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头孢丙烯的合成

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半合成抗生素生产路线

半合成抗生素生产路线
将氯化液降温到-55℃，缓缓加入正丁醇 ，在-30℃反应1.5h得到醚化 液。
向醚化液中加入甲醇和水，于-10 ℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6 ，搅拌30min，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到7-ACA。
7-ACA化工工艺流程
酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂， 生产设备要求高，“三废”处理工作量大，但其生产工艺 比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。
化工合成：
7-ACA化学合成：
酯化 氯化 醚化 水解
将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后缓缓加 入三甲基氯硅烷，投料比 (1:10.52:0.5:2.32:2.9)，25~30 ℃反应1h， 得到酯化液。
将酯化液降温到-35 ℃，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3) ， 控制反应温度-30℃，反应1.5h得到氯化液。
CO2H O
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin)
ON O
O CH3
头孢乙腈(COC2HefacOetrile)
半合成抗生素生产路线
第二代头孢菌素结构:
HO H H H
N
S
H3CON H H H
N
S
O O
N
S NN
O
CO2H
NN
CH2SO3H
O O
N
O NH2
CO2H O
菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学
的性质。
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的中间体（原料）： 7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，是头孢菌素中最常用的母
核，目前正在生产的头孢菌素总数在50种以上，临床常用 的头孢品种也在30个以上。结构式：

头孢丙烯分散片

头孢丙烯分散片
抗菌消炎药 ——头孢分散片
头孢丙烯分散片
【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色或淡 黄色。
头孢丙烯分散片
• 【规格】0.25g(以头孢丙烯计)
• 【药理毒理】本品为第二代头孢菌素类药物,具有广谱抗 菌作用.该药的杀菌机制是通过与细菌细胞膜上的青霉素 结合蛋白(PBPS)结合,阻碍细菌细胞壁合成,从而导致细菌 的溶解死亡.
• 其他 应符合分散片项下有关的各项规定（附录I A）。
头孢丙烯的含量测定
• 照高效液相色谱法(附录V D)测定。
• 色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶 为填充剂；以磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵20.7g，加 水1800ml使溶解，用磷酸调pH值至4.4）-乙腈(90：10) 为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为280nm。取 头孢丙烯对照品约2.5mg，置25ml量瓶中，用水溶解并稀 释至刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。 头孢丙烯（Z）异构体峰与（E）异构体峰的分离度应大于 2.5；理论板数按头孢丙烯（Z）异构体峰计算应不低于 2500。
• 其他呈色反应 侧链中含有—C6H5—OH基团时，能与重 氮苯磺酸试液产生偶合反应而呈色。
头孢丙烯的检查
• 头孢丙烯（E）异构体 在含量测定项下记录的供试品溶液 色谱图中，头孢丙烯(E)异构体的含量不得过头孢丙烯（Z ）、（E）异构体含量之和的13%。
• 水分 取本品，照水分测定法（附录Ⅷ M第一法A）测定 ，含水分不得过7.0％。
本品为(6R，7R)- 3-丙烯基-7-[（R）-2-氨基 -2-（4-羟基苯基）乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。按无水物 计算，含头孢丙烯（C18H19N3O5S） 应为 90.0%～105.0%。

头孢类抗生素研发历程及进展

头孢类抗生素研发历程及进展
据国家局网站显示，获得生产的品种多达38种。
四、 头孢类品种的主要母核
1. 7—ACA
R： —OH
去乙酰头孢菌素—C
—OCOCH3 头孢菌素—C
—H
去乙酰氧头孢菌素—C
R：—OH
去乙酰基7—ACA
—OCOCH3 7—ACA
—H
7—ADCA
绝大多数头孢以7—ACA为母核，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、 头孢吡肟等。
结构特点：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子
二、 头孢类构效关系
基本构效关系： R1： H、Na或形成酯。头孢呋辛—头孢呋辛酯，头孢替安—头孢替安 酯 R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含 稠环）及其他 扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学 性质，克服其不稳定性。 R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。 R4：H、—OCH3，增强对酶的稳定性。
注射 注射 口服 口服 注射 口服、注 射 注射 注射 口服 注射 口服 注射 口服 注射
结构改造特点
7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸
为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基
三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯
NN NN
O H
头孢类抗生素研发历程与进展一头孢类品种分析二头孢类构效关系三国内头孢品种研发与生产现状四头孢类品种的主要母核五头孢类合成主要方法解剖六最近上市的第五代头孢菌素七头孢类抗生素的最新进展八酶抑制剂目录简史?1956年abraham等分离出头孢菌素c和头孢菌素n?1961年头孢菌素c的结构nscoohch2ococh3nhosh2cconsoh2ncoohoch3onsonhcoohoch3ohooconh2?1964年礼来第一个头孢菌素?头孢噻吩?1962年礼来化学法头孢菌素c制备7aca?头孢类品种的分代

头孢丙烯片(元锐)的说明书

头孢丙烯片(元锐)的说明书

头孢丙烯片(元锐)的说明书抗生素的使用可以有效的治疗疾病，对于病毒性引起的疾病具有非常好的治疗效果，但是我们千万不能过于依赖抗生素治疗疾病，要合理正规。

服用抗生素类药物一定要选择正规科学的，今天我们为您推荐一种叫做头孢丙烯片(元锐)的药物，它是抗生素药物中效果最好的。

【药品名称】通用名称：头孢丙烯片商品名称：头孢丙烯片(元锐)英文名称： Cefprozil Tablets拼音全码：TouBaoBingXiPian(YuanRui)【主要成份】本品主要成份为头孢丙烯。

【成份】分子式：C18H19N3O5S0·H2O分子量：407.45【性状】本品为橙色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色或淡黄色。

【适应症/功能主治】用于敏感菌所致的下列轻、中度感染。

上下呼吸道感染、皮肤和皮肤软组织。

【规格型号】0.25g*10s【用法用量】口服。

1.成人（13岁或以上）上呼吸道感染，每次0.5g，每天1次；下呼吸道感染，每次0.5g，每天2次；皮肤或皮肤软组织感染，每天0.5g，分1次或2次，严重病例每次0.5g，每天2次。

2.2至12岁儿童上呼吸道感染，按体重一次7.5mg/kg，每天2次；皮肤或皮肤软组织感染，按体重一次20mg/kg，每天1次。

6个月婴儿至12岁儿童中耳炎，按体重一次15mg/kg，每天2次；急性鼻窦炎，一般按体重一次7.5mg/kg，每天2次；严重病例，按体重一次15mg/kg体重，每天2次。

3.疗程一般7～14天，但(溶血性链球菌所致急性扁桃体炎、咽炎的疗程至少10天。

【不良反应】1.头孢丙烯的不良反应与其他口服头孢菌素相似，主要为胃肠道反应，包括腹泻，恶心，呕吐和腹痛等。

亦可发生过敏反应，常见为皮疹，荨麻疹。

儿童发生过敏反应较成人多见，多在开始治疗后几天内出现，停药后几天内消失。

其他不良反应较少，包括：肝胆系统：AST（谷草转氨酶）和ALT（谷丙转氨酶）升高。

偶见碱性磷酸酶和胆红素升高。

头孢药物及其中间体研发趋势和市场动态

头孢药物及其中间体研发趋势和市场动态

头孢药物及中间体研发趋势及市场动态余红1，余蔚蔚1，侯仲轲2（1.湖南化工研究院国家农药创制工程技术研究中心，湖南长沙410007；2.浙江国邦药业有限公司，浙江上虞312369）摘要：系统阐述了头孢药物及其中间体的研发趋势及市场动态。

重点关注小头孢和第四代头孢中间体。

建议发展头孢药物头孢克洛、头孢克肟和头孢唑兰等，头孢中间体7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸及2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-硫代乙酸苯并噻唑酯等。

关键词：头孢药物；中间体；市场动态；发展趋势中图分类号：R978.1+1文献标识码：A文章编号：1009-9212（2009）02-0007-08Recent Advances and Trends of Cephalosporins and Intermediates YU Hong 1，YU Wei-wei 1，HOU Zhong-ke 2（1.National Engineering Research Center of Agrochemicals ，Hunan Research Institute of Chemical Industry ，Changsha 410007，China ；2.Zhejiang Guobang Pharmaceutical Co.，Ltd.Shangyu 312369，China ）Abstract ：The recent advances and trends of cephalosporins and their intermediates were reviewed ，with focuses on intermediates of small -scale -cephems and the forth generation of cephalosporin.For future development ，more concerns are suggested about cephalosporins such as cefaclor ，cefixime ，cefozopran ，and the intermediates such as GCLE ，7-ACCA ，7-AVCA ，2-（2-Amino -4-thiazolyl ）-2-methoxyiminoacetic acid thiobenzothiazole ester.Key words ：cephalosporins ；intermediates ；advances ；trends 作者简介：余红（1966-）女，湖南长沙人，编辑。

头孢丙烯分散片(银力舒)的说明书

头孢丙烯分散片(银力舒)的说明书

头孢丙烯分散片(银力舒)的说明书体热镇痛有炎症，这是许多人曾经碰到过的疾病症状，及时选择解热镇痛药物很重要，该类药物主要具有解除体热和止痛的作用，还具有抗炎症的疗效，因此该类药物对于继续解热镇痛的患者来说是非常急需的。

目前解热镇痛药当中最好的一种莫过于头孢丙烯分散片(银力舒)，它是专门针对解热镇痛抗炎而研制的，药效非常好。

【药品名称】通用名称：头孢丙烯分散片商品名称：头孢丙烯分散片(银力舒)英文名称：Cefprozil Dispersible Tablets拼音全码：TouBaoBingXiFenSanPian(YinLiShu)【主要成份】本品主要成份为：头孢丙烯，其中顺式异构体含量约占90％。

其化学名称为：（6R,7R）-7-[（R）-2-氨基-2-（对羟基-苯基）乙酰氨基]-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环-（4,2,0）辛-2-烯-2-羧酸一水合物。

【成份】分子式：C18H19N3O5S·H2O分子量：407.45【性状】本品为橙色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色或淡黄色。

【适应症/功能主治】用于敏感菌所致的下列轻、中度感染：上呼吸道感染；下呼吸道感染；皮肤和皮肤软组织感染。

【规格型号】0.25g*6s【用法用量】口服。

成人(13岁和以上)上呼吸道感染，每次0.5g(2片)，每天1次；下呼吸道感染，每次O.5g（2片），每天2次；皮肤或皮肤软组织感染，每天 0.5g（2片），分1次或2次；严重病例每次0.5g（2片），每天2次。

2至12岁儿童上呼吸道感染，每次7.5mg/kg体重，每天2次；皮肤或皮肤软组织感染，每次20mg/kg体重，每天1次。

6个月婴儿至12岁儿童中耳炎，每次15mg/kg体重，每天2次；急性鼻窦炎，一般每次7.5mg /kg体重，每天2次；严重病例，每次15mg/kg体重，每天2次。

疗程一般7-14日，但β-溶血性链球菌所致急性扁桃体炎、咽炎的疗程至少10日。

头孢丙烯合成工艺

头孢丙烯合成工艺
头孢丙烯是一种广泛使用的抗生素，其合成工艺主要包括以下步骤：
1. 首先采用苯乙酸和甲醛作为原料，通过芳香烷基化反应制备出2-甲基-6-氨基苯乙酸。

2. 将2-甲基-6-氨基苯乙酸与丙磺酰氯反应，得到2-甲基-6-
丙磺酰氨基苯乙酸。

3. 用亚硝酸钠将2-甲基-6-丙磺酰氨基苯乙酸硝化，得到2-甲基-6-硝基苯乙酸。

4. 将2-甲基-6-硝基苯乙酸还原，得到2-甲基-6-氨基苯乙酸。

5. 将2-甲基-6-氨基苯乙酸与β-内酰胺类抗生素前体进行缩合反应，得到头孢丙烯。

此外，还需要进行一系列的中间体处理、溶剂回收和废水处理等环节，以保证合成过程的高效、环保和节能。

- 1 -。

第16章 头孢菌素生产工艺

第16章头孢菌类抗生素生产工艺学习目标了解头孢菌素类抗生素的研发历史和发展趋势理解头孢菌素及其中间体的结构特点及合成工艺原理掌握其重要产品的工艺路线选择、工艺原理、过程控制与分析。

抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药，半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在天然抗生素的基础上发展起来的，主要针对天然抗生素的低稳定性、毒副作用大、抗菌谱窄等问题，通过化学结构改造，提高稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，从而提高药物治疗的效果。

目前已有31个抗生素品种列入《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2015版）中，头孢类产品最多，如头孢氨苄（cefalexin）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢唑林（cefazolin）、头孢拉定（cefradine）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢噻肟(cefotaxime)。

本章分析头孢菌素的半合成生产工艺原理、过程控制及三废处理方法。

16.1 概述头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，由此开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。

目前，头孢菌素类抗生素已从第一代发展到第五代。

16.1.1 头孢菌素研究（1）头孢菌素的构效关系头孢菌素是顶头孢菌发酵产物，含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，其母核结构如图16-1所示。

图16-1 头孢菌素类的母核基本结构与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低、抗菌活性强、构效关系明确、抗菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。

头孢菌素类抗生素生产工艺

➢ 代表药物：头孢噻吩、包括头孢噻啶、头孢唑啉和 头孢氨苄等。
4
2. 第二代头孢菌素类药物
➢ 第二代头孢菌素类药物的抗菌谱广，因含有7-甲氧 基取代基，对G-菌的作用增强，对β-内酰胺酶的稳 定性增强。
➢ 代表药物：头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西和头霉 素类药物头孢西丁等。
5
3. 第三代头孢菌素类药物
19
3. 青霉素扩环法
青霉素扩环法是由日本大冢制药公司首创，用以 制备头孢母环中间体——7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头 孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）。
20
★ 青霉素扩环法具体过程：
青霉素 G钾盐
21
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 1. 7-ACA的理化性质
该品为白色结晶状粉末，溶于酸性水溶液，不溶于 有机溶剂。
7-ACA中含有不稳定的β-内酰胺结构和活性伯氨基，
稳定性较差，不宜长期保存。此外，由于β-内酰胺
环张力较大，反应中易发生酰胺键断裂而开环，并 进一步形成高分子聚合物，故在以其为原料制备头 孢菌素类药物时，应注意随时监控产物品质，防止 裂解杂质混入。
22
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
2. 化学裂解工艺
1）工艺原理
酯化
氯化 水解
醚化
23
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 2）工艺过程
酯化工段：在反应罐中加入无水头孢菌素C钠盐和二 氯甲烷，再加入三乙胺和二甲基苯胺。将所得混合物 搅拌均匀后，开始滴加三甲基氯硅烷，并控制反应温 度在35 ℃左右。滴加完毕后，继续在25 ℃ ~ 35 ℃下 反应1 ~ 1.5小时，得酯化液。
6
4. 第四代头孢菌素类药物
➢ 抗菌谱较第三代头孢菌素类药物宽，对多种G+菌和 G-均有较强的活性，尤其是对部分耐第三代头孢菌 素类药物的G-菌有活性，对β-内酰胺酶的稳定性更 高。

头孢丙烯片

头孢丙烯片说明书【药品名称】通用名： 头孢丙烯片曾用名：商品名： 施复捷英文名： Cefprozil Tablets汉语拼音：Toubaobingxi Pian本品主要成份为：头孢丙烯，其中顺式异构体含量约占 90％。

其化学名称为：（6R, 7R ）- 7 -[（R ）- 2-氨基-2-（对羟基 -苯基） 乙酰氨基]-8-氧代 - 3 -丙烯-5-硫杂-1- 氮杂双环-（4, 2, 0）辛 - 2 - 烯 - 2 - 羧酸一水合物。

其结构式为：分子式: C 18H 19N 3O 5S H 2O分子量: 407.45【性 状】 本品为橙色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色或淡黄色。

【药理毒理】本品为第二代头孢菌素类药物，具有广谱抗菌作用。

该药的杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成。

.H 2ON S NO CO 2HHO NH 2O H体外试验证明，头孢丙烯对革兰阳性需氧菌中的金黄色葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶菌株），肺炎链球菌，化脓性链球菌作用明显，对坚忍肠球菌，单核细胞增多性李斯特菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，Warnei葡萄球菌，无乳链球菌，链球菌C、D、F、G组和草绿色链球菌具抑制作用。

对耐甲氧西林葡萄球菌和粪肠球菌无效，对革兰阴性需氧菌的嗜血流感杆菌（包括产β-内酰胺酶菌株），卡他莫拉菌（包括产β-内酰胺酶菌株）高度敏感；可抑制Diversus枸橼酸菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，淋病奈瑟菌（包括产β-内酰胺酶菌株），奇异变形杆菌，沙门菌属，志贺菌和弧菌的繁殖，对不动杆菌属、肠杆菌属、摩氏摩根菌属、普通变形杆菌、普罗威登菌属、假单孢菌属的多数菌株无抗菌作用。

头孢丙烯对厌氧菌中的黑色素类杆菌、艰难梭杆菌、产气荚膜杆菌、梭杆菌属、消化链球菌和痤疮丙酸杆菌具一定抑制作用，对多数脆弱杆菌株无抗菌作用。

【药代动力学】国内试验已经证明空腹口服该药片剂和混悬剂具生物等效。

文献报道，受试者空腹口服头孢丙烯，约95％给药量可被吸收。

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2（工业品，浙江永宁制药厂）；8、D- 对羟基苯甘氨酸 （工业品，南京惠尔精细化学品有限公司）；其它试剂均为分 析纯。
fffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff
Synthesis of Balofloxacin
LIU Ming-Liang, LIU Bing-Quan, SUN Lan-Ying, GUO Hui-Yuan*
另一三口瓶中加入三聚乙醛（ 30g，0.68mol） ， 40℃滴加 10％硫酸（35ml），通过冷凝管冰水冷却下 收集 20～21℃馏分，得乙醛 22g。搅拌下转至如上 所得的滤液中，室温搅拌反应 3h。减压回收氯仿， 残留物于乙醚（150ml）中回流 10min，冷却，过滤， 滤饼于 45℃减压干燥。用甲醇 - 氯仿（ 8∶1） 重结 晶，得淡黄色固体7（8.5g，40.9％），mp 122～127℃。
（Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100050）
Ａ Ｂ Ｓ Ｔ Ｒ Ａ Ｃ Ｔ ： Balofloxacin was synthesized from ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4oxoquinoline-3-carboxylate after boron chelation followed by condensation with 3-methylaminopiperidine and then hydrolysis with an overall yield of 74.4％. The key intermediate 3-methylaminopiperidine was synthesized in 11.5％ overall yield from γ-butyrolactone via aminolysis, hydrolysis, esterification, condensation with ethyl bromoacetate, cyclization, decarboxylation, reductive amination and debenzylation.
· 3 9 0 · 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（７）
10 的合成可参考文献［9］： 以氯甲酸对硝基苯酯 （8）与叔丁醇酯化形成活性酯后，用以保护 D- 对羟 基苯甘氨酸的氨基得到（ 图 2） ，收率 52％。
实验部分
RY-2 型熔点仪，温度计未校正；Nicolet 170SX 型傅里 叶红外光谱仪；Foss Heraeus 型元素分析仪；JMS-D300 型 质谱仪；Bruker AM-500MHz 型核磁共振仪。
0.12mol）中缓慢加入吡啶（ 10ml，0.13mol），搅拌 反应 1h。0～5℃下分批加。反应液搅拌下加到－20℃的甲 醇（150ml）中，控制滴加速度控温于－ 20～－ 15℃。 加毕于－ 10℃反应 1.5h，加入冰水（32ml），停止反 应。减压蒸除溶剂，搅拌下向残留油状物中加入乙醚 （300ml） ，析出固体，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤 后溶于二氯甲烷（250ml）和水（100ml）中，冰浴搅拌 下用饱和碳酸钠溶液调至碱性。室温搅拌30min，二 氯甲烷层用少量水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤， 减压回收溶剂，残留物干燥，得 3（22g，66. 8％）， mp 106～110℃。
本品可以头孢母核为起始原料，3- 位引入丙烯 基、7- 位脱保护基后引入侧链，最后水解制得［1～7］； 也有文献［8］报道通过青霉素的衍生物丙二烯氮杂环 丁酮与（Z）- 丙烯基有机铜试剂成头孢环，在 3- 位引 入（Z）- 丙烯基后再引入 7- 位侧链的方法。本文参考
收稿日期：2003-03-24 作者简介：肖 涛（ 1968） ，男，讲师，博士研究生，专业方向： 有机化学的教学，新药及中间体的研究开发。 Tel：025-86554001 × 8005 E-ma il：xiao ta o@ jlon line .c om
文献［4～7］，以 7- 苯乙酰胺基 -3- 氯甲基 -3- 头孢烯 -4羧酸二苯甲酯（GCLH，2）为原料，7- 位酰胺基水 解后，在 DCC 作用下与侧链 D-2- 叔丁氧羰基氨基 2-（4- 羟苯基）乙酸（10）缩合得 4，用 NaI 将 3- 位氯 甲基置换为碘甲基后与三苯膦成内鎓盐 6，6与乙醛 进行 Wittig 反应在 3- 位形成丙烯基，最后在三氟乙 酸作用下脱去 7- 位侧链氨基和 4- 位羧基的保护基得 1（ 图 1） ，总收率 16. 4％。
Ｋ ｅ ｙ Ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： balofloxacin; fluoroquinolone; antibacterial agent; 3-methylaminopiperidine; synthesis
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（７） · 3 8 9 ·
头孢丙烯（cefprozil，1），化学名为（6R,7R）-7［（2R）-氨基（4-羟苯基）乙酰胺基］-8-氧代-3-（1-丙烯 基）-5- 硫代 -1- 氮杂二环［4.2.0］辛 -2- 烯 -2- 羧酸，药 用为一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头 孢菌素类广谱抗菌药，对 G＋、G－菌和厌氧菌的抗 菌活性均很强，对 G ＋菌活性尤为突出。1991 年 12 月获 FDA 批准上市，临床用于敏感菌所致的轻、中 度感染，包括上、下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软 组织感染。目前国内仅有中美上海施贵宝制药有限 公司进口原料生产的制剂。
叔丁基对硝基苯基碳酸酯（ 9） 0～5℃搅拌下向叔丁醇（19g，0.25mol）和吡啶 （100ml）中缓慢加入 8（52g，0.25mol），加毕升至 室温搅拌反应 4h。过滤，滤液中加入水（15ml）后 用乙醚提取，醚层依次用 1mol/L 盐酸、饱和碳酸 钠溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过 滤后减压回收乙醚，残留物中加入乙醇（180ml），搅 拌下加入水（ 200ml） ，析出固体，过滤，滤饼用少 量 50％乙醇洗涤，于 45℃减压干燥，得 9（43.5g， 72.4％），mp 78.5～80℃。 D-2-叔丁氧羰基氨基-2-（ 4-羟苯基） 乙酸（ 10） 9（43g，0.18mol）、D- 对羟基苯甘氨酸（31g， 0.18mol）、碳酸钠（35g，0.32mol）、叔丁醇（180ml） 和水（120ml）搅拌回流反应1h，完毕后减压浓缩至剩 约 1 / 2 ，有固体析出。冷至室温，过滤，滤液用 1mol/L 盐酸调至 pH 5～6，用少量乙醚提取，水层 用 1mol/L 盐酸调至 pH 1，用乙醚（150ml ×3）提取， 醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙醚。 剩余物用石油醚 - 乙酸乙酯（ 5∶1） 重结晶，得 10 （43. 5g，71.8％），mp 113～114℃。 7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（ 3） 冰浴搅拌下向二氯甲烷（250ml）和 PC l5（25g，
7-［ D-2- 叔丁氧羰基氨基 -2-（ 4- 羟苯基） 乙酰胺 基］ -3- 碘甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲酯（ 5）
如上所得 4（29g，0. 04mol） 、碘化钠（ 20g， 0.13mol）和丙酮（500ml）于室温搅拌反应 4h。反应 毕减压回收丙酮，残留物中加入乙酸乙酯（500ml）， 依次用 10％硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，用 无水硫酸钠干燥，过滤后减压回收乙酸乙酯，得半 固体状 5（29.5g）。
头孢丙烯（ 1） 二氯甲烷（ 20ml） 、三氟乙酸（ 20ml） 和茴香醚 （7ml），搅拌下加入 7（7g，0.01mol），室温搅拌反 应 30min。减压回收溶剂，残留物中加入乙醇（80ml） 和水（ 1 00 ml） ，冰浴搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液 至 pH 6.5～7. 0，室温搅拌 30min。过滤，滤饼依 次用少量水和乙醇洗涤，P2O5 室温减压干燥后，用 30％甲醇于 40℃重结晶，得 1（2.5g，59.9％），mp 210～21 3℃。纯度 99. 8％［ HPL C 法，流动相：
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7-［ D-2- 叔丁氧羰基氨基 -2-（ 4- 羟苯基） 乙酰胺 基］ -3-［ （ Z） -1- 丙烯基］ -3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲酯 （7）
6（31g，0.03mol）和氯仿（600ml），搅拌下加入 0.25％氢氧化钠水溶液（ 600ml） 。加毕，室温搅拌 反应 30min。有机层用少量水洗后用无水硫酸钠干 燥， 过滤，滤液待用。
碘化 7-［ D-2- 叔丁氧羰基氨基 -2-（ 4- 羟苯基） 乙 酰胺基］ -3- 甲基 -3- 头孢烯-4- 羧酸二苯甲酯 -3-三苯 膦内鎓盐（ 6）
5（28g，0.04mol）和乙酸乙酯（400ml），搅拌下 加入三苯膦（ 30g，0. 12mol） 。加毕室温搅拌反应 3h。过滤，滤液减压浓缩至剩约 1/2，冷却后加入 乙醚（500ml），过滤。滤饼用乙醚洗涤，于 45℃减 压干燥，得 6（32g），mp 172～178℃。
头孢丙烯的合成
肖 涛 1 ，张孝清 2 ，曹 芳 3 ，田春梅 3 ，王锦堂 1
（１． 南京工业大学理学院应用化学系，江苏南京 ２１０００９；２． 南京医科大学基础医学院，江苏南京 ２１００２９； ３． 南京华威医药科技开发有限公司，江苏南京２１００３６）
摘要：以 ７－ 苯乙酰胺基 －３－ 氯甲基 －３－ 头孢烯 －４－ 羧酸二苯甲酯为起始原料，经 ７－ 位酰胺基水解、在 ＤＣＣ 作用下与侧链 Ｄ－２－ 叔丁氧羰基氨基 －２－（４－羟苯基）乙酸缩合、３－ 位氯甲基置换为碘甲基后与三苯膦成内鎓盐，与乙醛进行 Ｗｉｔｔｉｇ反应 在 ３－ 位形成丙烯基，最后在三氟乙酸作用下脱去 ７－ 位侧链氨基和 ４－ 位羧基的保护基制得头孢丙烯，总收率 １６．４％。 关键词：头孢丙烯；７－ 苯乙酰胺基 －３－ 氯甲基 －３－ 头孢烯 －４－ 羧酸二苯甲酯；抗生素；合成 中图分类号：Ｒ９７８．１＋１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００４）０７－０３８８－０３