下载文档原格式
微卫星不稳定与结直肠癌关系结直肠癌是常见的恶性肿瘤,近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势,对其发病机制研究的重要性渐为人们认识涉及了多基因改变,微卫星不稳定性,细胞凋亡机能受限,端粒酶活化以及多条信号传导通路异常等。
近期分子学研究发现,DNA修复基因突变引起DNA错配修复系统的功能降低或丧失,从而引起遗传物质不稳定,主要表现为微卫星的不稳定性(microsatellite instability,MSI),进而导致肿瘤的发生。
研究表明,微卫星不稳定性可能是结直肠癌发生过程中一个新发现的重要机制。
现就微卫星不稳定性与遗传性非息肉性结直肠癌关系的研究进展作一综述[1]。
1 微卫星不稳定(MSI)1980年Wyman等[2]首先发现了DNA分子中的一个高度多态性位点,其后人们不断发现这一类由一段核苷酸序列多次串连重复所形成的高变区,称为VNTR。
VNTR又进一步分为小卫星和微卫星。
小卫星的特点是重复单位长度为8到数10个核苷酸,不同的基因座位有不同的结构,但一般都拥有一段共同的核心序列。
1981年Miesfeldd等[3]首次发现微卫星DNA,微卫星DNA由2～6个核苷酸组成,常见的有2、3、4核苷酸重复序列,尤以二核苷酸的重复序列(CA/GT)n最为常见。
微卫星广泛存在于原核及真核基因组中,约占真核基因组的5% ,多位于编码区附近,也可以位于内含子、启动子、Alu序列中。
微卫星DNA数目巨大,人类基因组中约有5×104 个(CA)n重复序列,重复次数一般15～60次,重复单位结构相同,其长度一般小于200 bp。
每个特定位点的微卫星DNA均由中间的核心区和外围的侧翼区2部分构成。
核心区含有1个以上称为“重复”的短序列,一般该重复单位的碱基对数目不变,而串连在一起的重复单位数目是随机改变的,如果用一种不切重复单位的限制性内切酶把DNA分子切割成限制性酶,该限制性酶中位于核心区的外围即是侧翼区[4] 。
结直肠癌与微卫星不稳定（MSI）的10个临床问题来源：北京大学肿瘤医院消化内科微卫星不稳定（MSI）是指由于错配修复（MMR）蛋白缺失（dMMR）导致微卫星序列（通常由1~6个核苷酸为单位的串联重复DNA序列）复制错误不能被修复，当错误累积到一定程度即形成微卫星高度不稳定（MSI-H）。
目前在结直肠癌（CRC）诊疗中已常规开展微卫星稳定性检测，但其对CRC的临床指导意义部分尚存在争议。
以下我们将提出并回答10个CRC与MSI的临床问题，以期能引发一些思考并提供临床参考建议。
1 哪些结直肠癌需要进行MSI/MMR检测?目前越来越多的证据显示，无论家族史和发病年龄，对CRC患者进行林奇综合症（LS）的筛查有助于发现更多的LS患者，而MSI/MMR检测是筛查的重要手段；对于Ⅱ期CRC预后、高危Ⅱ期辅助治疗的选择，以及Ⅳ期CRC免疫治疗均有明确的指导作用。
虽然微卫星状态对Ⅲ期CRC的价值尚存在争议，但氟尿嘧啶单药辅助化疗不获益的结论对不能耐受含铂方案的患者仍有重要提示价值。
因此，美国NCCN指南及美国胃肠病协会均建议对所有CRC无论年龄及分期，都应该进行MSI/MMR检测。
2 如何选择MSI/MMR的检测方法？目前检测微卫星状态的方法主要有三种，包括免疫组化（IHC）、聚合酶链式反应（PCR）以及二代测序（NGS）。
2.1 聚合酶链式反应（PCR）采用PCR方法比较肿瘤组织和正常组织DNA中重复核苷酸序列长度是最早确立检测CRC微卫星状态的分子手段，也是MSI检测的金标准。
目前最常用的Bethesda标准由2个单核苷酸重复序列（BAT-25和BAT-26）和3种二核苷酸重复序列（D5S346，D2S123和D17S250）构成。
就Bethesda标准而言，五个位点中出现2个或以上的不稳定（Pentaplex panel出现3个及以上或更大panel中存在≥30%的重复不稳定序列）为MSI-H，存在1个位点（或更大panel中10%~30%的重复不稳定序列）为微卫星低度不稳定（MSI-L），而无不稳定位点（或更大panel中＜10%重复序列）则为微卫星稳定（MSS）。
微卫星不稳定和外周T淋巴细胞亚群在结直肠癌中的研究进展发布时间：2022-06-28T05:44:50.122Z 来源：《中国医学人文》2022年9期作者：罗付成[导读] 微卫星不稳定（MSI）是患者基因组不稳定的表现之一，其在多种恶性肿瘤中均存在，其中包括了结直肠癌、乳癌、肺癌以及淋巴瘤等病症罗付成重庆医科大学附属第一医院 400000摘要：微卫星不稳定（MSI）是患者基因组不稳定的表现之一，其在多种恶性肿瘤中均存在，其中包括了结直肠癌、乳癌、肺癌以及淋巴瘤等病症，并且对于肿瘤的发生、发展过程以及预后转归的情况有着至关重要的作用。
有相关的研究表明遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）与微卫星序列有着一定程度的关联，并且临床治疗的散发结直肠癌中有12%至15%表现出为微卫星不稳定性现象。
这种现象是结直肠癌发生发展的一个非常重要的分子机制，对于结直肠癌有着较高的临床意义，同时因为MSI阳性的结直肠癌患者较之阴性的患者表现出更加理想的预后效果，同时对于含有5-氟尿嘧啶类的化疗药物并不敏感，MSI在临床上俨然已经成为了结直肠癌的预后与与预测化疗疗效的一项标志物。
同时临床上对于肿瘤疾病的研究深入，认为该症状的产生与发展是与机体的免疫功能状况有着相当大的联系，其中与T淋巴细胞为核心的细胞免疫功能有着更为密切的联系。
关键词：微卫星不稳定；外周T淋巴细胞亚群；结直肠癌；研究进展结直肠癌是在临床上非常常见的一种恶性肿瘤，WHO的有关全球癌症状况的研究结果中显示，结直肠癌的发病率处于恶性肿瘤中的第四位，在因为肿瘤而发生死亡现象的原因中处于第3位[1]。
就目前而言患有结直肠癌的患者数量在不断增加，对人类的生命健康安全造成了较大的危害。
目前的研究结果中显示，关于结直肠癌的发生一般都是认为其涉及到了遗传、环境以及较多的相关因素相互作用所导致产生的一个多步骤和多基因改变的复杂过程。
并且结直肠癌的遗传倾向是在众多恶性肿瘤中比较明显的一个，并且已经得到了公认。
微卫星不稳定性（MSI）在结直肠癌诊断及预后中的应⽤1 微卫星（microsatellites）不稳定性微卫星（microsatellites）⼜称简单重复序列，是存在于基因组中的⼀些⼩⽚段核苷酸的重复序列，重复单位⼀般由1~6个核苷酸组成，重复次数不超过60次，具有⾼突变性。
DNA 在复制过程中，尤其是微卫星，可能会出现碱基错配等错误，这些错误累积起来并⼀代代的传递下去，最终会产⽣基因突变进⽽导致细胞癌变。
这种在DNA复制过程中产⽣的⼀些简单重复序列的插⼊或缺失，被称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）[1]。
2 MSI与错配修复（MMR）蛋⽩间的关系DNA错配修复（Mismath repair, MMR）系统由⼀系列特异性修复DNA碱基错配的酶分⼦(MMR蛋⽩）组成。
MMR蛋⽩的主要功能是修复DNA复制过程中产⽣的错配，包括单碱基错配和2个以上的插⼊/缺失错配，从⽽保持遗传物质的完整性和稳定性，避免遗传物质发⽣突变。
据⽬前报道：涉及⼈类DNA错配修复的MMR蛋⽩主要有5个，其编码基因分别为MLH1、 PMS1 、PMS2、MSH2和 MSH6。
MMR系统会对在DNA复制过程中的碱基错配等错误进⾏纠正，⼀旦修复系统失效，基因突变的风险便会提⾼。
因此，MMR基因突变后， DNA复制时的过程中便会发⽣MSI[2, 3]。
3 MSI判定标准MSI的检测⽅法很多。
⽬前较常使⽤的检测技术为聚合酶链反应（PCR）和免疫组化（IHC）检测[4]。
PCR检测，⽬前公认的标志物套餐由BAT25、BAT26、NR21、NR24、NR22或NR27组成。
当检测的微卫星标志物中没有发现异常，标本定义为微卫星稳定性（MSS）；如果有⼀个标志物或低于40%的标志物显⽰异常，则标本被认定为低⽔平微卫星不稳定性(MSI-L)；当测试标志物的40%或超过40%异常时，标本被认定为⾼⽔平微卫星不稳定性（MSI-H）。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(11), 2471-2477Published Online November 2020 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2020.1011373微卫星不稳定性与结直肠癌及癌前病变相关性研究进展郑雪*，邹佳芮，李宝华，张亚楠，解水杉，郝俊梅#滨州医学院烟台附属医院病理科，山东烟台收稿日期：2020年10月11日；录用日期：2020年11月2日；发布日期：2020年11月9日摘要结直肠癌(Colorectal cancer)是常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年增高。
结直肠癌的发病原因与发病机制十分复杂，由错配修复系统(MMR)异常导致的微卫星不稳定性(MSI)与结直肠癌的发生存在着密切联系，这为结直肠癌诊断与治疗提供了许多思路与方法，其中不少MSI相关的结直肠癌的诊断与治疗方法已应用于临床实践中，特别是Lynch综合征的筛选对于患者及其亲属癌症的早期诊断和治疗至关重要。
本文将从MSI及其发生机制、MSI与CRC及癌前病变的相关性和MSI检测方法等方面展开，就MSI与CRC 及癌前病变相关性的研究进展做一综述。
关键词微卫星不稳定性，结直肠癌，错配修复系统，Lynch综合征，癌前病变Research Progress on the Relationshipbetween Microsatellite Instabilityand Colorectal Cancer andPrecancerous LesionsXue Zheng*, Jiarui Zou, Baohua Li, Ya’nan Zhang, Shuishan Xie, Junmei Hao#Department of Pathology, Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical College, Yantai ShandongReceived: Oct. 11th, 2020; accepted: Nov. 2nd, 2020; published: Nov. 9th, 2020*第一作者。
微卫星不稳定性在结直肠癌中的研究进展臧丽娟*（上海交通大学附属上海市第一人民医院病理学中心 上海 200080）摘要 微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）是指由于复制错误造成的微卫星重复的数目改变，其发生机制为错配修复缺陷。
结直肠癌患者中有15% ~ 20%为MSI高的患者。
根据美国国家综合癌症网络发布的最新相关指南，建议对所有结直肠癌患者均使用聚合酶链反应法或免疫组织化学法进行MSI/错配修复检测。
错配修复蛋白是诊断Lynch综合征的关键分子标志物。
MSI高的结直肠癌患者的预后相对较好，但MSI高的Ⅱ期患者无法自氟尿嘧啶辅助化疗中获益。
目前已见有抗程序性死亡受体-1单克隆抗体治疗MSI高的转移性结直肠癌患者疗效较好的报告，但此结论仍需得到大型临床试验的确认。
关键词微卫星不稳定性 错配修复 Lynch综合征中图分类号：R735.3文献标识码：A文章编号：1006-1533(2018)01-0008-06Research progress of microsatellite instability in colorectal cancerZANG Lijuan*(Pathology Center, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China) ABSTRACT Microsatellite instability (MSI) is the change of the number of microsatellites, which is caused by replication error, and its mechanism is deficiency of mismatch repair (MMR). About 15% ~ 20% of patients with colorectal cancer (CRC) are MSI high (MSI-H) patients. According to the latest National Comprehensive Cancer Network guidelines, it is highly recommended that all patients with CRC should detect MSI/MMR via polymerase chain reaction or immunohistochemistry. MMR proteins are key markers for diagnosis of Lynch syndrome. Patients with MSI-H have a better prognosis, but those with stage II MSI-H tumors are not able to benefit from fluorouracil-based therapy. At present, anti-programmed cell death protein-1 monoclonal antibodies have been applied to metastatic MSI-H colorectal cancer patients, which has achieved better efficacy, but large trials are still needed to verify these effects.KEY WORDS microsatellite instability; mismatch repair; Lynch syndrome结直肠癌是全球第三常见的癌症类型，造成全球每年约70万人死亡；而在中国，每年新发的结直肠癌病例数超过25万人，同时有约14万人死于结直肠癌[1]。
《中国癌症杂志》2015年第25卷第7期522CHINA ONCOLOGY 2015 Vol.25 No.7微卫星不稳定状态对Ⅳ期结直肠癌患者化疗反应性和预后的影响吴宇辰1，张长胜2，梁斐3，黄丹4，朱骥3,5，徐烨1，刘方奇11. 复旦大学附属肿瘤医院大肠外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；2. 合肥市第二人民医院胃肠外科，安徽 合肥 230011；3. 复旦大学附属肿瘤医院临床统计中心，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；4. 复旦大学附属肿瘤医院病理科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；5. 复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］ 背景与目的：错配修复缺陷导致的微卫星不稳(microsatellite inistability，MSI)状态对Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者的预后及化疗敏感性有重要作用，但在晚期肠癌中研究较少。
该研究探讨微卫星不稳对晚期结直肠癌患者化疗敏感性及预后的影响。
方法：收集采用XELOX或FOLFOX为一线化疗方案的Ⅳ期肠癌患者的原发肿瘤组织，免疫组化方法检测肿瘤组织中错配修复基因hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2的蛋白表达，分析微卫星状态与患者临床特征、预后及化疗反应的相关性。
结果：共收集113例晚期结直肠癌患者，未发现MSI与患者总体生存时间(overall survival，OS)以及化疗敏感性存在相关。
亚组分析中我们发现79例原发灶姑息性切除的患者中，MSI 患者(22例)较MSS患者(57例)的中位无疾病进展时间(progression-free survival，PFS)明显延长(19.9个月 vs 7个月，P=0.005)，但MSI与OS无关(P=0.07)。
对该79例患者预后行Cox多因素分析显示，MSI是影响患者PFS的独立危险因素(P=0.043，MSS/MSI，HR=2.079)。
微卫星不稳定结直肠癌的临床病理特征及生存预后分析摘要】目的：分析微卫星不稳定结直肠癌患者的临床病理特征以及其生存预后情况。
方法：选取我院收治的30例结直肠癌患者作为研究对象，根据患者的微卫星状态将其分为微卫星稳定（MSS）组和微卫星不稳定（MSI）组，每组各15例，对比分析两组患者的病理特征和生存期。
结果：与微卫星稳定组患者相比，微卫星不稳定组患者肿瘤好发于右半结肠（P＞0.05），且肿瘤类型以黏液腺瘤为主（P<0.05），同时其生存期显著长于微卫星稳定组患者（P<0.05）。
结论：微卫星不稳定结直肠癌患者和微卫星稳定结直肠癌患者的病理特征存在显著差异，微卫星不稳定患者具有更长的生存期，故而对结直肠癌患者的微卫星状态进行检测可有效预测患者的预后。
【关键词】微卫星不稳定结直肠癌；病理特征；生存预后【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）01-0116-02结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是我国较为常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率逐年呈递增趋势，在2015年中国癌症统计数据中显示，CRC的发病率和病死率居我国恶性肿瘤第五位[1]。
CRC的发生发展与微卫星不稳定（MSI）、甲基化异常以及染色体不稳定密切相关[2]。
近年来，多数研究表明微卫星不稳定患者的临床病理特征独特且预后良好[3]。
故而，本研究以我院收治的30例CRC患者作为研究对象，根据其微卫星状态分为微卫星稳定组和微卫星不稳定组两组，对其临床病理特征以及生存期进行对比分析，具体研究如下：1.资料与方法1.1 一般资料选择我院收治的30例结直肠癌患者作为研究对象，其均属于腺癌，治疗方案相同，均知情同意。
根据微卫星状态将患者分为微卫星不稳定（MSI）组和微卫星稳定（MSS）组，每组各15例患者。
观察组有男性患者11例、女性患者4例，平均年龄为（59.31±3.28）岁；对照组有男性患者12例、女性患者3例，平均年龄为（60.29±4.69）岁。
（综述）结直肠癌中的微卫星不稳定性结直肠癌至今依然是西方国家最主要的公共卫生问题，在男性和女性常见癌症中均排在前三位。
结直肠癌的 5 年总生存率接近65%，根据疾病的等级略有差别（Ⅰ期生存率达90%，而Ⅳ期生存率仅为15%）。
随着新筛查手段的出现，2019 年有超过70%的新发患者实施预防性的切除手术。
尽管传统的临床病理分期仍用于结果的预测，但病理结果表现为同期的结直肠癌，在预后和治疗应答上有显著的异质性。
这种临床异质性至少有部分是与结直肠癌发病过程中的遗传变异有关：85%的结直肠癌是由染色体改变驱动（染色体不稳定性通路），15%是由DNA错配修复系统（MMR）功能缺失驱动（微卫星不稳定性（MSI）通路）。
MSI 是遗传性非息肉型结直肠癌（也称林奇综合征）的分子标记，通常与MMR基因的胚系突变相关。
然而，绝大部分MSI 的案例都是散发的结直肠癌，更常见的是由hMLH1的表观遗传失活导致。
不同级别的结直肠癌表现出MSI 的比例也是不同的：Ⅱ、Ⅲ期中有15%（更常见于Ⅱ期），Ⅳ期中有4%-5%。
该综述总结了具有MSI 的结直肠癌的临床病理特征，MSI 状态在早期和转移性结直肠癌中的预后和预测意义，以及对新药研发的影响。
微卫星不稳定性的定义错配修复系统对DNA复制过程中DNA序列错配的校正至关重要。
这种修复系统主要由四个蛋白（MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2）构成，它们相互配合检测并切断错配，使D NA聚合酶和DNA连接酶能够重新合成并重新连接正确的DNA链。
微卫星是遍布于人类基因组中（编码区和非编码区）的1-6 个碱基的短串联重复序列，由于它们的重复结构，微卫星特别容易发生由MMR系统负责修复的复制错误。
MMR任一蛋白的功能丧失都会引起MMR系统缺陷，进而导致微卫星错误的累积，例如插入或缺失导致遗传不稳定性。
当MSI 发生在关键的细胞功能区或关键通路上基因的编码区时，其可能具有致癌潜能。
