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离子液体在不对称催化反应中的应用进展郭海明;牛红英;蒋耀忠【摘要】综述了近年来离子液体在不对称催化反应中的应用,包括不对称Aldol反应、不对称氟化反应、酶催化的不对称还原反应、不对称催化氢化反应、不对称硅腈化反应、不对称环丙烷化反应、烯丙基的不对称取代反应、环氧化物的不对称开环反应、不对称环氧化反应、烯烃的不对称双羟基化反应、酶催化的醇的动力学拆分.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2005(013)001【总页数】10页(P6-15)【关键词】离子液体;不对称合成;对映选择性;催化反应;综述【作者】郭海明;牛红英;蒋耀忠【作者单位】中国科学院,成都有机化学研究所,不对称合成与手性技术四川省重点实验室,四川,成都,610041;河南师范大学,化学与环境科学学院,河南,新乡,453002;中国科学院研究生院,北京,100039;河南师范大学,化学与环境科学学院,河南,新乡,453002;中国科学院,成都有机化学研究所,不对称合成与手性技术四川省重点实验室,四川,成都,610041【正文语种】中文【中图分类】O643.3;O621.25离子液体的研究起源于上世纪70年代，主要用于电池的电解质[1]，但是用离子液体作为反应溶剂却是近几年来的热点研究领域之一。
离子液体是指在室温或较低的温度下为液体的离子型化合物。
离子液体与一般的有机溶剂相比具有以下优点：①不挥发、不易燃烧和爆炸、不易氧化，具有较高的热稳定性；②对有机物和无机物具有良好的溶解性，使反应可以在均相进行，也可以通过调节阳离子或阴离子特性使反应在两相进行；③对水和空气均稳定，便于反应操作处理和易于回收；④作为反应溶剂可以避免大量使用有机溶剂所带来的环境污染；⑤可以使昂贵或有较高毒性的催化剂回收利用，从而节约了开支，减少了对环境的危害；⑥离子液体的引入可以改变反应的机理，导致新的催化活性，提高反应的转化率和选择性。
离子液体在有机合成方面应用请参考有关综述[2～8]。
烯烃的不对称环氧化反应***** ********摘要本文主要论述了传统的烯烃环氧化反应的不足之处，并简述了Sharpless以及Jacobsen 等人在不对称环氧化反应发面的研究成果及其贡献。
并简要讨论了未来的研究方向。
关键词烯烃环氧化手性合成催化剂前言手性化合物具有十分重要的应用价值，然而其合成具有很大的难度。
因此，目前有机合成化学家们在手性合成这一领域展开了大量的研究工作，新的不对称合成反应和合成路线不断涌现。
在不对称合成中最具有挑战性的是不对称催化反应，它是利用催化剂的不对称中心来诱导产生产物的手性。
研究类容及讨论通常在没有手性催化剂的条件下，实验室中常用有机过酸作环氧化试剂。
环氧化反应是顺势加成，所以环氧化合物的构型与原料烯烃的构型保持一致。
因为环氧化反应可以在双键平面的任一侧进行，所以当平面两侧空阻相同，而产物的环碳原子为手性碳原子时，产物是一对外消旋体。
当平面两侧的空阻不同时，位阻小的反应快，如此便能得到以某种构型为主的混合产物。
因该方法只能用于大量合成空间位阻较小的产物，并不能满足手性合成的需求，因此化学工作者们作出了进一步探究。
其中最著名的是20世纪80年代初Sharpless发展的不对称环氧化。
在该反应中D-酒石酸二乙酯作为手性源控制环氧化只从双键平面的一边进行。
如果在反应中用L-酒石酸二乙酯，那么环氧化将从双建平面的另一边进行。
只需要催化剂量的光学纯酒石酸二乙酯就可以实现高度对映选择性的环氧化。
【1】图2. Sharpless不对称环氧化反应Sharpless的不对称环氧化适用于双键α位上含羟基的底物——烯丙醇类化合物。
20世纪90年代初，Jacobsen开发了一类含C2对称轴的手性配体，这些配体与Mn(Ⅲ)形成的络合物可以高度对映选择性地催化非烯丙醇类烯烃双键的环氧化。
该反应迅速得到了广泛应用。
图4. Jacobsen不对称环氧化反应反应最常用的氧化剂为亚碘酰苯（用于有机溶剂）或次氯酸钠水溶液（用于水介质）。
氧杂环丁烷衍生物的合成及应用研究进展摘要：氧杂环丁烷是一类杂环化合物，其空间结构的优势，在材料和药物合成方面具有非常重要的作用。
本文综述了氧杂环丁烷化合物的合成方法及在有机合成与药物分子中的应用。
关键词：氧杂环丁烷；衍生物；合成；应用氧杂环丁烷是一种四元环醚类化合物，其结构中含有一个氧原子，其衍生物在自然界中存在广泛；其特殊的空间结构在药物合成中发挥重要的作用，是许多合成药物中重要的基团，也是一部分具有生物活性的天然产物的最基本的结构。
其衍生物在药物、生物和材料等方面表现出特有的优势，让其在医药和材料方面应用广泛[1-2]。
在新药的开发中，氧杂环空间结构的优点存在着巨大的潜力以及广阔的发展前景。
氧杂环丁烷类衍生物大多数具有药物活性和生理活性，氧杂环丁烷结构的特性在药物先导体的筛选以及优化方面都起到了指导性的优化。
正是氧杂环丁烷衍生物的大量应用，引起了越来越多的有机化学家和药物化学家的关注，在一定程度上促进了氧杂环丁烷化学的发展。
随着人们对这方面的进一步研究，其氧杂环丁烷结构的功能进一步的挖掘，会对药物发展和人类健康做出更大的贡献。
1 氧杂环丁烷化合物的合成由于氧杂环丁烷化合物特殊的化学结构，使其在药物和有机合成中得到广泛的运用，这一类化合物的研究是当前的研究热点，不少学者在有机化学和药物化学领域对此特别关注。
本文简要介绍一些常见的氧杂环丁烷类化合物的合成。
1.1 以1-乙酸基环己烷甲酰氯为原料合成通过对重氮甲酮酸催化分解的方法合成3-羰基氧杂环丁烷类化合物。
首先是1-乙酸基环己烷甲酰氯与重氮甲酮提供相应的α-重氮甲酮在乙醚溶液中进行反应，然后以甲醇为溶剂，产物再与KOH进行反应，最后再与乙酸反应，得到目标产物[3]。
1.2 以三羟甲基乙烷为原料合成3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇是氧杂环丁烷类中最基础的单体。
其分子中含有羟基，可以进行酯化、卤化、醚化、酯交换反应，单体去除卤化氢、甲醇和水，可以用做其它氧杂环丁烷化合物的前体。
Jacobsen不对称环氧化反应是有机合成领域中一种重要的反应，它可以有效地将不对称性引入到环氧化合物的合成中。
本文将从反应机理、应用领域和未来发展方向等方面进行详细介绍。
一、反应机理Jacobsen不对称环氧化反应是由美国化学家Jacobsen等人于20世纪90年代初首次提出的。
它的反应机理如下：手性金属配合物与碳碳双键发生配位作用，形成一个活性中间体。
过氧化物与金属配合物发生氧化还原反应，从而实现环氧化合物的合成。
在反应过程中，手性金属配合物起到催化剂的作用，使得环氧化合物具有不对称结构。
二、应用领域Jacobsen不对称环氧化反应在有机合成领域具有广泛的应用。
它可以用于合成医药领域中的药物分子。
由于手性分子在生物活性中起到重要作用，因此能够合成具有不对称结构的环氧化合物对于开发新型药物具有重要的意义。
Jacobsen反应还可以应用于材料领域，合成具有特定空间结构的高分子材料，从而拓展新型功能材料的应用范围。
Jacobsen不对称环氧化反应还在农药合成和天然产物全合成中得到了广泛的应用。
三、未来发展方向随着有机化学合成领域的不断发展，Jacobsen不对称环氧化反应也在不断进行改进和拓展。
未来，可以通过改变金属配合物的结构和配体，提高反应的催化效率和选择性。
另外，还可以探索新的反应底物和反应条件，进一步拓展该反应的应用范围。
结合计算化学和实验方法，研究反应机理，也是未来发展的重要方向之一。
Jacobsen不对称环氧化反应是有机合成领域中一种重要的反应，它可以有效地引入不对称结构，拓展了有机合成的方法和应用领域。
随着有机合成领域的不断发展，相信Jacobsen不对称环氧化反应在未来会有更广阔的应用前景。
四、改进方法为了提高Jacobsen不对称环氧化反应的效率和选择性，研究人员可以通过改进金属配合物的结构和配体，来优化反应条件。
通过设计合适的手性配体，可以提高金属配合物对底物的识别能力，提高反应的立体选择性。
第章 导言多巴手性是指物质的一种不对称性，好比人的左手和右手的关系。
手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别。
因此，一切动植物以及人体对药物等都具有精确的手性识别能力。
手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不相同。
的对映体却有严重的毒性作用。
丙氧芬（体（似的镇咳活性，但只是右旋体有镇痛作用，所以右旋体（）作为镇咳药已分别上市。
目前世界上使用的药物总数大约为种，手性药物占种常见的临床药物中，手性药物多达的合成药物将以单一旋光异构体上市亿美元。
年有倍；芳基丙酸类药物是重要的非的药效是（异构体高得多。
体消炎镇痛药，虽然它们的两种对映体都有药萘普生效，但（的倍。
异构体的药效比（布洛芬是（的））以上。
在种。
年光学活性药物的销售额超过。
旋光纯化合物因其所具有的特殊性质和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药、香料、食品添加剂和昆虫信息素等领域中均获得了广泛的应用。
此外，在分子电子学、分子光学以及特殊材料中也引起了人们的普遍关注。
液晶材料在光信号的记录、储存和显示方面有重要用途。
研究结果显示：胆甾型液晶都是由手性分子组成，向列型液晶向列型液晶向胆却是由内消旋体或非手性化合物组成，若向向列型液晶中加入手性分子，就会促使型液晶转变。
旋光纯高聚物与消旋体相比具有优良的性能，光治疗帕金森症有毒性作用 丙氧芬是治疗帕金森病的良药，但它的左旋体与右旋体有相）作为镇痛药，左旋镇痛药镇咳药多巴乙基丙内酯聚合物的熔点竟比相应的外消旋体聚合物苯基学活性的构型。
若用人工合成的氨）外消旋体拆分图要方法可归纳为：）手性放大［式（）不对称诱导［式（高构型，而天然的糖类化合物大多是手性是生命科学中的一个关键因素，酶的高度立体专一性这一事实，就足以说明生命过程包含着极为丰富且又非常复杂的立体化学内容。
组成蛋白质的天然氨基酸都是基酸组成多肽和蛋白质，这样的多肽和蛋白质该有什么样的生理作用？探讨这些问题，无疑会在分子水平揭开生命的奥秘。
手性Brønsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应的研究一．选题的背景及意义随着人们对手性识别过程和对映体在生物体内不同药理活性的深入研究，对参与生命活动过程的手性化合物，如医药、农药、香料等精细化学品的商品化提出了越来越严格的要求。
世界上许多药物分子都是手性化合物。
通常只有一个对映体是有效的，而另外的异构体是无效、甚至有毒的。
因此，许多药物不允许再以消旋体形式上市，再加上手性药物显著的高附加值，手性药物己经成为制药工业关注的焦点。
[1]因此，获得光学纯物质，已经成为当代化学研究人员所面临的最具有挑战性任务之一，并且开发出高效、简洁和绿色的方法制备光学活性化合物引起了很多化学家的兴趣。
[2-8]在众多的不对称合成反应中，人们获取具有生物药理活性或其它光学纯化合物最有发展前途的是不对称催化法。
不对称催化对映体选择性反应可以通过少量的手性催化剂获取大量光学纯产物。
因此，高效不对称催化体系和新型不对称催化反应一直是催化和有机合成领域中最受人们关注的研究方向之一。
环氧化物被公认为有机合成中最重要、应用最广泛的合成中间体之一。
此类化合物易于制备、反应活性高；并且在开环反应中有极好的位置选择性和立体选择性。
其中立体选择性开环反应因产生两个邻近的手性中心，所以是不对称合成中极为重要的方法之一。
由于环氧化物的不对称开环可以使用对称的内消旋环氧/氮化物和非手性亲核试剂在手性催化剂的存在下进行，因而具有很大的实用价值。
此外，通过手性Brønsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应生成的产物核心结构为和在自然界中含这两种核心结构的天然产物有很多。
比如：……。
它们是许多天然药物的重要组成部分，也是合成手性药物的重要组成板块。
总之，环氧化合物的开环反应在有机合成以及药物合成等方面表现出了很多的优越性。
如:(l)利用其易于制备和开环的特点，用作保护基;(2)利用开环反应的立体、区域选择性高的特点，选择性地合成有机化合物；（3)利用开环反应将其直接转化为带有新官能团的链状化合物；(4)以小分子开环反应为基础，合成具有生物活性的天然物质。
过渡金属不对称催化已经在不对称合成领域取得了很大的成功，传统的不对称开环反应都是在手性过渡金属催化剂的作用下进行的，但是在产品中痕量重金属的存在制约了其在制药工业界的应用。
[9]近年来，由于有机小分子催化剂具有普遍无毒或低毒、高效、高选择性、环境友好以及在空气和水相反应条件中的稳定性被广泛应用于不对称合成中，其中应用最广泛的是手性Brønsted acids。
[5, 10, 11]本课题选用手性Brønsted acids作为催化剂，旨在高效高选择性的作用于内消旋环氧/环胺萘的不对称去对称化反应中，并且得到相应的产物，从而更好地进行下一步的开环产物的研究。
二、国内外不对称开环反应的发展现状与趋势总结前人的研究，主要是两种不同类型的环氧化合物开环反应。
1、手性过渡金属催化剂催化的不对称开环反应；2、手性有机小分子催化的不对称开环反应。
1、过渡金属催化的不对称开环反应自从Mukaiyama等[12]率先用手性的酒石酸锌为催化剂进行不对称开环反应以来，这方面的研究取得了很大的进展，特别是近几年来, 为了改善催化剂活性，底物适用范围不够广等问题，许多环氧化物立体选择性开环的新反应、新催化剂被陆续提出。
侯雪龙等[13]以手性Salen-Ti(IV)络合物催化剂催化不对称内消旋环氧丙烷与硫醇的去对称化反应，得到了很高的产率和ee值。
此后，侯雪龙接着使用了三叔丁基膦作为催化剂，在水中进行了环氧丙烷的不对称开环反应，得到了更高的产率和ee值。
[14]Mark Lautens等[15]在Rh金属络合物催化下研究环氧化物不对称开环反应，并通过取代反应着重介绍了卤素效应对EE值的影响，其中，碘催化能力最强。
此反应最大的缺点在于在于过渡金属易与胺，硫醇等亲核试剂反应从而毒化或失活。
最大的优点是：催化剂透料量小，可与活性小的反应底物如：对称的内消旋环氧化物发生反应。
邱春芳等[16]以(S)-联萘酚与(S)-Salen化合物作为配体，考察了铁、铝、硼、铬、钛、钴等元素对苯胺与氧化环己烯的不对称催化开环反应，发现以(S)-联萘酚与无水三氯化铁形成的配合物催化效果最好。
进而通过调整联萘酚与三价铁的比例，发现(S)-联萘酚与三价铁按物质量比为2∶1关系合成的配合物催化效果较好，并且催化剂的性能与所含碱金属有重要关系，当采用锂、钠、钾不同碱金属试剂来合成催化剂时，含锂的催化剂不对称催化苯胺与氧化环戊烯的开环反应效果较好，含有钠的催化剂不对称催化苯胺与氧化环己烯的开环反应效果较好，含钾的催化剂不仅催化反应速度慢，产物选择性能也非常差。
当改用不同极性的溶剂时，随着溶剂极性的增大，反应的转化速率呈降低趋势，选择性却相应增高。
降低反应温度反应的转化速率降低，选择性增高。
增大催化剂用量时反应的转化速率和选择性都增高。
2、手性有机小分子催化的不对称开环反应。
手性有机小分子催化是近年来不对称催化领域发展起来的一个研究热点。
有机小分子作为催化剂用于催化不对称反应最早可以追溯到20 世纪初德国化学家报道了奎宁催化的氢氰酸和苯甲醛的不对称加成反应。
手性有机小分子催化具有反应条件温和，环境友好，催化剂易于回收利用等优点，符合绿色化学的要求。
手性有机催化剂活化底物的模式主要有五种：烯胺催化，亚胺催化，氢键活化，卡宾催化，相转移催化。
在有些情况下，光化学活化也是一种模式。
在有机小分子催化的反应中，手性磷酸占据着非常重要的地位。
如：Akiyama [17]等使用轴手性binol磷酸催化二烯与亚胺的对应选择性Aza-Diels–Alder 反应，通过改变萘环上3,3，-上的取代基团，溶剂，反应温度从而找到反应最佳条件。
又通过拓展底物，找到转化率和ee值最大的反应物。
在Benjamin List*[18]课题组的一篇报道中，提到了Brønsted acids催化的机理为:手性磷酸还可以作为过渡金属催化剂的配体。
如QI-LIN ZHOU[19]等人创造性的在Ru螺环骨架上使用双齿膦配体或单齿膦配体对过渡金属进行配位，从而催化包括醛、酮和不饱和羧酸等多种有机物的不对称加氢反应，Rh复合物的手性螺单齿膦配体可以高度选择性的不对称氢化去质子羧酸衍生物和芳烯基取代的内酰胺。
证明了螺单齿膦配体配位的Rh催化剂能够高效的催化芳香硼酸和醛或N-取代甲苯磺酰芳胺的不对称加成,pd催化醛和烯丙基醇的不对称烯丙基化，铜催化的与格氏试剂的不对称的开环反应，镍催化乙烯苯乙烯的不对称氢乙烯基化反应。
手性螺膦配体对广泛的过渡金属催化不对称反应都显示出高度的对映选择性。
Brønsted acids 可以催化多种不对称有机反应。
M.terada[20]等人使用手性磷酸作为Brønsted acids 催化直接不对称mannich反应。
并且通过改变催化剂和反应底物上的取代基来确定活性最大的底物和催化剂，1d是最好的催化剂，此实验提供了一种在温和的条件下合成3-氨基酮的新方法，最终产物的构型通过苯基甘氨酸的合成来确定。
Benjamin List*[21]等人使用Pd/Brønsted Acid共同催化高度对应选择性的醛的2-烯丙基化反应这是首例对映选择性催化2-醛上的2-烯丙基化反应，磷酸在反应中起到双重作用;1,作为Brønsted Acid提供质子；2，作为负离子与正电性的烯丙基Pd正离子形成中间体，这也是产物存在不对称性的原因。
M.terada[22]使用有机小分子催化剂Brønsted Acid进行呋喃的Aza-Friedel-Crafts 反应。
这种方法秉承原子经济性的原则，高效高选择性的实现了不对称氢化反应。
并且，产物在合成方面的应用是通过呋喃环的氧化开裂生成1,4-二羰基化合物进行的。
由此可见，手性磷酸是一类被广泛应用的具有新型结构的强酸性Br nsted 酸催化剂,近几年来的研究取得了很大的进展,已经成为有机小分子催化剂的一个重要分支。
手性磷酸在催化一系列亚胺的加成和还原反应比如Mannich、亚胺的氢转移、亚胺的膦酰化、Pictet-Spengler、Strecker、aza-Diels-Alder、Friedel-Craft 和邻-重氮酯的烷基化等反应时都表现出了非常好的催化活性和立体选择性。
相比其他的有机催化剂,手性磷酸对底物结构的依赖性更小,反应适用的范围更广,更以其较高的催化活性和对映选择性成为关注的热点。
故此，本实验使用的手性Brønsted Acid催化剂也正是手性磷酸。
三．课题主要研究内容、预期目标1，使用手性Brønsted acids作为催化剂催化环氧/环胺萘的不对称开环反应，并且通过对比实验来拓展反应底物，改变温度和溶剂，从而得出最佳反应条件。
2，根据前人的研究，大致可推导出手性磷酸催化不对称开环反应的机理为离子对中间体机理，并通过实验来验证机理的正确性。
3，根据计算结果或查表，能够大致的排列出几类亲核试剂的亲和性强弱顺序，通过对比实验来验证预先排列的正确性。
4，改变萘环上的取代基，根据实验的结果得出对反应最高效，高选择性的催化剂。
四、拟采用的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析对于手性Brønsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应的机理，目前我们拟定为是经过烯丙基正离子和手性磷酸负离子形成的紧密离子对中间体的。
该思路源自于Nathan D. Shapiro[10]等人于2011年在nature上发表的一篇文章，使用手性双磷酸催化二烯的不对称加成反应，假想的机理有两种：1，手性磷酸中的-OH与双键上的N原子形成氢键；2，手性磷酸作为Brønsted acids提供质子根据马氏规则加成到双键上形成碳正离子，然后手性磷酸负离子与碳正离子形成紧密离子对。
如下所示：该实验进行的反应为：实验中通过质谱仪检测，重氢标记等方法，证实了反应是经过手性磷酸负离子与碳正离子形成紧密离子对机理进行的，并且最终反映结果的不对称性的来源于手性磷酸的不对称性。
此外，Shapiro等人还证明了该反应中所使用的催化剂和机理概念可应用于其他不饱和体系的不对称有机反应中。
同一年，由Iuliana Atodiresei [23]等人首次完成有机小分子催化的不对称烯丙基烷基化反应，其机理是以碳正离子和重组装的手性磷酸负离子构成的紧密离子对为中间体的。
机理图：该机理优点：避免使用了有毒的金属和生成不稳定的中间体。
且手性信息从手性布朗斯特酸转移到了产物中。
