ONTARGET研究(中文版)

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床与研究热点吕卓人肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血管生物学和心血管疾病的病理生理调节中起着极其重要的作用。

由于AngⅡ水平的异常持续增高与高血压、心脏肥厚、心力衰竭等的发生发展直接有关，因此，阻断AngⅡ与其特异性的受体结合，能起到心脑血管的保护作用。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）降低心血管病死亡率和病残率的效益已经在诸多随机临床试验中得到了证实。

自1994年第一个ARB氯沙坦进入临床以来仅12个年头，尤其近年来一系列临床随机试验（RCT）的结果不断使我们对ARB的作用机制、药理作用、临床效果的认识不断更新，也促进基础研究的不断深入，ARB成为心血管药物临床和科研中最活跃的一支新军。

1ARB与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是否同一类药物以往一般认为ARB与ACEI均作用于RAAS，拮抗过度激活的RAAS，可归为一类药物。

ARB主要用于因咳嗽而不能耐受ACEI者。

这一观点已受到挑战。

1.1ARB与ACEI作用机制认识的深化：ACEI通过阻断ACE的作用，显著减少了Ang Ⅱ的生成。

近年来对RAAS的进一步研究发现AngⅠ不仅可以在ACE的作用下生成AngⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-（1～7）片断。

Ang-（1～7）作用于特异性的Ang-（1～7）受体，引起血管扩张、血压下降、抗增殖，起到拮抗AngⅡ的不良作用。

ACEI 可使Ang-（1～7）增加。

此外，激肽释放酶－激肽系统（KKS）的新认识揭示了KKS中的激肽原，在激肽释放酶的作用下生成缓激肽（BK），而BK具有升高NO、前列环素、内皮衍生超极化因子（EDHF）和组织纤溶酶原激动剂（t-PA），引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用。

ACE可促进BK降解为无活性片断，因此ACEI可使BK增加。

与ACEI不同，ARB 不增高BK水平，从而显著减少了咳嗽等副作用的发生率，但也无缓激肽血管扩张等心血管保护作用。

糖尿病肾病诊疗１糖尿病肾病的分期２００７年２月，美国国立肾脏病基金（ＮａｔｉｏｎａｌＫｉｄｎｅｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）发表的枟糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南及专家建议枠（下称“指南”）指出，既往临床常用的“糖尿病肾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）这一专业术语应被“糖尿病肾脏疾病”（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）所替代。

ＤＫＤ是指临床考虑由糖尿病引起的肾脏病变，如经肾穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变（ｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａ-ｔｈｙ），但是在内分泌界的指南中并没有对ＤＫＤ这个名词特别重视，中文名称就更不用说了。

目前糖尿病肾病的分期参照１型糖尿病肾损害改变进行分期。

１型糖尿病肾损害的病理改变首先表现为肾小球高滤过，肾脏体积增大；然后肾小球基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；再者肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；随着肾小球病变加重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；最后出现肾衰竭。

一系列的病理改变对应出现的临床指标分别是正常蛋白尿，持续出现的尿微量蛋白（３０～３００μｇ／ｄ），继而持续大量蛋白尿（＞３００μｄ／ｄ或尿蛋白＞０畅５ｇ），最后血肌酐升高，估算的肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）降低，尿毒症相关的临床表现。

２００２年美国肾脏病基金会（ＮＫＦ）组织撰写的肾脏病／透析临床实践指南（ＫＤＯＱＩ）中正式提出了慢性肾脏病（ＣＫＤ）的定义及分期。

经过多次修改和确认，ＣＫＤ取代了慢性肾衰竭（ＣＲＦ）、慢性肾损伤（ＣＲＩ）等名称，成为对各种原因所致慢性肾脏疾病（病程＞３个月）的统称。

指南推荐糖尿病肾损害的程度和分级参照ＣＫＤ分级（表１），根据患者的ＣＫＤ分期制订定期监测的项目和治疗的计划。

表１临床常用的慢性肾功能不全分期及建议我国慢性肾功能不全分期ＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ）分期描述ＫＤＯＱＩ分期ＧＦＲ［ｍｌ／（ｍｉｎ·１r ．７３ｍ２）］分期描述临床建议≥９０S 正常治疗合并症；延缓疾病进展；减少心血管疾患危险因素５０～８０代偿期６０～８９肾功能轻度下降估计疾病是否会进展和进展速度２５～５０失代偿期３０～５９肾功能中度下降评价和治疗并发症１０～２５肾衰竭期１５～２９肾功能重度下降准备肾脏替代治疗１０尿毒症期１５肾衰竭肾脏替代治疗注：ＫＤＯＱＩ：肾脏病／透析临床实践指南ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８- １３７２．２０１４．０２．００５作者单位：５１００８０广州，广东省人民医院（广东省医学科学院）内分泌科作者简介：裴剑浩，广东省人民医院内分泌科主任医师，一病区主任，医学博士，广东省医学会糖尿病学术委员会委员，广东省医师协会代谢内分泌分会副主任委员，南方医科大学兼职教授，曾以访问学者身份在澳大利亚墨尔本大学附属的圣文森医学研究所和悉尼大学医学院附属皇家爱尔弗雷德王子医院访问学习在糖尿病指南中，无论美国还是我国的有关糖尿病肾病指南章节中并没有将ＣＫＤ分期作为糖尿病肾病的主要临床分期，可能还是考虑到真正意义上的糖尿病肾病主要是考虑由血糖引起的肾病，其主要表现是以先出现微量蛋白尿后出现大量蛋白尿，最后出现肾功能衰竭的临床过程，这在１型糖尿病中表现非常典型，但是在２型糖尿病就相对复杂，因为患者可能合并高血压，血脂异常等对肾脏有很大影响的混杂因素，因此可能临床表现差异很大。

主办中国医学论坛报社协办施维雅（天津）制药有限公司主编胡大一副主编张维忠编委（按姓氏拼音顺序）陈鲁原党爱民董吁钢郭静萱胡大一姜一农李小鹰李新立李勇廖玉华林金秀刘国树沈璐华孙宁玲王继光王文武阳丰徐成斌许顶立严晓伟张维忠本期编辑陈婕出版中国医学论坛报社地址：北京市西城区鼓楼西大街41号电话：（010）64036988传真：（010）64054469网址：版权所有中国医学论坛报社施维雅（天津）制药有限公司目次主编导读聚焦“盐与高血压”……………………………………………………胡大一01述评重视早期降压治疗策略…………………………………………………张维忠02专题文章钠盐摄入、高血压与盐敏感性高血压……………………………………李勇04盐敏感性高血压：不容忽视的高血压易患因素………………牟建军刘治全06访谈控制血压限盐为先——访世界高血压联盟主席刘力生教授…………陈婕08病例分享糖尿病合并盐敏感性高血压一例……………………………………蒋洪鑫译09会议精粹从基因解密到指南预测——ASH会议为高血压研究全面助力………孙宁玲11高血压研究步入新时代…………………………………………………王继光14超越降压高血压患者医学营养治疗………………………………………………于康17施维雅专栏ACEI应广泛用于心血管高危患者………………………………………严晓伟19本刊由施维雅（天津）制药有限公司继续教育基金赞助回顾2009年，“盐与高血压”无疑是贯穿全年的焦点。

一方面，2009年世界高血压日和中国高血压日均将主题定为“盐与高血压——两个无声的杀手”；另一方面，包括美国高血压学会（ASH ）年会和世界高血压大会在内的大型学术会议均特设了“盐与高血压”专场，足以体现学术界对此问题的关注。

因此，本期《降压》杂志也决定采用“盐与高血压”这一主题，旨在提高临床医生对限盐与控制血压的认识，并从更深层角度揭示盐与高血压的内在联系。

述评张维忠教授将总结50年降压治疗取得的成果，解析心血管高危患者降压策略的局限性，从而提出“重视早期降压治疗策略”的观点，并指出了这一策略的适用人群和具体措施。

・９０・生国医煎垫！Ｑ生！旦箜！鲞筮！翅ｇ堑坚丛鲤丝塑：』些！！翌；！！Ｑ：ｙ丛：！，№：！替米沙坦改善糖脂代谢的研究进展李敏吴学思【关键词】代谢综合征；替米沙坦【中图分类号】Ｒ５９８【文献标识码】Ａ高血糖（ＨＧ）、高血压（ＨＴ）、向心性肥胖、高脂血症（ＨＬ）等一系列的代谢症候群统称为代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎ－ｄｒｏｍｅ，ＭＳ），是一组由遗传因素与环境冈素共同作用的临床综合征，是多种代谢异常的结果。

目前ＭＳ发病原因不完全清楚，一般认为胰岛素抵抗、高胰岛素血症、超重和向心性肥胖是引起血脂紊乱、高血压和高血糖的基础，是ＭＳ发病的重要环节…。

研究表明，血管紧张素Ⅱ町以抑制细胞内胰岛素信号，ＡＴＩ受体激活后可以使交感活性增加、胰岛素的血流量增加、细胞氧化应激增加、脂肪合成增加，从而产生高胰岛素血症及胰岛素抵抗。

替米沙坦是血管紧张素Ⅱ的ＡＴｌ受体型受体拮抗剂，理论上讲替米沙坦可以抑制上述反应，改善胰岛索抵抗，从而在控制血压的同时改善血糖血脂代谢。

常规治疗剂量下的替米沙坦具有选择性激动过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）－．ｙ的作用，可以改善葡萄糖、脂肪代谢，但不增加体液潴留。

替米沙坦之所以不增加体重，是由于其可阻断反射性激活ＲＡＳ引起的水钠潴留婶ｊ。

由于替米沙坦的这种“双重受益效应”的作用机制奠定＿厂其在抗高血压临床应用中的地位。

目前关于替米沙坦的动物实验及临床研究较ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４７７７．２０１０．０１．０４６基金项目：北京市保健专项基金科研课题（０６—１０）作者单位：１０００２９首都医科大学附属北京安贞医院特需医疗科通信作者：吴学思，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｍｉｎｆｚｈ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｅｏｍ．综述．多。

现将替米沙坦在控制血压的同时改善胰岛素抵抗的作用及应用进展做简单综述。

１替米沙坦药理学特性替米沙坦与目前临床上常用的其他血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ＡＲＢ）类药物在结构上有着一定的区别。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与阿司匹林、他汀以及b－受体阻滞剂共同作为重要的心血管疾病治疗药物。

ACEI不仅是降压药物中强适应症最广泛的一线抗高血压药物，而且是冠心病患者的基础治疗药物。

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）作为90年代崛起的一类新药，其作用机制与ACEI相似，同属阻断肾素血管紧张素系统（RAS）的药物。

ARB问世后，因其可以完全阻断 Ang II与AT1受体结合的效应，避免了“AngII逃逸现象”，因被认为可以更完全的阻断AngII的作用，一度大有取代ACEI的趋势。

但我们不能就此认为ARB可以完全替代ACEI的心血管保护作用。

冠心病防治究竟是优选ACEI还是ARB是近年来此讨论的热点。

1 临床研究自从ARB临床应用以来，关于它与ACEI头对头比较的大规模临床试验就一直在进行着。

早在2000年发表的预防心脏事件评估研究（HOPE研究）证实，具有高组织亲和力的ACE抑制剂雷米普利可使患者的主要终点事件发生率显著下降22%（P<0.001），其中心肌梗死减少20%，脑卒中减少32%，心源性死亡减少26%，且所有原因死亡减少16%。

对二级终点（CABG/PTCA、新发糖尿病以及糖尿病的并发症、心力衰竭、心绞痛恶化）也有显著降低作用。

结果显示雷米普利对高危冠心病患者长期预后的有益作用并非完全来源于血压的降低。

随后的2003年9月，欧洲心脏病年会发布了培哚普利减少稳定冠心病心脏事件欧洲研究结果（EUROPA），在12 218例稳定冠心病患者中证实了另外一种高度组织亲和力的ACEI培哚普利能显著降低冠心病低危患者的主要心血管事件达20% (P=0.0003)。

EUROPA研究证实无论是否存在高血压，ACEI均可降低稳定冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死或心脏病发作的复合终点，而且该研究证实ACEI能显著降低低危冠心病患者死亡率与病残率的作用是独立于降压之外的。

ACEI对于冠心病风险存在血压非依赖性保护效应，而ARB则没有这种效应，尤其是在即使血压没有下降的情况下，ACEI对于冠心病也具有明确的保护效应。

坎地沙坦联合氨氯地平治疗老年原发高血压合并糖尿病的临床价值研究坎地沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），主要通过拮抗血管紧张素Ⅱ的生物效应，从而扩张血管，减少心脏负荷，降低高血压的发生和发展。

氨氯地平则是一种钙通道阻滞剂，主要通过抑制细胞内钙的流入，放松血管平滑肌，降低外周阻力，减轻心脏负荷。

两种药物合并应用，可以发挥相辅相成的作用，从而更加有效地降压，减轻器官负荷，进而改善心脑血管的风险。

研究表明，坎地沙坦联合氨氯地平治疗高血压患者的疗效明显优于单一用药。

一项名为ONTARGET的随机对照试验显示，坎地沙坦联合氨氯地平治疗高血压患者，其降压效果更为显著，心血管事件的发生率也较低。

而且，坎地沙坦联合氨氯地平降压的稳定性更佳，不易引起反跳现象，临床上更受到医生和患者的青睐。

针对老年原发性高血压合并糖尿病患者，坎地沙坦联合氨氯地平同样具有显著的治疗效果。

该用药方案能够降低患者的血压水平，减轻心脏负荷，从而降低心血管疾病的风险。

研究表明，坎地沙坦联合氨氯地平治疗高血压患者可以有效减少心脑血管事件的发生率，特别是对于老年合并糖尿病的患者，降低心脑血管疾病的风险更为显著。

坎地沙坦联合氨氯地平也对糖尿病患者具有一定的保护作用。

坎地沙坦可以阻止血管紧张素Ⅱ的作用，抑制糖尿病肾病的进展，保护肾脏功能。

氨氯地平则可以减轻外周阻力，改善微循环，减轻糖尿病患者的肾脏负担。

综合起来，该用药方案可以有效地保护糖尿病患者的肾功能，减少糖尿病肾病的发生。

坎地沙坦联合氨氯地平还可以改善糖尿病患者的血管功能，减轻糖尿病血管并发症的发生，为高血压合并糖尿病的老年患者提供更全面的保护。

坎地沙坦联合氨氯地平在老年患者中的耐受性也较好。

由于老年患者的生理功能下降，药物代谢和排泄能力也相应减弱，因此需要更加注意用药的安全性。

研究表明，坎地沙坦联合氨氯地平在老年患者中的安全性良好，常见的不良反应包括头晕、水肿等，但一般不严重，耐受性较好。