患者采用阶梯止痛方案。
第十九章 镇痛药
（analgesics) 定义：不影响意识的情况下， 定义：不影响意识的情况下，特异性消除或缓 解痛觉的药物。又称麻醉性镇痛药。 解痛觉的药物。又称麻醉性镇痛药。 第一节 吗啡及相关阿片受体激动药 吗啡（morphine） ） 一、药理作用及机制 1. 中枢神经系统 （1）镇痛、镇静及改变情绪 减轻对各种疼 ）镇痛、 痛的感觉及反应。对慢性钝痛优于急性锐痛。 痛的感觉及反应。对慢性钝痛优于急性锐痛。
三、阿片受体拮抗剂
钠洛酮(naloxone)及钠曲酮(naltrexone) 及钠曲酮 钠洛酮 各型阿片受体的竞争性抑制剂。 各型阿片受体的竞争性抑制剂。 主要用于阿片类药物急性中毒，特别是呼 主要用于阿片类药物急性中毒， 吸抑制的解救。亦用于成瘾者的鉴别诊断（ 吸抑制的解救。亦用于成瘾者的鉴别诊断（诱 发戒断症状），酒精中毒等的治疗。 ），酒精中毒等的治疗 发戒断症状），酒精中毒等的治疗。
其他吗啡类似药： 其他吗啡类似药：美沙酮(methadone)、芬太 尼(fentanyl)类、二氢埃托啡(dihydroetorphine)等， 与吗啡仅存在效价强度和作用维持时间差异。 与吗啡仅存在效价强度和作用维持时间差异。 其中美沙酮成瘾性及戒断症状较轻，故用 其中美沙酮成瘾性及戒断症状较轻， 于海洛因、吗啡成瘾者的阶梯式脱瘾治疗。 于海洛因、吗啡成瘾者的阶梯式脱瘾治疗。

第19章 镇痛药

第19章 镇痛药

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2、心源性哮喘-------吗啡（首选药）
心源性哮喘：左心衰竭→肺水肿→呼吸困难 表现：呼吸频率特快，呼吸浅，机体明显缺氧
吗啡作用： 扩张血管→回心血量↓→心脏负担↓→消除肺 水肿 镇静作用→紧张度↓→心脏负担↓→消除肺水 肿 抑制呼吸→使呼吸变深、变慢
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3、止泻作用
用吗啡的粗制剂可治疗腹泻； 如伴有细菌感染，应合用抗生素
第十九章 镇痛药 (Analgesic)
根据痛觉发生部位分类
根据疼痛的感觉分类
锐痛（快痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，伤害性
刺激达到阈值后立即发生，刺激撤除后很快消失
钝痛（慢痛）：强烈而定位模糊的“烧灼痛”，
发生较慢，持续时间较长
用于缓解疼痛的药物
镇痛药:主要作用于中枢神经系统，缓解疼痛的
1、药物替代疗法
使用成瘾性较轻的阿片类药物：
美沙酮或二氢埃托啡
逐步减量，连续6-7天，基本生理性脱瘾
2、主观上克服不适反应 培养其它兴趣，转移注意力
30
[Contraindications]
1、禁用分娩止痛和哺乳妇女止痛 2、禁用于支气管哮喘及肺心病患者 3、禁用于颅内压增高的患者
31
阿片受体激动药（吗啡的同类药）
伤害性刺激首先引起局部组织释放致痛化学 物质，如：缓激肽、K+、组胺、前列腺素等

致痛物质作用于游离的感觉神经元末梢产生 痛觉传入冲动，进入中枢引起痛觉。
痛觉如何传入中枢？
①
②
疼痛刺激
疼痛刺激使 ①感觉神经元末梢兴奋，并释放谷氨 酸、SP等递质， 这些递质与 ②接受神经元上的受体 结合，痛觉传入脑内。
突触后膜
接受神经元
大脑中枢

第十九章 镇痛药

第十九章 镇痛药
• 吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿 片肽而发挥镇痛作用。 • 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛 所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。
镇痛机制
体内过程
1.吸收：胃肠给药，首过消除大，生物利用度低。皮 下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。 2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘， 小量进入血脑屏障。 3. 代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。 4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和胆汁 (孕妇、哺 乳期妇女禁用） 。
• 对多种疼痛有效（对钝痛的作用>锐痛）。
药理作用
⑵ 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消
失，从而产生镇咳作用。
⑶ 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2
张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸 频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增 强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼 吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因。
药理作用
3.心血管系统 ⑴扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。 这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和 扩张外周血管等作用有关。 (2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸 抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损 伤，颅内压高者禁用。 4.其他 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。
镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断
• 与吗啡比较，镇痛作用强度相当，持续时间较长，
症状略轻。
• 口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感， • 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可 用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。
亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，
• 芬太尼（fentanyl）：强效镇痛药（吗啡80－

第十九章镇痛药

第十九章镇痛药
?相继发现?-内啡肽、内吗啡肽Ⅰ和Ⅱ、强啡肽 A和B
? 阿片肽在体内的分布----广泛
①中枢分布与阿片受体分布类似 ②植物神经节、肾上腺、消化道等。
?阿片肽的作用
起着 神经递质 、神经调质 、神经激素 的作用，与 其它神经递质共存，对 痛觉、神经内分泌 、心血 管活动 、免疫反应 起重要调节作用
? 内源性阿片肽的作用方式
?按疼痛的性质 钝痛 绞痛
?按疼痛的程度
Least pain
Mild pain Moderate pain Sever pain Excruciating pain
Examples of Pain Scales
各类 伤害性刺激 （如机械 ?按痛觉冲动发生的部位 性、化学性、炎症性、温 ⑴躯体痛（Somatic pain) 度性刺激）所致
第二节 阿片受体和内源性阿片肽 一、阿片受体
?1962我国学者证明 吗啡镇痛作用部位 ：中枢第三 脑室周围的灰质
?1973年snyder 等首先找到了阿片类药物能被特异 性受体识别 ----阿片受体存在
?1992 年证实：有 μ 、κ 、 δ三类阿片受体
?阿片受体属 G蛋白偶联受体，主要通过抑制腺苷酸 环化酶活性， 激活受体门控性K+通道抑制电压门控性 Ca 2+通道, 减少神经递质释放，抑制痛觉传导。
赐良药”的美名 。
3）1803年首先 从阿片中 提取得到 阿片生物碱 吗啡 纯 品。1832发现可待因， 1848发现罂粟碱。
◎近年提出了痛觉增敏和痛觉超敏学说
?缓解疼痛的药物??作 选用 择于 性C减N轻S或缓解 疼痛感觉 ?同时 缓解 疼痛 引起的 不愉快情绪
广义
麻醉性镇痛药
通过激动中枢特定部位的 阿片受体 而产生作用

第十九章 镇痛药

第十九章 镇痛药

ABNORMAL
缓解疼痛的药物
镇痛药：主要作用于中枢神经系统、缓解 疼痛的作用较强，用于剧痛和钝痛。在镇痛 时，意识清醒，并能缓解或消除疼痛伴有的 不愉快情绪(恐惧、紧张、不安等)。
解热镇痛抗炎药：作用部位不在中枢，缓
解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙
痛等），同时具有解热、抗炎作用。
第二节
阿托品）。
2. 心源性哮喘
3. 止泻
使推进性胃肠蠕动减慢。用于严重单纯性
腹泻，对急、慢性腹泻均有效。
【不良反应】
1. 治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿
困难、直立性低血压、胆绞痛等。
2. 长期反复应用：耐受性和依赖性
3. 急性中毒
大剂量时可出现昏迷、针尖样瞳孔、呼吸深度
抑制(三联征)、血压下降、甚至休克。呼吸麻 痹是中毒致死的主要原因。
哌替啶与吗啡药理作用的比较
吗啡 镇痛强度 镇静 1 + 哌替啶 1/7 ~ 1/10 +
便秘 对抗催产素
作用持续时间/h
+ +
4~6
2~4
成瘾
+
+
【临床应用】
1. 各种疼痛：吗啡替代品； 2. 心源性哮喘: 吗啡替代品；
3. 麻醉前给药及人工冬眠（氯丙嗪、异丙嗪）。
其他阿片受体激动药
药物 作用特点 应用 注意事项
1
2
(2) 镇静、致欣快作用
改善由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧
等情绪，提高对疼痛的耐受力，促进入睡 但易醒。引起欣快症(euphoria)，使镇痛 效果好，易造成强迫用药。
(3) 抑制呼吸：治疗量即可出现，突出表现
为呼吸频率↓，是吗啡急性中毒致死

第十九章 镇痛药

第十九章 镇痛药
1．一般反应
2．体位性低血压
3．成瘾性
4．急性中毒：以中枢抑制为主，但有部分病人会出现阿托品样症状—兴奋、惊厥，可用巴比妥类药对抗。
禁忌症：支气管哮喘、肺源性心脏病
可待因
作用与吗啡相似，但强度较弱。镇痛作用为吗啡的1/10～1/12左右。镇咳作用为吗啡的1/4左右。
用于中等程度疼痛和剧烈干咳
芬太尼
强效镇痛药（吗啡的80－100倍）
阿片受体阻断药
纳洛酮
对各型阿片受体都有竞争性阻断作用
治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制
镇静、致欣快作用
抑制呼吸
镇咳
缩瞳
平滑肌胃肠ຫໍສະໝຸດ 平滑肌：肌张力加强，蠕动减少，引起便秘
胆道平滑肌：胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，胆道排空受阻
其他平滑肌：降低子宫张力；提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，尿潴留；支气管收缩。
心血管系统
扩张血管及降低外周阻力，引起直立性低血压
间接扩张脑血管而使颅内压升高，呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张
中枢神经系统
镇痛作用（对神经痛效果差）
镇痛
针对其他药物无效的剧痛：严重创伤、手术后、晚期癌症；
胆绞痛和肾绞痛：联合阿托品或山莨宕碱；
心肌梗死且血压正常者；
神经压迫疼痛效果差
心源性哮喘辅助治疗：（机制：扩张外周血管，降低外周阻力；镇静作用消除焦虑、恐惧情绪；降低呼吸中枢对CO2敏感性，缓解了急促浅表的呼吸）
免疫系统
免疫抑制
哌替啶（度冷丁）
1、镇静镇痛：迅速、维持时间短；成瘾性<吗啡；不对抗催产素对子宫的兴奋作用→不延长产程；不引起便秘；无缩瞳作用。
2．抑制呼吸→替代吗啡辅助治疗心性哮喘
3．其它：扩张外周和脑血管、收缩气管、抑制肠蠕动等。

第十九章 镇痛药

第十九章 镇痛药

2.心源性哮喘 2.心源性哮喘
急性左心衰竭引起的急性肺水肿， 急性左心衰竭引起的急性肺水肿，导致肺泡 换气功能障碍，二氧化碳潴留刺激呼吸中枢，引 换气功能障碍，二氧化碳潴留刺激呼吸中枢， 起浅而快的呼吸，称为心源性哮喘。 起浅而快的呼吸，称为心源性哮喘。 需强心、利尿、平喘药等综合治疗。 需强心、利尿、平喘药等综合治疗。 应用吗啡治疗的机理： 应用吗啡治疗的机理： 扩血管，减少回心血量， 扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷 抑制中枢对CO 抑制中枢对CO2敏感性 ——呼吸由浅快变深慢 呼吸由浅快变深慢 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧， 镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧，减少耗氧 禁用于支气管哮喘
4、其他 提高膀胱括约肌张力——术后尿潴留 提高膀胱括约肌张力 术后尿潴留 收缩支气管平滑肌——加重哮喘 收缩支气管平滑肌 加重哮喘 对抗缩宫素兴奋子宫的作用——产妇 对抗缩宫素兴奋子宫的作用 产妇 产程延长
【临床应用】
1.镇痛 1.镇痛
用于各种原因的疼痛， 用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效 的疼痛。 的疼痛。 胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品。 胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品。 心肌梗死性心前区剧痛 — 镇静和扩血管心源性 哮喘辅助治疗 但要注意病人的血压 吗啡适用于哪些疼痛？不适用于哪些疼痛？ 吗啡适用于哪些疼痛？不适用于哪些疼痛？ 适用于创伤、烧伤、晚癌、 适用于创伤、烧伤、晚癌、心梗剧痛 不适用于分娩、哺乳期止痛、 不适用于分娩、哺乳期止痛、诊断未明的疼痛
耐受性与依赖性产生的原因： 耐受性与依赖性产生的原因： 吗啡与未被内啡肽结合的阿片受体结合→ 吗啡与未被内啡肽结合的阿片受体结合→镇痛作用 反复使用→内啡肽↓→ ↓→耐受性 反复使用→内啡肽↓→耐受性 停药→ 停药→阿片受体即无吗啡也无内啡肽占领 →戒断症状
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目的和要求：
1、掌握吗啡、哌替啶的作用、作用机制、 用途、不良反应和禁忌证。
2、熟悉可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐 辛、二氢埃托啡和纳洛酮的作用特点。
概述
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损 伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的 情绪甚或心血管和呼吸方面的变化
任何形式的刺激，只要达到一定强度成 为伤害性刺激时，均可引起痛觉
• 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的 强度和临床用途可以分为两大类
• 中枢性镇痛药：主要作用于中枢神经系 统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的 药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉 不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为 麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围
• 外周镇痛药：是作用部位不在中枢，缓 解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、 牙痛等），同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第二十章内容
（2）分型 现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体,
即μ、κ、δ
（3）镇痛机制Leabharlann 阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统
内源性的脑啡肽作用于突触前膜上的 阿片受体，导致Ca2+内流减少，阻碍前 膜去极化，神经元兴奋性降低，使突触 前膜神经递质释放减少；
脑啡肽作用于突触后膜上的阿片受 体，导致K+外流增加，使突触后膜超极 化，抑制痛觉冲动传人中枢，减弱或阻 断痛觉信息的传递，而产生镇痛作用。
吗啡镇痛作用机制
通过激动脑内的阿片受体，模拟 内源性阿片肽（脑啡肽）对痛觉的 调制功能，而产生镇痛作用。
四 耐受性和依赖性
耐受性：是指长期用药后中枢神经系 统对其敏感性降低，需要增加剂量才 能达到原来的效应。剂量越大，给药 间隔越短，耐受发生越快越强
依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性
身体依赖性
1 9 7 3年 ， Terenius、Snyder 和 Simon分 别 证实体内阿片受体的存在
• 1975年陆续在人和动物体内找到了内源性
吗啡样物质-脑啡肽（enkephalin）等， 他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗 啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样 物质的发现，为吗啡的受体学说奠定 了基础
许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过 程，包括：
神经肽类:P物质（SP）
神经激肽（NKA、NKB)
经典递质类：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）亮氨酸脑啡肽、
甲硫氨酸脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、内 吗啡肽等
• 镇痛药（Analgesics)是一类在不 影响意识和其它感觉的情况下，能 选择性地缓解或消除疼痛及伴有的 不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）
它是机体的一种保护性机制，但是剧烈 疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等 情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱， 甚至诱发休克
痛觉生理
由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、 H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），这些物质作 用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛
疼痛有两种：即快痛(锐痛)及慢痛(钝痛)
• 1992年，阿片受体分子首次克隆成功 ，阿片类药物通过受体产生药效获得 充分证据
2.有关研究现状
现已发现体内存在多种内源性的可与阿片 受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质, 统称 为内源性阿片肽. 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin） β-内啡肽(β-endorphin) 强啡肽A、B（Dynorphin A、B） 内吗啡肽 I、II（Endomorphin I、II) 阿片肽在CNS和外周均有分布 在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致
⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射 减轻或消失
⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢 对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸 调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降 低；剂量增大，抑制作用增强。急性中 毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼 吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要 原因
传递快痛的纤维主要是有髓鞘的Aδ纤维，其兴奋阈 较低；由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的 第一感觉区
传递慢痛的纤维主要是有髓鞘的C纤维，其兴奋阈较 高，由脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、 中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到大脑的 边缘叶和第二感觉区域
与疼痛传导有关的神经递质和调质
耐受性和依赖性产生机制
• 受体下调 • 受体磷酸化 • 受体内陷 • G蛋白脱偶联 • 腺苷酸环化酶活性上调
药品滥用（drug abuse)
是患者为获得欣快与避免停药时 戒断症状而强迫性的追求用药
五 吗啡
【药理作用】
S系统 • ⑴ 镇痛镇静 • 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑
室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大 的镇痛作用 • 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体， 改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪 反应， 并可伴有欣快感 • 对多种疼痛有效（对钝痛的作用>锐痛）
长期使用依赖性药物将使机体产 生一种适应状态，这时必须有足够 量的药物，才能维持机体的正常功 能状态，若突然断药，生理功能就 会发生紊乱，出现戒断症状
精神依赖性
药物与机体的相互作用所造成 的一种精神状态，有时也包括身 体状态，它表现出一种强迫要连 续或定期用该药的行为和其它反 应，为的是要去感受它的精神效 应，或是为了避免由于断药所引 起的不舒适
三 阿片受体
（1）分布
①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高---这些结构与痛觉的感受和整合有关
②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精 神活动有关
③中脑盖前核与缩瞳有关 ④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感 张力降低有关 ⑤脑干极后区与恶心呕吐有关 ⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在
中枢性镇痛药：
（1）阿片类生物碱 （2）人工合成镇痛药 （3）具有镇痛作用的其他药
第一节 阿片生物碱类镇痛药
一、来源及构效关系
阿片（opium)是樱粟 未成熟朔果浆汁的干燥 物，含有20多种生物碱， 其中包括吗啡、可待因 和罂粟碱
吗啡（Morphine)
【构效关系】
二 阿片肽
1.研究简史 1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微 量10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘 脑第三脑室周围及导水管周围灰质