非小细胞肺癌分子预测标志物

55518F-FDG PET/CT 影像组学预测非小细胞肺癌病理类型的价值范丑丑，王建林，史爱琪，李永昊，王育珠，郭国蓉，柳江燕*兰州大学第二医院核医学科，甘肃 兰州 730030；*通信作者 柳江燕 【摘要】PET/CT 是一种结合功能影像和结构影像为一体的新型无创检查。

影像组学作为新型技术分析影像上病变区域体素灰度的分布和关系，深层次的定量评估肿瘤异质性，解释肿瘤的分子表型。

18F-FDG PET/CT 影像组学已应用于非小细胞肺癌病理诊断、基因表型与突变的预测、疗效评价与监测、预后预测等。

本文对18F-FDG PET/CT 影像组学在预测非小细胞肺癌病理类型中的研究进展进行综述。

【关键词】癌，非小细胞肺；正电子发射断层显像术；体层摄影术，X 线计算机；氟脱氧葡萄糖F18；影像组学；预测；综述 【中图分类号】R734.2；R445 【DOI 】10.3969/j.issn.1005-5185.2023.05.02618F-FPG PET/CT Radiomics in Predicting Pathological Types of Non-Small Cell Lung CancerFAN Chouchou, WANG Jianlin, SHI Aiqi, LI Yonghao, WANG Yuzhu, GUO Guorong, LIU Jiangyan *Department of Nuclear Medicine, the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730030, China; *Address Correspondence 【Abstract 】PET/CT is a new non-invasive examination technology that combines functional imaging and structural imaging. As a new technology, radiomics analyzes the distribution and relationship of voxel gray levels in the lesion areas on the images, quantitatively evaluates the heterogeneity of tumors in a deep level, and explains the molecular phenotype of tumors. The application of 18F-FDG PET/CT radiomics in the pathological diagnosis of non-small cell lung cancer, prediction of gene phenotype and mutation, efficacy evaluation and monitoring, and prognosis prediction, this article reviews the research progress of 18F-FDG PET/CT radiomics in predicting the pathological types of non-small cell lung cancer.【Key words 】Carcinoma, non-small-cell lung; Positron-emission tomography; Tomography, X-ray computed; Fluorodeoxyglucose F18; Radiomics; Predict; ReviewChinese Journal of Medical Imaging, 2023, 31 (5): 555-558肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因，每年约有220万新发病例和176万死亡病例[1]。

血清细胞角蛋白19片段与晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效及预后关系晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种危及生命的恶性肿瘤，经过多种治疗手段的治疗后，患者的生存率仍然较低。

因此，研究NSCLC的分子标志物是当前研究的一个热点。

血清细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）是NSCLC的一种分子标志物，其在NSCLC诊断和预后评估中具有重要的临床意义。

CYFRA21-1是一种细胞膜结合的糖蛋白，其由细胞角蛋白19产生的酶切而来。

CYFRA21-1在NSCLC患者的血清中高表达，因此，被认为是NSCLC的重要标志物之一。

研究表明，CYFRA21-1的高表达与NSCLC的化疗疗效和预后相关。

一些研究表明，NSCLC患者术前CYFRA21-1的水平是预测化疗疗效和生存预后的重要指标之一。

例如，根据一项研究，CYFRA21-1的高水平与NSCLC患者的肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期相关。

此外，与CYFRA21-1水平低的患者相比，CYFRA21-1水平高的患者在化疗以后疾病进展的风险更高。

然而，CYFRA21-1在NSCLC的化疗预后方面的作用并不十分明确。

一些研究表明，CYFRA21-1高水平与较短的无进展生存期和较短的总生存期相关。

但是，这种关系并不总是显著。

此外，还有一些研究发现，CYFRA21-1的水平与预后无关。

总体而言，CYFRA21-1是NSCLC的一种重要标志物，与化疗疗效和预后有一定的相关性。

然而，其在NSCLC的预后评估中的作用还需要进一步的研究和认识。

对CYFRA21-1的进一步研究可能会提供更深入的了解NSCLC生物学特征以及新的治疗策略的启示。

糖酵解相关基因LDHC和HK3启动子甲基化在非小细胞肺癌诊断与预后中的潜在价值糖酵解相关基因LDHC和HK3启动子甲基化在非小细胞肺癌诊断与预后中的潜在价值摘要：非小细胞肺癌是世界范围内最常见的癌症之一，其诊断和治疗取决于肿瘤的分子机制。

糖酵解是细胞中的一个重要代谢过程，其中的LDHC和HK3起着至关重要的作用。

已有研究表明，LDHC和HK3基因启动子甲基化是非小细胞肺癌的常见现象，且可以作为诊断和预后的生物标志物。

本文通过对相关文献的综述，总结了LDHC和HK3启动子甲基化在非小细胞肺癌中的发生机制、潜在的诊断和预后价值，以及可能的治疗策略等方面的研究进展，旨在为进一步开展相关研究提供指导和启示。

关键词：非小细胞肺癌，糖酵解，LDHC，HK3，基因启动子，甲基化，诊断，预后，生物标志物一、引言非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是指源于肺组织中的非小细胞癌类别，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌等。

NSCLC占所有肺癌的80-85%，是全球最常见的癌症之一，其治疗和预后受到分子机制的决定（1）。

糖酵解是细胞中的一种重要代谢过程，能够提供细胞生长和分裂所需的能量和物质，其中的LDHC和HK3是糖酵解途径中的关键酶，对肿瘤细胞的代谢状态和增殖能力具有重要影响（2）。

有研究显示，LDHC和HK3基因启动子的甲基化状态在NSCLC的发生和发展中发挥着一定的作用，因此可以作为生物标志物进行诊断和预后评估（3-6）。

本文旨在通过对相关文献的综述，全面地梳理LDHC和HK3基因启动子甲基化在NSCLC中的生物学功能、临床应用和研究进展，为进一步开展相关研究提供指导和启示。

二、基因启动子甲基化在非小细胞肺癌中的发生机制基因启动子是基因表达调控中的重要部位，其甲基化状态可以影响基因的表达和细胞的增殖能力。

已有研究表明，LDHC和HK3基因启动子的甲基化水平在NSCLC中受到明显改变，从而影响了其转录水平和细胞代谢的状态。

CYFRA211：非小细胞肺癌诊断价值最好的肿瘤标志物CYRFRA211概述细胞角蛋白( Cytokaratin，CYK) 是一类不溶于水的细胞中间丝，可表达在所有的上皮细胞和上皮来源的肿瘤细胞中。

现已发现在人体中约有20 余种CYK，命名为CYK1 ～20，其中细胞角蛋白19 片段( cytokeratin fragment antiogen21－1，CYFRA2－1) 在是肺癌诊断中非常重要的一项指标。

CK19相对分子量为40KD，其编码基因定位于17 号染色体上，是一种酸性多肽的分化特异的蛋白质，广泛分布于上皮细胞，是构成细胞骨架的成份之一。

主要分布在肺癌、食道癌等上皮细胞起源的肿瘤细胞质中，在非小细胞肺癌( no －small cell lung cancer，NSCLC) 细胞中含量极高。

CYFRA21－1 是血浆CYK19 的可溶性片段，是一种酸性多肽，主要分布单层上皮细胞中，来源于上皮细胞的恶性肿瘤均可见CYK19 的过度表达，NSCLC 中鳞癌、腺癌均有细胞角蛋白19 表达。

国内外研究表明CYFRA21 －1 对肺癌的诊断有明确意义，对NSCLC 的诊断价值较其它常用的肿瘤标志物更为优越，对鳞癌诊断价值最高。

CYRFRA211的临床应用价值当上皮细胞癌变时，CYK 结构不变而含量异常升高。

当癌细胞溶解或坏死脱落时，可释放大量CYFRA21－1进入血循环。

在肺癌患者血清中它们会大量表达，这对肺癌的诊断、治疗和预后有重要的临床意义。

1、CYRFRA211可作为肺癌早期诊断标志物：研究表明Cyfra211对肺癌早期诊断有重要意义。

时广利等人研究发现Cyfra211（以2mu /mL 为临界值）诊断肺癌的敏感度和特异度分别为62．7%和96．0%，而且血清中Cyfra211含量明显高于良性肺疾病，以肺鳞癌组水平最高。

而Brechot等人以3．3ng /mL为临界值，其诊断特异性为96%，但是敏感性只有54%。

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂疗效预测标志物研究进展孔文翠，余宗阳Ｒｅｖｉｅｗｏｆｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｔｈｅｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｒｅｌａｔｅｄｅｆｆｉｃａ ｃｙｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＫＯＮＧＷｅｎｃｕｉ，ＹＵＺｏｎｇｙａｎｇＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ９００ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｔｈｅＪｏｉｎｔＳｕｐｐｏｒｔＦｏｒｃｅｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅ＇ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，ＦｕｊｉａｎＦｕｚｈｏｕ３５００２５，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｙｈａｓｂｅｅｎａｎｅｗｆｉｅｌｄｆｏｒｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄａｃｃｅｐｔａｂｌｅｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ｄｕｒａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｔｈｅｓｅｌｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｏｎｌｙａｂｏｕｔｔｗｅｎｔｙｐｅｒｃｅｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｃａｎｒｅａｌｌｙｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｔｈｅｓｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｈｏｗｔｏｓｃｒｅｅｎｔｈｅｓｅｌｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ？Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓａｓｔｈｅｈｉｇｈｌｉｇｈｔｅｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｍａｒｋｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｅｘｐｌｏｒｅｄ，ａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙｈｅｌｐｓｃｒｅｅｎｔｈｅｆａｖｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｔｈｅｒｅｖｉｅｗｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｈｉｇｈｌｉｇｈｔｅｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇＰＤ－Ｌ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｔｕｍｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｌｏａｄ（ＴＭＢ），ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ（ＭＳＩ），ｄｒｉｖｉｎｇｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓ，ａｎｄＤＮＡｄａｍａｇｅｒｅｐａｉｒｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２０，２８（２２）：４０１７－４０２０【指示性摘要】近年来，免疫靶向治疗成为针对肿瘤微环境干预治疗异军突起的新领域。

《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》（2020）要点1 引言近年来，以程序性死亡受体1（PD-1）/PD配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在晚期肺癌中取得了突破性的进展，改变了该领域的治疗格局，为患者带来了更多生存获益。

虽然对于免疫治疗适宜人群筛选和疗效预测的生物标志物越来越多，但PD-L1仍是目前应用最为广泛的指标。

免疫组织化学（IHC，简称免疫组化）检测是评估肿瘤组织PD-L1表达状态的一种有效且最常用方法，广泛应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC）等在内的多种恶性肿瘤中，以识别或辅助预测可能从免疫治疗中获益的患者。

2 国内肺癌免疫检查点抑制剂适应证按照《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019版）》内容推荐，目前针对晚期NSCLC驱动基因阴性患者，中国已有多个PD-1/PD-L1抑制剂适用于一线、二线或以上治疗，其中PD-L1检测结果可以作为伴随诊断指导晚期NSCLC患者一线接受帕博利珠单抗单药或联合治疗。

PD-L1检测结果也可作为补充诊断为晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗作为二线或以上治疗提供信息。

3 免疫检查点抑制剂预测标记物PD-L1指标使用随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获批，NSCLC患者PD-L1免疫组化检测试剂等也随适应证需要作为伴随诊断或补充诊断而相应获批。

其中最大特点是各个药物分别对应不同的PD-L1试剂克隆或平台，且其判读阈值也各不相同。

本共识建议选择我国NMPA批准的免疫组化检测试剂盒或抗体试剂，具体推荐内容详见表1 。

除PD-L1（22C3）试剂盒获批以外，其浓缩液也于2020年5月获NMPA 批准作为体外诊断试剂，用于实验室自建检测（LDT）。

PD-L1免疫组化检测的获批试剂对应药物各有不同，因此各检测平台和试剂间的相关性和一致性也是临床医生与病理医生关注的重点。

4 PD-L1检测适用人群及检测时机4.1 PD-L1检测适用人群建议在兼顾检测成本、临床送检需求与实际操作的前提下，尽量为所有可能具有免疫治疗机会的NSCLC患者提供PD-L1免疫组化检测结果。

肺癌的细胞学特征与分子标志物肺癌是指肺组织中发生的恶性肿瘤，是全球范围内最常见和致死率最高的癌症之一。

了解肺癌的细胞学特征与分子标志物对于早期诊断、治疗方案选择和预后评估具有重要意义。

本文将介绍肺癌的细胞学特征以及目前研究较多的几个分子标志物。

一、肺癌的细胞学特征肺癌主要包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两类。

其中，NSCLC又分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。

不同类型的肺癌具有不同的细胞学特征。

1. 腺癌：腺癌是最常见的NSCLC类型，其细胞学特征主要包括腺泡形成、痰黏蛋白的分泌以及黏液胶原的表达。

腺癌的细胞模式呈圆形或多边形，细胞胞质富含粘稠的痰黏蛋白。

免疫组织化学染色可以检测到腺癌细胞中表达的黏液胶原。

2. 鳞癌：鳞癌的细胞学特征主要表现为鳞状细胞分化和角质形成。

它具有鳞状细胞的形态特征，细胞胞质中可见角质表达。

鳞癌患者的病理标本通常通过石蜡包埋和病理切片制备，通过HE染色和免疫组织化学染色进行细胞学分析。

3. 大细胞癌：大细胞癌是一种相对较罕见的NSCLC类型，其细胞学特征没有特异性。

大细胞癌细胞的外观下，不能明确看到腺癌或鳞癌的特征，因此需要借助免疫组织化学和分子生物学方法进行进一步分析。

4. 小细胞肺癌：小细胞肺癌细胞的特征是小而圆，核仁显著，核浆比例高。

小细胞肺癌细胞中常伴有术语为“核体”（chromatin bodies）的核小体，是光镜下的一个显著特征。

通过免疫组织化学和分子生物学方法，可以检测到小细胞肺癌中神经内分泌标志物、抗原U和多项细胞周期标志物的过度表达。

二、肺癌的分子标志物分子标志物是指在肺癌细胞中特异性表达或活化的分子。

通过检测这些分子标志物的存在，可以帮助医生确定肺癌的类型、分级和预后评估。

1. EGFR（表皮生长因子受体）：EGFR是一种关键的信号转导分子，在非小细胞肺癌中表达异常。

高表达的EGFR与肿瘤形成、发展和进展相关联。

EGFR已成为非小细胞肺癌的靶向治疗药物的主要标志物。