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（综述）结直肠癌中的微卫星不稳定性结直肠癌至今依然是西方国家最主要的公共卫生问题，在男性和女性常见癌症中均排在前三位。
结直肠癌的 5 年总生存率接近65%，根据疾病的等级略有差别（Ⅰ期生存率达90%，而Ⅳ期生存率仅为15%）。
随着新筛查手段的出现，2019 年有超过70%的新发患者实施预防性的切除手术。
尽管传统的临床病理分期仍用于结果的预测，但病理结果表现为同期的结直肠癌，在预后和治疗应答上有显著的异质性。
这种临床异质性至少有部分是与结直肠癌发病过程中的遗传变异有关：85%的结直肠癌是由染色体改变驱动（染色体不稳定性通路），15%是由DNA错配修复系统（MMR）功能缺失驱动（微卫星不稳定性（MSI）通路）。
MSI 是遗传性非息肉型结直肠癌（也称林奇综合征）的分子标记，通常与MMR基因的胚系突变相关。
然而，绝大部分MSI 的案例都是散发的结直肠癌，更常见的是由hMLH1的表观遗传失活导致。
不同级别的结直肠癌表现出MSI 的比例也是不同的：Ⅱ、Ⅲ期中有15%（更常见于Ⅱ期），Ⅳ期中有4%-5%。
该综述总结了具有MSI 的结直肠癌的临床病理特征，MSI 状态在早期和转移性结直肠癌中的预后和预测意义，以及对新药研发的影响。
微卫星不稳定性的定义错配修复系统对DNA复制过程中DNA序列错配的校正至关重要。
这种修复系统主要由四个蛋白（MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2）构成，它们相互配合检测并切断错配，使D NA聚合酶和DNA连接酶能够重新合成并重新连接正确的DNA链。
微卫星是遍布于人类基因组中（编码区和非编码区）的1-6 个碱基的短串联重复序列，由于它们的重复结构，微卫星特别容易发生由MMR系统负责修复的复制错误。
MMR任一蛋白的功能丧失都会引起MMR系统缺陷，进而导致微卫星错误的累积，例如插入或缺失导致遗传不稳定性。
当MSI 发生在关键的细胞功能区或关键通路上基因的编码区时，其可能具有致癌潜能。
肿瘤微卫星不稳定性（MSI）检测每年可以指导约 5.8 万 MSI-H 的中国肿瘤患者进行免疫药物治疗。
微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列, 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数10-50 次。
与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性。
大量研究表明，MSI 是由错配修复 (MMR) 基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。
临床上已将MSI 作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物，并应用于协助 Lynch 综合征筛查。
对于不同肿瘤，其存在dMMR/MSI-H 的比率是不同的，具体比例如下图所示：检测意义据文献报道，大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象，与 MSS 特征的结直肠癌相比，其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。
在非结直肠癌的实体瘤中，也存在着不同比例的 MSI-H 现象，MSI 状态不同的实体瘤在对 Keytruda 响应率方面存在显著性差异。
1. 转移性结直肠癌（mCRC）患者对 PD-1 免疫治疗获益预测2015 年在新英格兰医学杂志发表的 NCT01876511 研究结果表明，PD-1 单抗治疗对 MSI-H 的 mCRC 表现出高缓解率，因此 Keytruda 单抗治疗 MSI-H 的 mCRC 获得 FDA 突破性疗法认定。
右图即是 FDA 批准 Keytruda 治疗 MSI-H 的 mCRC 的临床证据。
图中黑线、红线分别代表 MSI-H 和 MSS 的患者，无论是从无进展生存期还是总体生存率来看，同样是接受 Keytruda 治疗的情况下，具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微卫星稳定性) 特征的 mCRC 患者生存期更长。
2. MSI-H 的实体瘤（非结直肠癌）抗 PD-1 免疫治疗获益预测2017 年，FDA 批准 Keytuda 用于治疗 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者。
深度解析：关于MSI（微卫星不稳定性）图1 MSI在肿瘤细胞中序列长度发⽣改变根据造成结直肠癌MSI分⼦机制的不同可分为两类：）：常由MLH1启动⼦区域⾼DNA甲基化造成MMR功1. 偶发性MSI结直肠癌（sporadicCRC）：能缺陷引起MSI。
偶发性MSI结直肠癌约占所有结肠癌患者的12%，易发⽣在⽆明显家族遗传史的⽼龄化个体中，MMR缺陷直接发⽣在结直肠癌体细胞中；）：⼜称Lynch综合症，占所有结直肠癌患者的2%-2. 遗传⾮息⾁病性结直肠癌（HNPCC）：5%，家族遗传性疾病，由于⽣殖细胞中携带有MMR基因突变，因⽽MMR功能易缺陷导致MSI结直肠癌出现。
常见Lynch综合症患者中MMR基因突变位点易发⽣在四个相关基因中：MLH1，MSH2，MSH6，PMS2。
根据结直肠癌中MSI被检测出的频率可以将其分为三类（图2）：MSS，⽆明显的MSI出现；MSI-L，MSI出现频率低，⼀般低于30%；MSI-H，MSI出现频率低，⼀般⾼于30%。
图2 美国NCI机构制定的MSI检测分类标准⼀、MSI常⽤检测⽅法：MSI常由MMR基因突变及功能缺失导致。
因此，在检测癌细胞中MSI时，既可以直接检测MSI序列变化，也可以通过检测MMR基因缺失来确定是否发⽣MSI。
两种检测⼀致性很好，MSI检测发现的结直肠癌中近93%也适⽤于MMR基因缺陷检测。
不同的是技术⼿段，MMR基因缺陷检测常依赖于免疫组化（蛋⽩⽔平），⽽MSI检测⼀般依赖于分⼦⼿段，PCR检测(DNA⽔平)（图3）。
图3 MMR免疫组化检测与MSI分⼦检测结果免疫组化检测的优势是可以直接鉴定出导致MSI发⽣的MMR缺陷基因，但是，约5%-11%的MSI发⽣并不会出现MMR蛋⽩的缺陷。
某些MMR蛋⽩错义突变，会损失MMR功能，但能被抗体检测识别，因此这是分⼦检测的优势，⽬前常⽤的检测MSI的⽅法是分⼦检测结合免疫组化检测。
⼆、MSI检测——NCCN指南解读1、MSI检测应在所有结直肠癌史的病⼈中进⾏针对结直肠癌患者的MSI检测准确度⾼图4 MSI分⼦检测结直肠癌常⽤marker⽬前，近15%的偶发结直肠癌及Lynch综合症结直肠癌患者含有MSI特征，通过MSI分⼦检测可以精准的检测结直肠癌中的MSI，尤以对MSI-H患者的检测，近100%准确度。
