人狂犬病免疫球蛋白联合狂犬病疫苗对暴露后患者伤口愈合的影响研究

362例狂犬病免疫球蛋白与疫苗联合应用分析及抗体检测情况2005年7月我院开始对暴露后三类损伤在接种狂犬病疫苗的同时要应用人狂犬病免疫球蛋白治疗，并进行狂犬病抗体检测，使用安全方便，收到较好狂犬病防治效果。

资料与方法2005年7月～2007年7月在邹城市疾控中心门诊部就诊的362例动物引起的暴露后三类损伤者，在接种狂犬病疫苗的同时联合应用人狂犬病免疫球蛋白治疗，其中男147例（40.61%），女215例（59.39%）。

16岁以下61例（16.85%），16～60岁258例（71.27%），60岁以上43例（11.88%）。

四肢受伤274例（75.69%），躯干受伤76例（20.99%），头面部受伤12例（33.14%）。

进行狂犬抗体检测者共有325例，其中抗体阳性者311例，阳性率为95.70%。

方法：在动物药伤后用清水或肥皂水彻底清洗伤口15分钟。

具体操作：①首先用一定压力的流动清水（自来水）冲伤口；②用20%肥皂或其他弱减性清洁剂清洗伤口；③重复①、②步至少15分钟；④用生理盐水将伤口洗净，然后用无菌脱脂棉将伤口处残留液吸尽，避免在伤口处残留肥皂水。

然后用2%～3%碘酊或酒精消毒。

伤口处理完成后，应用人狂犬病免疫球蛋白，剂量按20IU/kg，首先视创面大小在伤口内滴数滴人狂犬病免疫球蛋白，然后距伤口缘约0.5～1cm 处进针,对受伤部位周围进行浸润封闭注射。

避免直接从伤口内进针,以免将病毒带入深部组织。

所有伤口，无论大小均应进行浸润注射。

进针深度应超过伤口的深度，先进针至伤口基底部，边注射药液边退针，并转换注射方向于伤口边缘做2点6方位（取对应两点呈垂直和左右方向做环形全层注射）。

浸润注射时应避免将被动免疫制剂注入血管内。

假如手指或足趾需要浸润注射，须防因加压浸润过量液体而使血液循环受损引起间隔综合征。

当全部伤口进行浸润注射后尚有剩余人狂犬病免疫球蛋白制剂时，应将其注射到远离疫苗注射部位的深部肌肉。

狂犬病疫苗国内外研究内容Rabies is a deadly virus that affects the central nervous system of mammals, including humans. It is most commonly transmitted through the bite of an infected animal, such as a dog or a bat. In recent years, research on rabies vaccines has been a major focus both domestically and internationally.狂犬病是一种致命的病毒，会影响哺乳动物的中枢神经系统，包括人类。

它最常通过感染动物的咬伤传播，比如狗或蝙蝠。

近年来，狂犬病疫苗的研究已成为国内外的一个主要关注点。

One area of research is focused on developing new and improved rabies vaccines that are more effective and efficient in preventing the disease. Scientists are exploring different types of rabies vaccines, including live-attenuated vaccines, inactivated vaccines, and recombinant vaccines, in order to find the most effective option for preventing rabies in humans and animals.一个研究领域专注于开发更加有效和高效的新型狂犬病疫苗，以预防这种疾病。

科学家们正在探索不同类型的狂犬病疫苗，包括活性减毒疫苗、灭活疫苗和重组疫苗，以找到最有效的选项来预防人类和动物的狂犬病。

浅谈人狂犬病免疫球蛋白的作用作者：王晓芳赵新杰来源：《中国保健营养·下旬刊》2014年第02期【摘要】了解暴露人群如何使用狂犬病免疫球蛋白，充分认识狂犬病免疫球蛋白的作用，进一步推广人狂犬病免疫球蛋白的应用。

【关键词】狂犬病；狂犬病毒；狂犬病免疫球蛋白；狂犬疫苗狂犬病（rabies）是由狂犬病病毒引起的急性、不可逆转的致死性脑脊髓膜炎，因有恐水的临床症状，又称恐水症（hydropho-bia）.主要由携带狂犬病病毒的犬等动物咬伤所致。

当人被感染狂犬病病毒的动物咬伤、抓伤及舔舐伤口或粘膜后，其唾液所含病毒经伤口或粘膜进入人体，一旦引起发病，病死率达100℅，是迄今为止人类唯一病死率高达100℅的急性传染病。

全球每年狂犬病病死数在55000例以上[1]，我国居世界第二，仅次于印度[2]。

一旦被可疑动物咬伤，应立即正确处理伤口，根据需要注射被动免疫制剂和严格按照要求全程接种狂犬病疫苗。

目前较为成熟的用于狂犬病预防的被动免疫生物制品有两种：人源抗狂犬病免疫球蛋白（HRIG）和抗狂犬病病毒血清。

1概念狂犬病免疫球蛋白（HRIG）系由人用狂犬病疫苗免疫健康人后，采集狂犬病抗体效价较高的血浆，经低温乙醇蛋白分离法提取，并经巴氏消毒法灭活病毒处理制成。

狂犬病免疫球蛋白（HRIG）是目前较为成熟的用于狂犬病预防的被动免疫制剂。

HRIG异源性小，接种不良反应发生率低，但价格较高，其半衰期（14-21天），较抗狂犬病病毒血清产品（7-14天）长，所以，WHO建议，对多部位重度暴露的病例和免疫功能低下者，应采用HRIG进行被动免疫。

2应用人群2.1Ⅲ级暴露者。

2.2免疫功能低下者的Ⅱ级暴露者。

2.3Ⅱ级暴露但暴露部位位于头面部者、且致伤动物高度怀疑为疯动物时，建议使用被动免疫制剂。

3剂量剂量应严格按照体重足量注射，不可过量，20IU/kg。

4作用4.1可以最快、最安全、最有效地中和伤口内病毒。

4.2防止深部肌肉组织中病毒向神经组织侵袭。

中国卫生产业[作者简介]赵燕林(1960-),女,吉林长春人,中专,副主任医师,研究方向:预防医学。

狂犬病是由狂犬病毒引起的急性传染病,多见于被猫、狗等动物咬伤后感染[1]。

临床症状为特有的恐水、怕风、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。

人感染狂犬病的途径主要经过已经感染的狗或者猫抓伤或者咬伤引发的,也可以通过受伤的皮肤或者黏膜接触感染发生。

人对狂犬病普遍易感,狩猎者、兽医、饲养动物者更易感,人受感染后并非全部发病,潜伏期长短不一,多数在3个月以内,潜伏期的长短与年龄、伤口部位、伤口深浅、入侵病毒的数量及毒力等因素有关,一般被病犬咬伤而未作预防注射者约15%~20%发病,被病狼咬伤者约50%~60%发病,其发病因素与咬伤部位、创伤程度、伤口处理情况、衣着薄厚及注射疫苗与否有关[2]。

目前狂犬病的治疗几乎没有有效的治疗手段,死亡率几乎100%。

主要的防治手段是及时的处置伤口,消毒包扎,及时注射狂犬疫苗及狂犬免疫球蛋白产生抗体。

该文通过回顾性选取2016年进行狂犬病疫苗接种的患者306例,进行狂犬病毒IgG 作为抗体诊断试剂盒检测,分析抗体阳性率以及不同年龄、不同性别、不同基础疾病患者疫苗接种的抗体阳性率。

现总结如下。

1资料与方法1.1一般资料据相关资料统计进行狂犬病疫苗接种的患者306例,其中男性167例,年龄5~60岁,平均年龄(32.5±10.28)岁,女性139例,年龄6~56岁,平均年龄(31±9.28)岁,在这306例患者中,其中被狗咬伤有103例,还有被猫咬伤或者抓伤出现伤口的患者有129例,被其他动物咬伤的有74例。

在这306例患者中有3例患者有糖尿病史,有2例患者有结核病史,有3例患者患有肾病综合症,其他疾病患者10例,患者受伤部位大多为手臂、腿部、头部、面部以及胸部以及多部位联合受伤。

1.2临床症状大多数患者的口述症状为伤口疼痛、肿胀、出血,偶尔有患者出现发热症状,极少数患者伴有恶心、呕吐等胃肠道症状。

11例狂犬病人免疫球蛋白注射后反应分析[摘要] 随着生活条件的改善，喂养宠物的人越来越多，动物咬人事件经常发生，接种狂犬病人免疫球蛋白患者也随之增多，回顾368例接种狂犬病人免疫球蛋白患者中有11例出现血管迷走神经性反射，经抢救处理，生命体征均恢复正常。

[关键词] 狂犬病人免疫球蛋白反应分析[中图分类号] r183.9[文献标识码] a[文章编号] 1005-0515（2011）-08-324-01狂犬病人免疫球蛋白是用人用狂犬病疫苗免疫供血浆者，采集含高效价狂犬病抗体的血浆，经提取，并经病毒灭活处理制成。

人用狂犬病免疫球蛋白能特异性地中和狂犬病病毒，起到被动免疫作用，从而达到预防狂犬病的目的。

在荆门市疾病预防控制中心使用狂犬病人免疫球蛋白的368例患者中，发生血管迷走神经性反射11 例。

1 资料与方法1.1 资料 11例患者，男性6例，女性5例，年龄22-86岁。

被犬咬伤部位，手指4例，上肢4例，脚跟1例，膝部2例。

1.2 方法狂犬病人免疫球蛋白注射剂量按20iu/kg体重计算。

患者取端坐位，暴露咬伤部位，伤口清创消毒后取狂犬病人免疫球蛋白总剂量1/2作伤口局部的皮下浸润注射，余下的1/2肌肉注射，头面部咬伤者注射于背部肌肉，下肢咬伤者注射于大腿前外侧肌肉。

2 结果有5例患者在皮下浸润注射过程中即出现面色苍白，大汗淋漓，恶心呕吐，表情淡漠，头晕。

4例患者发生于肌肉注射时。

2例发生于注射完成后5min内。

其中发生晕厥2例。

1例血压仅为70/50mmhg。

3 诊断标准血管迷走神经性反射，是指各种刺激通过迷走神经介导反射，导致内脏和肌肉小血管扩张及心动过缓，周边血管突然扩张，静脉血液回流心脏减少，使心脏有加快和加强收缩的反射动作，以血压突然下降为其特点，有或不伴有心动过缓和自主神经兴奋的其他表现，发作时以血压下降为其特点，有心动过缓和自主神经兴奋的表现，如苍白、恶心、出汗、过度呼吸等。

尤其是当情绪受到相当压力，极度疲劳、疼痛、恐慌，或置身于人多、闷热的房间里更容易发作。

狂犬疫苗及狂犬病患者免疫球蛋白使用情况分析发表时间：2016-06-27T14:24:18.830Z 来源：《医药界》2016年4月第4期作者：陈芳[导读] 关于狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白的使用情况，根据其季节变化等因素进行分析，有利于药品合理配置，提高药学服务水平。

杭州市余杭区第五人民医院急诊科【中图分类号】Ｒ１８６【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１６）０４【摘要】：目的：探讨狂犬病患者狂犬疫苗及狂犬病免疫球蛋白的具体使用情况。

方法：选取我院2014年8月-2016年2月狂犬病和狂犬病免疫球蛋白的使用情况相关数据，采用季节指数法进行分析，对狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白的具体使用状况以及使用的相关原因进行分析。

结果：经过分析发现，被抓伤和咬伤的患者主要集中于夏季和秋季，狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白使用量大，处于相对使用量高峰期。

而使用狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白与患者的认知水平和季节因素具有一定关系。

结论：关于狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白的使用情况，根据其季节变化等因素进行分析，有利于药品合理配置，提高药学服务水平。

【关键词】：狂犬疫苗；免疫球蛋白；狂犬病狂犬病是一种具有传染性的疾病，是因为受狂犬病毒感染所致，在临床中，一旦患有狂犬病，患者的存活率几乎为零。

因此，一旦被宠物抓伤或咬伤，对于疑似狂犬病患者，在早期可通过对其注射狂犬疫苗，使患者机体形成保护抗体，减少狂犬病的发生。

在对事物的变化进行预测中，采取季节指数预测法具有显著效果，经过相关的计算以及分析，同时伴随着季节的变化，能够发现事物发展的规律性[1]。

本文中针对我院2014年8月-2016年2月狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白的具体使用情况，采取季节指数预测法进行分析，从而为医院的药品采购和合理管理提供有效的依据，具体报告见下文。

1 资料和方法1.1 基本资料收集我院狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白的使用情况数据，收集时间为2014年8月-2016年2月，使用情况采取季节指数法，对狂犬疫苗以及狂犬病免疫球蛋白的具体使用状况和原因进行具体分析。

狂犬病预暴露规范处置考核试题一、选择题1.狂犬病疫苗的注射方法是（）【单选题】[单选题] *A.上臂三角肌处皮内注射，2岁以下婴幼儿可在大腿前外侧肌内注射B.上臂三角肌处皮下注射，2岁以下婴幼儿可在大腿前外侧肌内注射C.上臂三角肌处肌内注射，2岁以下婴幼儿可在大腿前外侧肌内注射√D.臀部肌内注射，2岁以下婴幼儿可在大腿前外侧肌内注射2.狂犬病暴露后治疗用肥皂水清洗伤口的原理？（）【单选题】[单选题] *A.狂犬病毒不耐受液体B.狂犬病毒对水溶剂敏感C.狂犬病毒对脂溶剂敏感√D.肥皂水清洁伤口3.孕妇被狂犬病宿主动物咬伤后狂犬病疫苗的暴露后免疫剂量（）【单选题】[单选题] *A．每针次均接种1个剂量√B．由于是孕妇应该减少到半量给予C．应该按儿童剂量给予4. 在潜伏期内，病毒主要存在于（）中。

(多选题) [多选题] *A.外周肌肉√B.唾液和汗液C.中枢神经D.神经细胞√5. 犬伤门诊的四大分区是什么？（）【单选题】[单选题] *A. 登记区、冲洗区、注射区和留观区B. 登记区、处置区、注射区和抢救区C. 登记区、处置区、免疫预防区和留观区√D. 登记区、处置区、免疫预防区和抢救区6. 狂犬病病毒最不可能感染的动物是（）【单选题】[单选题] *A.狗B.猫C.蝙蝠D.家禽√7. 下列哪项是发病主要的相关因素（）【单选题】[单选题] *A.咬伤部位B.伤口的深浅C.伤口清洗与否D.以上全是√8. 狂犬病毒入侵的是人体的（）【单选题】[单选题] *A. 运动系统B. 循环系统C. 神经系统√D. 呼吸系统9.Ⅲ类暴露及免疫功能低下者Ⅱ类以上的暴露,最正确的处理措施是（）【单选题】[单选题] *A.注射狂犬病毒免疫血清＋抗病毒药物B.注射大剂量丙种球蛋白＋抗病毒药物C.清创＋抗生素D.清创＋注射狂犬病被动免疫制剂＋接种疫苗√E.清创＋注射狂犬病毒免疫血清10. 关于狂犬病病毒不正确的描述是（）【单选题】[单选题] *A.狂犬病毒为弹状病毒科B.狂犬病毒是非嗜神经性病毒√C.不会引起化脓性脑炎D.在中枢神经细胞胞浆内形成内基小体(Negri Bodies)E.病毒对外界抵抗力不强,56℃30分钟即可杀灭11. 如果动物只是隔着衣物触及身体,而皮肤未见明显破损和出血情况是否需要接种疫苗（）【单选题】。

1688例暴露后狂犬病伤口处置与疫苗应用调查摘要：目的：为了降低狂犬病发生，对暴露后狂犬病伤口处置与疫苗应用进行研究。

方法：对2009年1月至2011年1月在我院就诊的1688例患者暴露后狂犬病伤口处置进行分析。

结果：1688例患者中，受伤后24小时之内来院就诊的占88.27%，在医院进行伤口处理的占93%，全部患者均接种狂犬疫苗，进行人狂犬病注射免疫球蛋白的比例为8.8%。

1688例患者均无狂犬病发生。

结论：控制狂犬病的发生与暴露后及时规范的伤口处理及疫苗接种同人狂犬病免疫球蛋白注射有直接关系。

关键词：狂犬病；疫苗接种；伤口处置【中图分类号】r529 【文献标识码】a 【文章编号】1674-7526(2012)04-0029-011 材料与方法1.1 研究对象：我院2009年1月至2011年1月门诊治疗的1688例暴露后狂犬病伤口处置的患者作为研究对象，进行研究。

1.2 研究内容：按照中国疾病预防控制中心《狂犬病暴露后预防处置操作指南》(2007)，对患者进行正确的狂犬病预防处置操作[1],并登记患者的一般情况、伤口情况、动物致伤的情况和疫苗注射的情况。

2 结果2.1 一般特征:作为研究对象的1688例患者中，无一发生狂犬病免疫失败的病例，也没有发生狂犬病的患者。

其中男性患者905例，占53.61%，女性患者783例，占46.39%。

患者中年龄最的10个月，被犬咬伤脚部；年龄最大85岁，被犬咬伤脚部；其中0-9的424例，占25.11%，10-19岁患者281例，占16.65%，20-29岁198例，占11.72%，30-39岁269例，占1594%，40-49岁187例，占11.07%，50-59岁168例，占995%，60岁以上的有161例，占9.54%。

2.2 动物致伤情况:伤人的动物有犬、猫、鼠、果子狸等，其中被猫所伤患者有335例，占19.85%；被犬所伤的有1298例，占76.90%；被果子狸伤者有2例，占0.01%；被鼠伤者34例，占2.01%；因切狗肉切伤手的患者19例，占1.13%。

以二例犬伤病例介绍狂犬病免疫球蛋白和狂犬疫苗联合应用方法作者：黄蓉来源：《健康必读·下旬刊》2012年第05期【中图分类号】R512【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)05－0442－01【摘要】目的介绍犬伤病例伤口处理和狂犬病免疫球蛋白和狂犬疫苗联合应用方法，为狂犬病暴露者的规范处理和预防接种提供参考。

方法描述两例门诊犬伤病例的伤口处理和预防接种过程。

结果两例病例均接受规范的伤口处理和狂犬病免疫球蛋白、狂犬疫苗的联合注射免疫，均未发生狂犬病。

结论狂犬病暴露人群的伤口规范处理和狂犬病免疫球蛋白和狂犬疫苗的联合应用是狂犬病防控的重要手段之一，在预防接种门诊现场的实际应用需要注意很多细节，合格的预防接种人员熟练掌握规范的伤口处理和预防接种免疫方法能够有效的降低狂犬病的发病几率。

【主题词】犬伤；狂犬病；免疫球蛋白；联合；方法目前关于狂犬病人免疫球蛋白制剂的使用和注射方法的研究报道较少，近年来预防接种门诊的人用狂犬病免疫球蛋白的使用率较高，现通过两例门诊犬伤病例的处理，将狂犬病免疫球蛋白和狂犬疫苗的联合应用及狂犬病免疫球蛋白的局部浸润方法和工作中经验和体会介绍如下：病例资料：患者：女，41岁，患者男，7岁，为母子关系。

于2010年6月28日上午9点就诊，经问诊得知两人为同一条狗咬伤，患者女从未注射过狂犬疫苗和狂犬病免疫球蛋白。

已在医院做了初步处理。

拆除伤口的包扎下敷料，见右上臂处大小3处伤口，右下肢外侧一处是撕裂性伤口，约8cm左右，已在医院进行了缝合手术，右上臂的三处伤口，均为3cm左右，当时已做了清创处理，上下共计5个出血性伤口。

男患者右肩部见大小两处2cm伤口，头部有一小伤口，约1.5cm，已做清创处理。

诊疗经过：根据《狂犬病暴露预防处置工作规范》的暴露程度分级，属于破损皮肤开放性伤口，单处或多处皮肤咬伤或抓伤，应诊断为三级暴露。

鉴于男患者和女患者暴露时间处于在24小时之内，认为符合注射抗狂犬病人免疫球旦白及狂犬疫苗的联合应用。

浅谈狂犬病暴露人群的伤口处理及防制对策目的通过对狂犬病病因的探索,提高对狂犬病的认识,使人们意识到一旦被猫、狗等动物咬伤,及时正确的处理伤口,可阻断狂犬病的感染。

方法对于猫、狗咬伤的病人,未出血的皮肤咬伤、抓伤,破损的皮肤被舔,可规范全程注射狂犬病疫苗,只要出血,就立即进行伤口处理,并联合应用狂犬病血清或免疫球蛋白及疫苗,在伤口周围进行浸润注射,抗狂犬病的免疫血清按40IU/KG,免疫球蛋白按20IU/KG。

结果通过对门诊131例狂犬病暴露人群给予及时正确的伤口处理,并及时注射狂犬疫苗或联合应用免疫球蛋白,未见1例出现狂犬病,狂犬病中和抗体检测均为阳性。

结论狂犬病是可防不可治的,只要认真做好狂犬病暴露人群的伤口处理,根据需要及时注射狂犬病疫苗,或联合应用狂犬病免疫球蛋白,加大这方面的宣传教育力度,可以有效地减少狂犬病的发生。

标签：狂犬病传染病病毒进行性瘫痪狂犬病暴露人群狂犬病是由弹状病毒科狂犬病毒引起的人与多种动物共患的急性致死性传染病,一旦发病,病死率几乎100%[1],其潜伏期长,传染学家指出:第3次狂犬病流行高峰正在中国形成[2]其临床症状为特有的怕水,怕光,恐惧不安,咽喉痉挛,进行性瘫痪等症状,近年来随着社会经济状况的不断改善,人们饲养及接触各类宠物和各类野生动物人数不断增加,狂犬病暴露人群有增多趋势,其严重威胁着人民群众的生命安全及社会稳定,因此做好狂犬病暴露人群的伤口处理,不断加强狂犬病预防知识的宣传有着极其重要的意义,笔者将2010年1月至2010年3月其中131例狂犬病暴露人群伤口外理方法报道如下。

1 临床资料我门诊2010年1月至2010年3月共收治狂犬病暴露人群131例,其中男性患者85例,女性患者46例,10岁以下的受伤人数为72例,30～40岁受伤人数为43例,40岁以上的受伤人数为16例,城镇受伤人数为68例,农村受伤人数为63例,一级暴露28例,二级暴露89例,三级暴露14例。

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一、狂犬病暴露后处置（一）狂犬病暴露后处置内容尽早进行伤口局部处理，尽早进行狂犬病疫苗接种，需要时，尽早使用狂犬病被动免疫制剂（狂犬病人免疫球蛋白、抗狂犬病血清）。

判定暴露级别后，应根据需要尽早进行伤口处理；在告知暴露者狂犬病危害及应当采取的处置措施并获得知情同意后，采取相应处置措施。

（1）判定为I级暴露者，无需进行处置。

（2）判定为II级暴露者，应立即处理伤口，并按相关规定进行狂犬病疫苗接种。

（3）判定为III级暴露者，应立即处理伤口，并按照相关规定使用狂犬病被动免疫制剂，并接种狂犬病疫苗。

（二）狂犬病暴露后伤口的外科处置暴露后处置有两个主要目标，一是预防狂犬病的发生，二是预防伤口发生继发细菌感染，促进伤口愈合和功能恢复。

对于II级和III级暴露，彻底的伤口处理是非常重要的。

伤口处理包括对伤口内部进行彻底的冲洗、消毒以及后续的外科处置，这对于预防狂犬病发生，避免继发细菌感染具有重要意义。

伤口处理包括对每处伤口进行彻底的冲洗、消毒以及后续的外科处置。

局部伤口处理越早越好。

如清洗或消毒时疼痛剧烈，可先给予局部麻醉。

1、伤口冲洗：用肥皂水（或其他弱碱性清洗剂）和一定压力的流动清水交替清洗咬伤和抓伤的每处伤口至少15分钟。

如条件允许，建议使用狂犬病专业清洗设备和专用清洗剂对伤口内部进行冲洗。

最后用生理盐水冲洗伤口以避免肥皂液或其他清洗剂残留。

2、消毒处理：彻底冲洗后用稀碘伏（0．025%～0．05%）、苯扎氯铵（0．005%～0．01%）或其他具有病毒灭活效力的皮肤黏膜消毒剂消毒涂擦或消毒伤口内部。

3、外科处置：在伤口清洗、消毒，并根据需要使用狂犬病被动免疫制剂至少两小时后，根据情况进行后续外科处置。

・综　述・狂犬病人免疫球蛋白与狂犬病的防治杨丹波　罗时定　吴强(成都蓉生药业有限责任公司,四川成都610041) 关键词:狂犬病人;免疫球蛋白;狂犬病;防治 中图分类号:R457　R512199　R456 文献标识码:A 文章编号:10042549X(2008)1120893203 狂犬病(rabies)是狂犬病病毒所致急性,不可逆转的致死性脑脊髓炎,因有恐水的临床特征,又称恐水症(hydr opho2 bia),病死率几乎100%。

全球每年狂犬病病死数在55000例以上[1],我国居世界第二,仅次于印度[2]。

人狂犬病直接传染源主要是犬,其次是猫,人多因动物咬伤或抓伤受染。

尽管狂犬病致死率极高,但实践证明可有效防治,除规范的伤口处理外,狂犬病人免疫球蛋白(hu man rabies i m muno2 gl obulin,HR I G)被动免疫,与狂犬病疫苗主动免疫制剂的正确使用都起了关键作用。

1　HR I G制品概述早在1959年Hosty等就报告了实验性高效价HR I G的效果,1971年Cabass o等报告高效价HR I G可与主动免疫结合使用,1972年在6次WHO狂犬病专家委员会上推荐其使用[3—4]。

HR I G工业化生产始于1974年,由美国CUTTER研究室研制并获准上市[5]。

目前在美国主要有2个HR I G制品,分别为Talecris公司生产的Hyper Rab S/D和Aventis公司生产的I m ogamRabies2HT。

我国兰州生物制品研究所在上世纪90年代初首家在我国获得生产许可,至今我国已有近10家HR I G获准上市。

HR I G是采用经过狂犬病疫苗免疫健康供血浆者,筛选采集其中含有高效价狂犬病抗体(≥10I U/m l)血浆,混合,再经低温乙醇等方法分离纯化制得高效价HR I G的液体或冻干制剂。

美国药典要求制品的狂犬病病毒中和抗体标示效价为150I U/m l,其最低几何平均抗体效价(95%可信区间)不低于110I U/m l[6],而我国药典中要求抗体效价不低于100I U/m l。

《狂犬病暴露预防处置专家共识》（2019）要点狂犬病是由狂犬病病毒属病毒感染引起的一种动物源性传染病。

病毒主要通过破损的皮肤或黏膜侵入人体，临床多以特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等为表现，一旦发病，病死率几乎100%，给人类生命健康造成严重威胁。

人的狂犬病99%由犬咬伤传播，加强犬的管理、给犬接种狂犬病疫苗，是防控狂犬病的基础性和根本性策略。

及时、规范的暴露后预防（PEP）处置是预防狂犬病的最有效策略。

2018年4月，WHO发布了2018年狂犬病疫苗立场文件，基于狂犬病相关研究的最新证据，更新了狂犬病暴露预防处置程序。

一、狂犬病病原学狂犬病病毒属于单股负链病毒目弹状病毒科狂犬病病毒属。

二、发病机理狂犬病病毒具有高度嗜神经性。

病毒最初进入伤口时，在被咬伤的肌肉组织中复制，然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周神经系统。

病毒沿轴突上行到背根神经节后，在其内大量增殖，然后侵入脊髓和整个中枢神经系统。

人狂犬病潜伏期通常1～3个月，可短至数天，极少超过1年。

潜伏期长短与病毒的数量、毒力和侵入部位的神经分布等因素相关。

病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短。

三、狂犬病临床表现与诊断（一）临床表现1. 潜伏期：从感染到发病前无任何症状的时期，多数为1～3个月，1周以内或1年以上极少。

2. 前驱期：一般为2～10d，通常有不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状，无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。

3. 急性神经症状期：一般持续1～3d，分为狂躁型与麻痹型。

狂躁型病例突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。

麻痹型病例无典型的兴奋期及恐水现象，而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛，继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、大小便失禁等。

4. 麻痹期：一般持续6～18h。

5. 死亡：病例麻痹期后很快呼吸心跳停止死亡。

（二）诊断标准有流行病学史，并符合狂躁型或麻痹型狂犬病临床症状者，即可诊断为临床病例。

生物技术进展２０２０年㊀第１０卷㊀第４期㊀３３９~３４４ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０１９￣１０￣１０ꎻ接受日期:２０２０￣０４￣２２㊀基金项目:国家自然科学基金项目(８１７０２０７２)ꎮ㊀联系方式:卞论Ｅ￣ｍａｉｌ:１２６１７２５６９２＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ∗通信作者吴英松Ｅ￣ｍａｉｌ:ｙｉｎｇｓｏｎｇｗｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ抗狂犬病毒中和抗体研究进展卞论ꎬ㊀林冠峰ꎬ㊀吴英松∗南方医科大学检验与生物技术学院ꎬ广州５１０５１５摘㊀要:狂犬病是一种人兽共患传染病ꎬ人和动物一旦发病后死亡率几乎百分之百ꎬ而有效的暴露后预防措施可以将死亡风险降至零ꎮ根据ＷＨＯ推荐的狂犬病暴露后预防方案ꎬ一般狂犬病暴露者需要进行疫苗注射ꎬ严重者则需在进行疫苗注射的同时注射抗狂犬病毒中和抗体ꎮ常用的中和抗体有马抗狂犬病毒免疫球蛋白和人抗狂犬病毒免疫球蛋白ꎬ然而两者都存在引起过敏反应或血液疾病的风险ꎮ人源抗狂犬病毒中和抗体则因为具有安全性高㊁成本低㊁可量产等优点有望代替免疫球蛋白用于暴露后预防ꎮ基因工程抗体技术的发展加速了抗体人源化的进程ꎮ就抗狂犬病毒中和抗体的发展历程ꎬ不同类型中和抗体的优缺点以及中和抗体的未来研究方向作了综述及展望ꎬ以期为新一代狂犬疫苗的研发提供参考ꎮ关键词:狂犬病毒ꎻ暴露后预防ꎻ中和抗体ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１９.００９９ＡｄｖａｎｃｅｓｏｎＡｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓＶｉｒｕｓＮｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＢＩＡＮＬｕｎꎬＬＩＮＧｕａｎｆｅｎｇꎬＷＵＹｉｎｇｓｏｎｇ∗ＳｃｈｏｏｌｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０５１５ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｒａｂｉｅｓｉｓａｚｏｏｎｏｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅ.Ｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｏｆｈｕｍａｎｓａｎｄａｎｉｍａｌｓｉｓａｌｍｏｓｔ１００％ａｆｔｅｒｏｎｓｅｔꎬａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｐｏｓｔ￣ｅｘｐｏｓｕｒｅｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｓｃａｎｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈｔｏｚｅｒｏ.ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅＷＨＯｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｒａｂｉｅｓｐｏｓｔ￣ｅｘｐｏｓｕｒｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｐｒｏｇｒａｍꎬｇｅｎｅｒａｌｒａｂｉｅｓ￣ｅｘｐｏｓｅｄｐｅｏｐｌｅｎｅｅｄｔｏｂｅｖａｃｃｉｎａｔｅｄꎬａｎｄｉｎｓｅｖｅｒｅｃａｓｅｓꎬｔｈｅｙｍｕｓｔｂｅｉｎｊｅｃｔｅｄｗｉｔｈａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ.Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｈａｔｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄａｒｅｅｑｕｉｎｅａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄｈｕｍａｎａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬｂｕｔｂｏｔｈｈａｖｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃａｕｓｉｎｇａｌｌｅｒｇｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｒｂｌｏｏｄｄｉｓｅａｓｅｓ.Ｈｕｍａｎｉｚｅｄａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｒｅｐｌａｃｅｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓｆｏｒｐｏｓｔ￣ｅｘｐｏｓｕｒｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｉｒａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｈｉｇｈｓａｆｅｔｙꎬｌｏｗｃｏｓｔꎬａｎｄｍａｓｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ.Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｇｅｎｅｔｉｃｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｈａｓａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆａｎｔｉｂｏｄｙｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬａｎｄｔｈｅｆｕｔｕｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎｓｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｗｈｉｃｈｗａｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｒａｂｉｅｓｖａｃｃｉｎｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓꎻｐｏｓｔ￣ｅｘｐｏｓｕｒｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓꎻｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ㊀㊀狂犬病是由狂犬病毒属(Ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ)的嗜神经病毒引起的能感染人类和其他哺乳类动物的传染性疾病ꎬ发病后死亡率几乎百分之百ꎮ每年均有６００００人死于狂犬病ꎬ而且这个数字还在持续增长[１￣２]ꎬ但是在感染病毒与发病之间进行有效的暴露后预防可以将死亡率降低至几乎零ꎮ因此有效的狂犬病暴露后预防方法在提高狂犬病患者生存几率方面极为重要ꎮ狂犬病暴露后预防方式与暴露程度有关ꎬ狂犬病的暴露程度可分为三种:Ⅰ类暴露为接触猫狗等动物时皮肤被舔ꎬ但依然保持完整ꎬ如能确认接触的动物并未感染狂犬病毒ꎬ则不需要进行处理ꎻⅡ类暴露为皮肤被咬伤或轻微抓伤ꎬ但是并未出血ꎬ这种情况只需要主动免疫ꎬ即进行狂犬病疫苗注射ꎻⅢ类暴露为皮肤被咬. All Rights Reserved.伤或抓伤或者粘膜与已破损的皮肤被动物体液污染ꎬ这种情况则需要以暴露后预防(ｐｏｓｔ￣ｅｘｐｏｓｕｒｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓꎬＰＥＰ)方式进行处理[３]ꎬ主要有三个步骤:①使用清水冲洗伤口ꎬ尽量避免伤口残留狂犬病毒ꎻ②采取主动免疫措施ꎬ即注射狂犬病毒灭活疫苗ꎻ③使用抗狂犬病毒中和抗体浸润注射ꎬ以达到在主动免疫产生足量抗体之前ꎬ快速及时地中和患处及体内狂犬病毒的目的ꎬ避免狂犬病毒入侵中枢神经系统ꎮ在国内就曾发生过Ⅲ类暴露后仅接种狂犬病疫苗并未注射抗狂犬病毒中和抗体而死亡的案例[４￣５]ꎬ这也证明了及时注射中和抗体在狂犬病防治中的重要性ꎮ中和抗体是Ｂ淋巴细胞产生的抗体ꎬ能够与病原微生物表面的抗原结合ꎬ从而阻止该病原微生物黏附靶细胞受体ꎬ防止其侵入细胞ꎮ由于中和抗体有着成本高㊁产量小等局限ꎬ难以在基层地区生产和普及ꎮ历代科学家致力于改进抗体技术并应用于中和抗体研制ꎬ提高中和抗体生产效率ꎮ中和抗体经由多抗血清㊁单克隆抗体及基因工程抗体等技术的发展历程ꎬ其研制趋于成熟ꎬ本文就抗狂犬病毒中和抗体的发展历程㊁不同类型中和抗体的优缺点以及中和抗体的未来研究期望作了综述ꎬ以期为新一代狂犬疫苗的研发提供参考ꎮ１㊀狂犬病疫苗简史作为人类历史中出现的最早的疾病之一ꎬ对于狂犬病的相关记载可以追朔至古埃及[６]ꎮ１７世纪的英文文献中以这种传染病的症状(该病的患者会过度口渴和害怕水)为其命名恐水症(ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉａ)[７￣１０]ꎮ１８８５年路易斯 巴斯德通过将狂犬病动物的脊髓进行干燥处理制备出世界上第一支用于预防狂犬病的疫苗[１１]ꎬ开启了暴露后狂犬病预防的新时代ꎮ在之后的五十年里ꎬ研究者们采用了不同的措施对巴斯德最初通过简单而粗糙的干燥方式制备出的狂犬病疫苗进行了改进ꎬ以提高安全性和治疗效果ꎮ疫苗的制造工艺发展至今ꎬ目前已处于细胞培养疫苗的时代ꎮ其中以人二倍体细胞培养狂犬病疫苗作为基准ꎬ这是一种使用人类二倍体细胞接种固定病毒后进行培养繁殖ꎬ再经过浓缩㊁灭活等步骤制成的疫苗[７]ꎮ这类疫苗治疗效果好ꎬ注射后较少产生副反应ꎬ是理想的疫苗[８]ꎮ作为第一种纯化浓缩无佐剂的冻干狂犬病疫苗ꎬ人二倍体细胞狂犬疫苗(ｈｕｍａｎｄｉｐｌｏｉｄｃｅｌｌｒａ￣ｂｉｅｓｖａｃｃｉｎｅꎬＨＤＣＶ)从１９７４年上市以来ꎬ因其较高的安全性㊁较好的免疫原性㊁极少产生副作用等优点ꎬ被评价为最理想的狂犬病疫苗ꎮ但由于ＨＤＣＶ细胞培养技术难度大㊁成本高ꎬ主要应用在发达国家ꎮ目前国内狂犬病疫苗市场占比前三的辽宁成大公司㊁宁波荣安公司和广州诺诚公司的产品也主要是以非洲绿猴肾细胞(Ｖｅｒｏ细胞)狂犬病疫苗为主ꎮ而以ＨＤＣＶ作为主要产品的成都康华公司[９]㊁辽宁迈丰公司[１０]市场占比还不足３％ꎬ这也说明ＨＤＣＶ其在发展中国家普及率较低的窘境ꎮ２㊀狂犬病毒中和抗体的功能狂犬病毒中和抗体的作用方式主要分为三种:①中和抗体能够在补体的参与作用下使病毒感染的细胞溶解破碎ꎮ当狂犬病毒在宿主体内的细胞中进行复制增殖时ꎬ细胞膜会表达病毒蛋白抗原ꎬ而这种抗原会被中和抗体识别并产生相互作用ꎬ在补体的协助下发生溶解破碎ꎻ②中和抗体会结合体内的游离病毒ꎬ这会阻断病毒进入细胞的过程ꎬ二者组成的免疫复合物也会被吞噬细胞识别并吞噬和清除ꎻ③抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用ꎬ即表达有ＩｇＧ抗体的Ｆｃ受体的ＮＫ细胞和巨噬细胞等ꎬ通过和已结合于病毒感染细胞表面的ＩｇＧ抗体Ｆｃ段结合ꎬ以此来杀伤病毒感染的靶细胞[１２]ꎮ３㊀狂犬病毒中和抗体发展历程中和抗体的发展历程大概分为三个阶段:第一代抗体的发展始于２０世纪初期ꎬ早在１８９５年ꎬＨｅｒｉｃｏｕｒｔ和Ｒｉｃｈｅｔ[１３]就通过将癌细胞注入动物体内ꎬ取其产生的抗血清ꎬ用于治疗癌症病人ꎬ即使用抗原免疫动物获取的能中和对应抗原的多抗血清ꎻ第二代抗体ꎬ即单克隆抗体ꎬ是１９７５年由Ｋöｈｌｅｒ与Ｍｉｌｓｔｅｉｎ利用杂交瘤技术制备[１４]ꎬ与第一代抗体相比ꎬ单克隆抗体由于均由同一Ｂ细胞分裂得到的子细胞产生而拥有高纯度㊁仅针对抗原单一表位㊁生产量较大等优点ꎮ但是由于单抗０４３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.大部分来自于鼠的杂交瘤细胞ꎬ注射后会被免疫系统识别产生人抗鼠抗体从而被中和掉ꎬ导致效果锐减[１５]ꎬ同时还会引起人体产生过敏反应ꎻ第三代抗体ꎬ也就是基因工程抗体ꎬ其发展始于２０世纪８０年代中期ꎮ基因工程抗体是使用分子生物学技术对鼠源抗体进行改造ꎬ从而降低人体对其产生的免疫反应ꎬ例如使用ＤＮＡ重组技术对单克隆抗体的鼠源部分进行替换从而构建人鼠嵌合抗体ꎬ以实现鼠源单抗的人源化[１６]ꎬ甚至通过噬菌体展示技术[１７]与转基因鼠技术[１８]对抗体进行了彻底人源化处理ꎮ３.１㊀抗狂犬病毒多克隆抗体(抗血清)抗狂犬病毒多克隆抗体为第一代抗体ꎬ即通过使用抗原免疫动物获取的能中和对应抗原的多抗血清ꎮ目前常用于ＰＥＰ的抗狂犬免疫球蛋白主要为抗狂犬病马血清(ｅｑｕｉｎｅａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｉｍｍｕ￣ｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＥＲＩＧ)和抗狂犬病人血清(ｈｕｍａｎａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＨＲＩＧ)[１９]ꎮ虽然这两种免疫球蛋白都很有效ꎬ但是各自都有缺点ꎮ首先ＥＲＩＧ有着非常严重的副反应ꎬ譬如严重的过敏反应等[２０]ꎬ而且还会抑制某些疫苗诱导产生的抗体ꎮ尽管有着很多缺点ꎬＥＲＩＧ在很多发展中国家仍是供不应求[２１]ꎮ相比之下ꎬＨＲＩＧ则无副反应ꎬ但是由于ＨＲＩＧ需从免疫过的人血清中提取ꎬ而且需要供体的抗体滴度达到一定水平ꎬ因此产量有限且价格昂贵ꎮ同时由于其供体不稳定ꎬ导致其存在着血液制品有潜在致病性㊁批次间有质量差异等问题ꎮ３.２㊀鼠源抗狂犬病毒单克隆抗体为了寻找一种可以克服ＥＲＩＧ和ＨＲＩＧ缺陷的新产品ꎬ科学家们开始着眼于研制抗狂犬病毒单克隆抗体ꎮ从杂交瘤单克隆抗体技术[１３]出现以来ꎬ单克隆抗体技术发展迅猛ꎬ利用单克隆抗体技术生产的抗体拥有高特异性ꎬ能够解决多抗血清的部分缺陷ꎬ此外还拥有着高安全性㊁低成本㊁可量产等优点[２２]ꎮ在临床诊断㊁预防以及治疗等方面的应用也日益广泛ꎬ其中对治疗性单克隆抗体的研究尤为深入ꎮ但由于传统的单克隆抗体为鼠源性ꎬ易引发人体抗鼠抗体产生ꎬ甚至引发超敏反应ꎮ因此直到基因工程抗体出现后ꎬ单克隆抗体作为药物才显示出了巨大的应用前景ꎮ１９８９年Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ等[１４]利用杂交瘤单克隆抗体技术制备了多株针对狂犬病毒糖蛋白(ｇｌｙｃｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎꎬＧ蛋白)与核蛋白(ｎｕｃｌｅａｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＮ蛋白)的鼠源单克隆抗体ꎬ将这些抗体混合使用即为单克隆抗体鸡尾酒疗法(ｃｏｃｋｔａｉｌｏｆａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬＭｃＡｂ￣Ｃ)ꎬ对小鼠和地鼠进行的保护性试验证明这种方法不仅能够在被动免疫之后抵抗致死量狂犬病毒的攻击ꎬ还拥有暴露后保护作用ꎮ１９９０年Ｄｉｅｔｚｓｃｈｏｌｄ等[２３]研究证明糖蛋白是抗狂犬病毒主要的中和抗原蛋白ꎬ为之后以糖蛋白为目的蛋白制备新疫苗及抗体的研究提供了指导方向ꎬ也为现代的狂犬病预防奠定了基础ꎮ１９９１年Ｆｕ等[２４]将狂犬病毒ＥＲＡ毒株编码Ｎ蛋白基因克隆至杆状病毒中ꎬ随后在昆虫细胞中大量表达ꎬ经过亲和色谱法纯化之后制备出了３２株单克隆抗体ꎬ其中３１株能够正确识别狂犬病毒株ꎮ直到２００７年ꎬＭｕｈａｍｕｄａ等[２５]制备了数株针对狂犬病毒Ｇ蛋白的鼠源单克隆抗体ꎬ并使用动物模型验证了其对于狂犬病暴露后预防的效果ꎮ快速荧光灶抑制试验的结果显示抗体的中和效价达到１６５０~７５０００ＩＵ ｍＬ－１ꎬ能够保护７０％~１００％接种了狂犬病毒的小鼠或豚鼠ꎮ这些单克隆抗体在有效蛋白浓度及中和效价方面高于商业ＥＲＩＧ约２０００倍ꎮ３.３㊀人－鼠异源骨髓瘤杂交技术１９９１年Ｅｎｓｓｌｅ等[２６]通过ＥＢ病毒使人源Ｂ淋巴细胞实现永生化ꎬ再与小鼠骨髓瘤杂交细胞融合制备出人源化抗狂犬病毒特异性单克隆抗体ＴＷ￣１ꎬ并在之后的快速荧光灶免疫试验和体内实验中均能中和病毒及保护小鼠免受感染ꎮ２０００年Ｃｈａｍｐｉｏｎ等[２７]将接受过商品化疫苗接种的人Ｂ淋巴细胞通过人－鼠异源骨髓瘤杂交技术进行细胞融合并制备了数株人源化抗狂犬病毒单克隆抗体ꎮ虽然这种异源杂交瘤细胞能获得比较稳定的细胞克隆ꎬ但是会产生丢失抗体的情况ꎬ这个现象可能与染色体丢失有关[２８]ꎮ３.４㊀抗狂犬病毒基因工程抗体由于鼠源性的单克隆抗体对于人体来说属于异源蛋白ꎬ容易刺激免疫系统产生抗鼠抗体并对其进行清除ꎬ还极易产生超敏反应[２９]ꎬ因此很难在临床上进行应用ꎮ而人源化单克隆抗体则拥有着副反应小㊁不易产生超敏反应等优点ꎬ更有机会应用于临床治疗ꎮ基因工程抗体分为如下几种:１４３卞论ꎬ等:抗狂犬病毒中和抗体研究进展. All Rights Reserved.人鼠嵌合抗体㊁互补决定区(ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙｄｅ￣ｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎꎬＣＤＲ)移植抗体㊁完全人源性抗体㊁单链抗体㊁噬菌体抗体(表１)ꎮ３.４.１㊀人鼠嵌合抗体㊀１９８４年Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等[３０]通过获取能够分泌与已知抗原结合的特异性抗体的骨髓瘤杂交细胞系ꎬ提取其编码抗体可变区域的基因ꎬ并使用重组ＤＮＡ技术将其连接至人类免疫球蛋白恒定区域基因ꎬ创造出了有抗原结合特异性的人鼠嵌合抗体分子ꎬ这也是人类历史上第一次研究出人源化的单克隆抗体ꎮ人鼠嵌合抗体有着很多优点:①能够自由地选择抗体的亚型㊁大小㊁结构域等ꎻ②其不但保留了亲本鼠源单克隆抗体的高特异性及亲和力ꎬ而且减少了其中７０％的鼠源成分ꎻ③其中的人源Ｆｃ段能够有效地介导各种生物学效应ꎬ例如抗体依赖细胞介导的细胞毒作用等ꎮ表１㊀几种基因工程抗体的优缺点Ｔａｂｌｅ１㊀Ａｄｖａｎｔａｇｅａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｏｆｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄａｎｔｉｂｏｄｙ抗体类型优点缺点人鼠嵌合抗体免疫原性降低ꎬ人抗鼠反应(ｈｕｍａｎａｎｔｉ￣ｍｏｕｓｅｒｅｓｐｏｎｓｅꎬＨＡＭＲ)减少仍有诱导产生ＨＡＭＲ的可能性ＣＤＲ移植抗体免疫原性基本消除结合抗原能力下降完全人源性抗体保留亲和力和特异性ꎬ降低异源性抗体特异性和亲和力有所下降单链抗体分子量小ꎬ穿透力强ꎬ易达到靶点位置亲和力极低３.４.２㊀ＣＤＲ移植抗体㊀虽然嵌合抗体的恒定区已经改造为人源化ꎬ但是由于其可变区仍是鼠源的ꎬ因此仍会引起机体不同程度地产生人抗鼠抗体[３１]ꎮ而ＣＤＲ移植抗体则是将人抗体的互补决定区置换为鼠源性单克隆抗体的互补决定区ꎬ这种方法制作的抗体仅有极少部分仍为鼠源性ꎮ但是这种抗体与抗原的亲和力会下降ꎬ大概仅有原抗体的３０％~５０％ꎮ３.４.３㊀完全人源性抗体㊀完全人源性抗体是使用基因敲除技术敲除掉小鼠的免疫球蛋白基因ꎬ并以人免疫球蛋白基因进行取代ꎬ然后再采用抗原免疫小鼠ꎬ经过杂交瘤技术生产得到ꎮ２００７年Ｓｌｏａｎ等[３２]利用携带人类免疫球蛋白基因的转基因小鼠ꎬ得到了数株具有中和活性的人源性单克隆抗体ꎬ其中的人源性抗体１７Ｃ７能够识别狂犬病毒Ｇ蛋白的构象表位ꎬ并通过建立暴露后预防小鼠模型证实该抗体能够保护仓鼠免受致死量狂犬病毒的感染ꎮ３.４.４㊀单链抗体㊀Ｆｖ片段(ｖａｒｉａｂｌｅｆｒａｇｍｅｎｔ)是结合抗原的最小功能片段ꎬ是由重链可变区与轻链可变区通过疏水作用结合而成ꎬ而由于其重链可变区与轻链可变区是由非共价键连接ꎬ因此其在体内很不稳定ꎮ而随着分子生物学的发展ꎬ人们利用ＤＮＡ重组技术对Ｆｖ片段进行了改进ꎬ其中研究最多的就是单链抗体ꎮ１９８８年Ｈｕｓｔｏｎ与Ｂｉｒｄ等[３３￣３４]最早制备了单链抗体(ｓｃＦｖꎬｓｉｎｇｌｅｃｈａｉｎｖａｒｉａｂｌｅｆｒａｇｍｅｎｔａｎｔｉ￣ｂｏｄｙ)ꎬ单链抗体是使用一条短肽将重链可变区与轻链可变区连接而成ꎬ这种肽链结构不但能够在大肠杆菌表达中更有利于基因重组操作ꎬ同时也相应地解决了Ｆｖ不够稳定的缺点ꎮ单链抗体的优点主要在于其由重链可变区与轻链可变区组成ꎬ因此保留了完整的抗原结合部位ꎮ而且由于其分子量小ꎬ仅有标准抗体的１/６左右ꎬ因此拥有较强的穿透力ꎬ能更迅速地到达靶向部位ꎮ但是相比较于天然抗体的双价结构ꎬ单链抗体是单价的ꎬ因此其亲合力有所下降ꎮ３.４.５㊀噬菌体展示技术㊀噬菌体展示技术是把外源蛋白或者多肽的ＤＮＡ序列插入至噬菌体外壳蛋白结构基因的合适位置ꎬ从而使外源基因随着外壳蛋白一同表达ꎬ同时通过噬菌体的重新组装而展示到其表面的技术ꎮ大量获取的人源基因工程抗体也因为噬菌体展示技术的出现成为可能[３５]ꎮ１９９７年Ｍｕｌｌｅｒ等[３６]通过噬菌体展示技术从分泌糖蛋白单克隆抗体的３０ＡＡ５杂交瘤细胞中分离出了能够中和狂犬病毒的单链抗体片段ꎮ２００５年Ｋｒａｍｅｒ等[３７]从接种疫苗的献血者血液中提取抗体基因ꎬ成功构建了人源抗狂犬病毒噬菌体抗体库ꎬ最终得到了２１株全长人免疫球蛋白ꎮ３.５㊀鸡尾酒单克隆抗体疗法事实上ꎬ由于狂犬病毒拥有较多基因型[３８]ꎬ２４３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.且Ｇ蛋白序列并不保守ꎬ因此针对单一抗原表位的中和抗体并不能达到广谱疗效ꎮ因此怎样将针对不同抗原表位的中和抗体联合使用也就成为了治疗性抗狂犬病毒抗体研究的重心ꎮ早在１９８９年Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ等[３９]就将针对Ｎ蛋白与Ｇ蛋白的单克隆抗体进行联用并称之为单克隆抗体鸡尾酒疗法ꎮ２００５年Ｇｏｕｄｓｍｉｔ等[４０]把针对狂犬病毒糖蛋白Ⅰ号位点的ＣＲ５７中和抗体和Ⅲ号位点的ＣＲ４０９８中和抗体混合使用ꎬ中和了２６种经典毒株ꎬ证明了鸡尾酒疗法的可行性ꎮ２００９年Ｍüｌｌｅｒ等[４１]开发了一种由５种鼠源性单克隆抗体联用的鸡尾酒疗法ꎬ有望取代ＨＲＩＧ在发展中国家得到广泛使用ꎮ２０１８年Ｘｉ等[４２]使用ＣＲ５７和ＣＲ４０９８制备了一系列的单链Ｆｖ片段和亮氨酸拉链Ｆｖ片段ꎬ并使用小鼠和仓鼠模型证明了亮氨酸拉链Ｆｖ鸡尾酒疗法比单链Ｆｖ鸡尾酒拥有更好的保护效果ꎮ４　展望虽然已经有很多关于抗狂犬病毒治疗性抗体的专利ꎬ但是至今仍没有一种治疗性抗体投放市场ꎮ目前用于暴露后预防注射的抗体仍主要为ＥＲＩＧ和ＨＲＩＧꎬ亟需一种能够量产并且拥有较好的稳定性㊁安全性和经济性的治疗性抗体投入市场ꎮ此外ꎬ已经有研究表明ꎬ血脑屏障在防治狂犬病毒方面发挥着重要作用[４３]ꎬ而狂犬病毒则可以通过维持血脑屏障的完整性来逃逸免疫[４４]ꎮ因此能否利用一些细胞因子帮助治疗性抗体穿越血脑屏障或者通过改造治疗性抗体本身使其能穿过血脑屏障ꎬ这些都是值得研究的ꎬ这也为科学家们对抗狂犬病毒抗体的研究提供了新的方向ꎮ２０１９年Ｍａｒｏｓｉ等[４５]使用免疫调节抑制剂和ＨＲＩＧ同时应用于狂犬病小鼠模型ꎬ最后证实无论是暴露前还是暴露后处理组ꎬ免疫抑制剂与ＨＲＩＧ联用处理都展现出了更高的保护效果ꎮ实验还证实了促炎症细胞因子与分子通路抑制剂可以提高小鼠模型的生存率ꎬ并且配合ＨＲＩＧ效果更好ꎮ这些研究结果说明抗狂犬病毒抗体在一些物质的协同作用下可以发挥更好的预防作用ꎬ也为狂犬病抗体研究提供了新的方向ꎮ目前已上市的抗体药物主要为针对肿瘤或自身免疫疾病方面ꎬ用于抗病毒的抗体药物仅有三种ꎬ其中用于狂犬病治疗的单抗药物仅有一种 Ｒａｂｉｓｈｉｅｌｄꎮ而由于狂犬病毒Ｇ蛋白的不保守性ꎬ单独一种抗体的使用并不能有效地进行狂犬病防治ꎮ因此ꎬ针对不同抗原表位的狂犬病抗体的研究也是未来狂犬病抗体研究的主要方向之一ꎮ总的来说ꎬ狂犬病的防治不仅要做好暴露前预防ꎬ同时要在提高暴露后预防有效性㊁延长暴露后患者存活时间等方面加强研究ꎮ科学家们也需要在这些方面更加努力ꎬ使狂犬病的防治措施更加成熟㊁有效㊁经济ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＦＯＯＫＳＡＲꎬＢＡＮＹＡＲＤＡＣꎬＨＯＲＴＯＮＤＬꎬｅｔａｌ..Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｒａｂｉｅｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓｆｏｒｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１４ꎬ３８４(９９５１):１３８９－１３９９.[２]㊀ＨＡＭＰＳＯＮＫꎬＣＯＵＤＥＶＩＬＬＥＬꎬＬＥＭＢＯＴꎬｅｔａｌ..Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｅｎｄｅｍｉｃｃａｎｉｎｅｒａｂｉｅｓ[Ｊ/ＯＬ].ＰＬｏＳＮｅｇｌ.Ｔｒｏｐ.Ｄｉｓ.ꎬ２０１５ꎬ９(４):ｅ３７０９[２０２０－０６－２３].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｎｔｄ.０００３７０９. [３]㊀ＲＵＰＰＲＥＣＨＴＣＥꎬＧＩＢＢＯＮＳＲＶ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ.Ｐｒｏｐｈｙ￣ｌａｘｉｓａｇａｉｎｓｔｒａｂｉｅｓ[Ｊ].Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.ꎬ２００４ꎬ３５１(２５):２６２６－２６３５.[４]㊀兰宁ꎬ刘我鹏.狂犬疫苗全程及反复加强免疫后患狂犬病死亡１例报告[Ｊ].中国人兽共患病杂志ꎬ１９９１(０４):１７. [５]㊀樊哲江.狂犬疫苗全程免疫后患狂犬病死亡１例报告[Ｊ].中国人兽共患病杂志ꎬ１９８９(０６):５１－５２.[６]㊀ＲＯＳＮＥＲＦ.ＲａｂｉｅｓｉｎｔｈｅＴａｌｍｕｄ[Ｊ].Ｍｅｄ.Ｈｉｓｔｏｒｙꎬ１９７４ꎬ１８(２):１９８－２００.[７]㊀ＬＥＩＶＡＲ.Ａｂｒｉｅｆｈｉｓｔｏｒｙｏｆｈｕｍａｎｄｉｐｌｏｉｄｃｅｌｌｓｔｒａｉｎｓ[Ｊ].Ｎａｔｌ.Ｃａｔｈ.Ｂｉｏｅｔｈ.Ｑｕａｒｔ.ꎬ２００６ꎬ１７０９１５５１[２０２０－６－０６－２３].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.５８４０/ｎｃｂｑ２００６６３２８. [８]㊀ＰＥＤＲＯＬＭꎬＥＭＩＬＹＪＷꎬＷＥＮＤＹＰꎬｅｔａｌ..Ｐｏｓｔ￣Ｍａｒｋｅｔｉｎｇｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅｏｆｈｕｍａｎｒａｂｉｅｓｄｉｐｌｏｉｄｃｅｌｌｖａｃｃｉｎｅ(Ｉｍｏｖａｘ)ｉｎｔｈｅＶａｃｃｉｎｅＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔＲｅｐｏｒｔｉｎｇＳｙｓｔｅｍ(ＶＡＥＲＳ)ｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓꎬ１９９０－２０１５[Ｊ].ＰＬｏＳＮｅｇｌ.Ｔｒｏｐ.Ｄｉｓ.ꎬ２０１６ꎬ１０(７):ｅ０００４８４６[２０２０－０６－２３].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｎｔｄ.０００４８４６.[９]㊀赵志鹏ꎬ周蓉ꎬ蔡勇ꎬ等.一种人二倍体细胞培养狂犬病毒的工艺:ＣＮ１０６８３４２３７Ａ[Ｐ].２０１７－０６－１３.[１０]㊀袁若森ꎬ姜春来ꎬ杨旭ꎬ等.一种狂犬病疫苗病毒的筛选方法㊁狂犬病疫苗的制备方法:ＣＮ１０９６６６６５３Ａ[Ｐ].２０１９－０４－２３.[１１]㊀ＣＯＮＮＨＷ.Ｌｏｕｉｓｐａｓｔｅｕｒ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１８９５ꎬ２:６０１－６１０. [１２]㊀ＮＩＣＨＯＬＡＳＪꎬＡＤＡＭＦＣꎬＡＮＴＨＯＮＹＲＦ.Ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅ￣ｓｐｏｎｓｅｔｏｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｖａｃｃｉｎｅꎬ２０１０ꎬ２８(２３):３８９６－９０１.[１３]㊀郭亚军.新型抗肿瘤抗体药物的研究[Ｃ].//中国抗癌协会.第四届中国肿瘤内科大会论文集ꎬ２０１０:１４－２３. [１４]㊀ＫÖＨＬＥＲＧꎬＭＩＬＳＴＥＩＮＣ.Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｃｕｌｔｕｒｅｓｏｆｆｕｓｅｄｃｅｌｌｓｓｅｃｒｅｔｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙｏｆｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ.１９７５[Ｊ].Ｊ.Ｉｍｍｕ￣ｎｏｌ.ꎬ１９９２ꎬ２４:５２４－５２６.３４３卞论ꎬ等:抗狂犬病毒中和抗体研究进展. All Rights Reserved.[１５]㊀ＮＩＳＳＩＭＡꎬＣＨＥＲＮＡＪＯＶＳＫＹＹ.Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].Ｈａｎｄｂ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.ꎬ２００８(１８１):３－１８.[１６]㊀ＪＯＮＥＳＰＴꎬＤＥＡＲＰＨꎬＦＯＯＴＥＪꎬｅｔａｌ..Ｒｅｐｌａｃｉｎｇｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ￣ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎｓｉｎａｈｕｍａｎａｎｔｉｂｏｄｙｗｉｔｈｔｈｏｓｅｆｒｏｍａｍｏｕｓｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９８６ꎬ３２１(６０６９):５２２－５２５. [１７]㊀ＣＬＡＣＫＳＯＮＴꎬＨＯＯＧＥＮＢＯＯＭＨＲꎬＧＲＩＦＦＩＴＨＳＡＤꎬｅｔａｌ..Ｍａｋｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙｆｒａｇｍｅｎｔｓｕｓｉｎｇｐｈａｇｅｄｉｓｐｌａｙｌｉｂｒａｒｉｅｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９１ꎬ３５２(６３３６):６２４－６２８.[１８]㊀ＧＲＥＥＮＬＬꎬＨＡＲＤＹＭＣꎬＭＡＹＮＡＲＤ￣ＣＵＲＲＩＥＣＥꎬｅｔａｌ..Ａｎｔｉｇｅｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｆｒｏｍｍｉｃｅｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｅｄｗｉｔｈｈｕｍａｎＩｇｈｅａｖｙａｎｄｌｉｇｈｔｃｈａｉｎＹＡＣｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｇｅｎｅｔ.ꎬ１９９４ꎬ７(１):１３－２１.[１９]㊀ＪＡＭＥＳＨＳ.ＲａｂｉｅｓｉｎｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｓａｎｄｒｅｍａｒｋｓｏｎｇｌｏｂａｌａｓ￣ｐｅｃｔｓ[Ｊ].Ｒｅｖ.Ｉｎｆｅｃｔ.Ｄｉｓ.ꎬ１９８８(４):５８５－５９７. [２０]㊀ＷＩＬＤＥＨꎬＣＨＯＭＣＨＥＹＰꎬＰＲＡＫＯＮＧＳＲＩＳꎬｅｔａｌ..Ａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｑｕｉｎｅｒａｂｉｅｓｉｍｍｕｎｅｇｏｂｕｌｉｎ[Ｊ].Ｖａｃｃｉｎｅꎬ１９８９ꎬ７(１):１０－１１.[２１]㊀ＷＩＬＤＥＨꎬＴＩＰＫＯＮＧＰꎬＫＨＡＷＰＬＯＤＰ.Ｅｃｏｎｏｍｉｃｉｓｓｕｅｓｉｎｐｏｓｔｅｘｐｏｓｕｒｅｒａｂｉｅｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｊ.Ｔｒａｖｅｌ.Ｍｅｄ.ꎬ１９９９ꎬ６(４):２３８－２４２.[２２]㊀ＫＥＬＬＥＲＭＡꎬＳＴＩＥＨＭＥＲ.Ｐａｓｓｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｒｅｖ.ꎬ２０００ꎬ１３(４):６０２－６１４.[２３]㊀ＤＩＥＴＺＳＣＨＯＬＤＢꎬＧＯＲＥＭꎬＣＡＳＡＬＩＰꎬｅｔａｌ..Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓ[Ｊ].Ｊ.Ｖｉｒｏｌ.ꎬ１９９０ꎬ６４(６):３０８７－３０９０.[２４]㊀ＦＵＺＦꎬＤＩＥＴＺＳＣＨＯＬＤＢꎬＳＣＨＵＭＡＣＨＥＲＣＬꎬｅｔａｌ..Ｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎａｎｄｐｕｒｉｆｉｅｄｆｒｏｍｉｎｓｅｃｔｃｅｌｌｓｉｓｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓａｓａｖａｃｃｉｎｅ[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ１９９１ꎬ８８(５):２００１－２００５.[２５]㊀ＫＡＤＥＲＭꎬＳＨＡＭＰＵＲＮＭꎬＶＡＳＡＮＴＨＡＰＵＲＡＭＲ.Ｕｓｅｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇｍｕｒｉｎｅｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｒａｂｉｅｓｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｉｎｐａｓｓｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｇａｉｎｓｔｒａｂｉｅｓ.[Ｊ].Ｈｕｍ.Ｖａｃｃｉｎ.ꎬ２００７ꎬ３(５):１９２－１９５.[２６]㊀ＥＮＳＳＬＥＫꎬＫＵＲＲＬＥＲꎬＫÖＨＬＥＲＲꎬｅｔａｌ..Ａｒａｂｉｅｓ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｈａｔｐｒｏｔｅｃｔｓｍｉｃｅａｇａｉｎｓｔｌｅｔｈａｌｒａｂｉｅｓ[Ｊ].Ｈｙｂｒｉｄｏｍａꎬ１９９１ꎬ１０(５):５４７－５５６. [２７]㊀ＣＨＡＭＰＩＯＮＪＭꎬＫＥＡＮＲＢꎬＲＵＰＰＲＥＣＨＴＣＥꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｈｕｍａｎｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓ￣ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇａｎ￣ｔｉｂｏｄｉｅｓａｓａｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒｐｏｏｌｅｄｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｅｇｌｏｂｕｌｉｎｉｎｔｈｅｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｅｘｐｏｓｕｒｅ[Ｊ].Ｊ.Ｉｍ￣ｍｕｎｏｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓꎬ２０００ꎬ２１ꎬ２３５(１－２):８１－９０.[２８]㊀ＪＡＭＥＳＫꎬＢＥＬＬＧＴ.Ｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ.Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓ[Ｊ].Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓꎬ１９８７ꎬ１００(１－２):５－４０.[２９]㊀ＭＡＴＴＨＩＥＵＰꎬＶＩＯＬＥＴＡＲＧ.Ｃｕｒｒｅｎｔｋｎｏｗｌｅｄｇｅａｎｄｍａｎ￣ａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ[Ｊ].Ｊ.ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｐｒａｃｔ.ꎬ２０１７ꎬ５(３):６００－６０９. [３０]㊀ＭＯＲＲＩＳＯＮＳＬꎬＪＯＨＮＳＯＮＭＪꎬＨＥＲＺＥＮＢＥＲＧＬＡꎬｅｔａｌ..Ｃｈｉｍｅｒｉｃｈｕｍａｎａｎｔｉｂｏｄｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓ:ｍｏｕｓｅａｎｔｉｇｅｎ￣ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｓｗｉｔｈｈｕｍａｎｃｏｎｓｔａｎｔｒｅｇｉｏｎｄｏｍａｉｎｓ.[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ１９８４ꎬ８１(２１):６８５１－６８５５.[３１]㊀ＰＡＤＬＡＮＥＡ.Ａｎａｔｏｍｙｏｆｔｈｅａｎｔｉｂｏｄｙｍｏｌｅｃｕｌｅ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ꎬ１９９４ꎬ３１(３):１６９－２１７.[３２]㊀ＳＵＳＡＮＥＳꎬＣＡＴＨＬＥＥＮＨꎬＷＩＬＬＩＡＭＷꎬｅｔａｌ..Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａ￣ｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｈａｔｐｏｔｅｎｔｌｙｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｓａｂｒｏａｄｐａｎｅｌｏｆｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｉｓｏｌａｔｅｓ[Ｊ].Ｖａｃｃｉｎｅꎬ２００７ꎬ２５(１５):２８００－２８１０..[３３]㊀ＨＵＳＴＯＮＪＳꎬＬＥＶＩＮＳＯＮＤꎬＭＵＤＧＥＴＴ￣ＨＵＮＴＥＲＭꎬｅｔａｌ..Ｐｒｏｔｅｉｎｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｏｆａｎｔｉｂｏｄｙｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓ:ｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｓｐｅ￣ｃｉｆｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｎａｎｔｉ￣ｄｉｇｏｘｉｎｓｉｎｇｌｅ￣ｃｈａｉｎＦｖａｎａｌｏｇｕｅｐｒｏ￣ｄｕｃｅｄｉｎＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ[Ｊ].Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ１９８８ꎬ８５(１６):５８７９－２８８３.[３４]㊀ＢＩＲＤＲＥꎬＨＡＲＤＭＡＮＫＤꎬＪＡＣＯＢＳＯＮＪＷꎬｅｔａｌ..Ｓｉｎｇｌｅ￣ｃｈａｉｎａｎｔｉｇｅｎ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ.[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９８８ꎬ２４２(４８７７):４２３－４３６.[３５]㊀ＳÖＤＥＲＬＩＮＤＥꎬＳＩＭＯＮＳＳＯＮＡＣꎬＢＯＲＲＥＢＡＥＣＫＣＡ.Ｐｈａｇｅｄｉｓｐｌａｙｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎａｎｔｉｂｏｄｙｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ:ｄｅｓｉｇｎｏｆｐｈａｇｅｍｉｄｖｅｃｔｏｒｓａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｍａｔｕｒａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｖ.ꎬ１９９２ꎬ１３０:１０９－１２４.[３６]㊀ＢＲＵＮＯＨＭꎬＦＬＯＲＥＮＣＥＬꎬＣＡＲＯＬＩＮＥＤꎬｅｔａｌ..Ｐｈａｇｅ￣ｄｉｓｐｌａｙｅｄａｎｄｓｏｌｕｂｌｅｍｏｕｓｅｓｃＦｖｆｒａｇｍｅｎｔｓｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓ[Ｊ].Ｊ.Ｖｉｒｏｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓꎬ１９９７ꎬ６７:２２１－２３３. [３７]㊀ＫＲＡＭＥＲＲＡꎬＭＡＲＩＳＳＥＮＷＥꎬＧＯＵＤＳＭＩＴＪꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｈｕｍａｎａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｓｅｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｌｉｂｒａｒｉｅｓ[Ｊ].Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ꎬ２００５ꎬ３５(７):２１３１－２１４５.[３８]㊀ＷＩＭＨＭＶＰꎬＲＥＩＮＡＶＨꎬＥＬＩＳＡＢＥＴＨＲＡＭＶꎬｅｔａｌ..ＥｕｒｏｐｅａｎｂａｔｌｙｓｓａｖｉｒｕｓｅｓꎬＴｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ.[Ｊ].Ｅｍｅｒｇ.Ｉｎｆｅｃｔ.Ｄｉｓ.ꎬ２００５ꎬ１１(１２):１８５４－１８５９.[３９]㊀ＳＣＨＵＭＡＣＨＥＲＣＬꎬＤＩＥＴＺＳＣＨＯＬＤＢꎬＥＲＴＬＨＣꎬｅｔａｌ..Ｕｓｅｏｆｍｏｕｓｅａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｐｏｓｔｅｘｐｏｓｕｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒａｂｉｅｓ[Ｊ].Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.ꎬ１９８９ꎬ８４(３):９７１－９７５.[４０]㊀ＪＡＡＰＧꎬＷＩＬＦＲＥＤＥＭꎬＷＩＬＬＩＡＭＣＷꎬｅｔａｌ..Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆａｎａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｕｍａｎｐｏｌｙｃｌｏｎａｌａｎｔｉ￣ｒａｂｉｅｓｉｍｍｕｎｅｇｌｏｂｕｌｉｎ[Ｊ].Ｊ.Ｉｎｆｅｃｔ.Ｄｉｓ.ꎬ２００６ꎬ１９３(６):７９６－８０１.[４１]㊀ＴＨＯＭＡＳＭꎬＢＥＲＮＨＡＲＤＤꎬＨＩＬＤＥＧＵＮＤＥꎬｅｔａｌ..Ｄｅｖｅｌ￣ｏｐｍｅｎｔｏｆａｍｏｕｓｅｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｃｏｃｋｔａｉｌｆｏｒｐｏｓｔ￣ｅｘｐｏ￣ｓｕｒｅｒａｂｉｅｓｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｉｎｈｕｍａｎｓ[Ｊ/ＯＬ].ＰＬｏＳＮｅｇｌ.Ｔｒｏｐ.Ｄｉｓ.ꎬ２００９ꎬ３(１１):ｅ５４２[２０２０－０６－２３].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｎｔｄ.００００５４２.[４２]㊀ＸＩＨＬꎬＭＥＮＧＸＹꎬＧＵＴꎬｅｔａｌ..ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙｓｉｎｇｌｅｃｈａｉｎａｎｄｌｅｕｃｉｎｅｚｉｐｐｅｒＦｖｆｒａｇｍｅｎｔｓｃｏｃｋｔａｉｌｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｃｏｃｋｔａｉｌ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ１０１:１９７－２０２.[４３]㊀ＷＡＮＧＬＨꎬＣＡＯＹＸꎬＴＡＮＧＱꎬｅｔａｌ..Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｔｅｉｎＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ４(１２):９０１－９０３.[４４]㊀ＡＮＩＲＢＡＮＲꎬＣＲＡＩＧＨＤ.Ｉｍｍｕｎｅｅｖａｓｉｏｎｂｙｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ.ꎬ２００８ꎬ１４(５):４０１－４１１.[４５]㊀ＭＡＲＯＳＩＡꎬＤＵＦＫＯＶＡＬꎬＦＯＲＲóＢꎬｅｔａｌ..Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｒａｂｉｅｓ￣ｉｎｆｅｃｔｅｄｍｉｃｅｗｉｔｈｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｐｒｏ￣ｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅꎬａｎｔｉｖｉｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｈｕｍａｎｒａｂｉｅｓｉｍ￣ｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ.[Ｊ].Ｖａｃｃｉｎｅꎬ２０１８ꎬ３７(３３):４７２４－４７３５.４４３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. 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人狂犬病免疫球蛋白的应用与观察高玉英;胡莉云;王传凤【期刊名称】《现代预防医学》【年(卷),期】2007(34)24【摘要】[目的]了解人狂犬病免疫球蛋白与狂犬病疫苗联合接种和单纯接种狂犬病疫苗人群的接种效果的区别,以指导具体的狂犬病疫苗接种工作。

[方法]抽取2004年4月～2006年1月接种者,其中,190名接种人狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗,37名单纯接种狂犬病疫苗,并进行跟踪调查,着重观察接种后不良反应发生情况及采取的相应措施。

[结果]190名接种人狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗的接种者,绝大部分主诉伤口疼痛,无其他不良反应;少数接种者出现低烧反应,未作特殊处理自行缓解。

而37名单纯接种狂犬病疫苗的接种者,3d后都有不同程度的感染。

[结论]接种人狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗可以有效降低副作用的发生,防止狂犬病以及伤口感染。

【总页数】2页(P4732-4732)【关键词】人狂犬病免疫球蛋白的应用与观察【作者】高玉英;胡莉云;王传凤【作者单位】滨州市疾病控制中心【正文语种】中文【中图分类】R446.62【相关文献】1.350例人狂犬病免疫球蛋白应用观察 [J], 王建伟;富小飞;施秀珍2.狂犬病疫苗与人狂犬病免疫球蛋白联合应用的效果观察 [J], 曾凤秀;李俊;张荣勇;石建方;雷世光;罗振元3.500例应用冻干人用狂犬病纯化疫苗（Vero细胞）及加用人狂犬病免疫球蛋白注射预防狂犬病临床观察 [J], 邹浩;周斌;卢振田;王安才;李卫教4.26例人狂犬病免疫球蛋白临床应用观察 [J], 刘刚;叶涛5.人狂犬病免疫球蛋白安全性观察 [J], 宋江林;庄敏芳;褚红梅;龙志娟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

狂犬疫苗与免疫球蛋白接种知情同意书公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]狂犬病疫苗和抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白使用知情同意书狂犬病是由狂犬病病毒引起的急性传染病，主要由携带狂犬病病毒的犬、猫等动物咬伤所致。

当人被感染狂犬病病毒的动物咬伤、抓伤及舔舐伤口或粘膜后，其唾液所含病毒经伤口或粘膜进入人体，一旦引起发病，病死率达100%。

被可疑动物咬伤后，立即正确地处理伤口，根据需要注射狂犬病人免疫球蛋白和严格按照要求全程接种狂犬病疫苗，则能大大减少发病的风险。

狂犬病人免疫球蛋白能特异地中和狂犬病病毒，可立即起效。

狂犬病疫苗接种后可刺激机体产生抗狂犬病病毒的保护性抗体。

为安全有效地使用狂犬病疫苗和狂犬病人免疫球蛋白，在您使用之前我们将有关信息告知于您，您可以根据自己的具体情况决定是否使用。

分级接触方式暴露程度医师建议（在相应栏目划勾）患者/监护人员意见及签名I级符合以下情况之一者：1.接触或喂养动物2.完好的皮肤被舔无确认接触方式可靠则不需处置同意（）不同意（）II级符合以下情况之一者：1.裸露的皮肤被轻咬2.无出血的轻微抓伤或擦伤轻度1.处理伤口2.注射狂犬病人免疫球蛋白免3、接种狂犬病疫苗同意（）不同意（）III 级符合以下情况之一者：1.单处或多处贯穿性皮肤咬伤或抓伤2.破损皮肤被舔3.开放性伤口或粘膜被污染严重1.处理伤口；2.注射狂犬病人免疫球蛋白3.注射狂犬病疫苗同意（）不同意（）同意（）不同意（）卫生部发布的《狂犬病暴露预防处置工作规范（2009年版）》中规定:确认为Ⅱ级暴露者且免疫功能低下的，或者Ⅱ级暴露位于头面部且致伤动物不能确定健康时，按照Ⅲ级暴露处置。

判定为三级暴露者须注射狂犬病人免疫球蛋白，如果患方拒绝接受，一切后果由其自负。

【不良反应】狂犬病疫苗：个别人接种后可产生不同程度的不良反应。

如：注射部位局部反应（疼痛、红肿、硬结等）；皮疹和荨麻疹等过敏反应；发热或全身不适等全身反应。

狂犬病人免疫球蛋白临床应用广东专家共识(2023)要点摘要狂犬病的病死率极高。

在严重暴露后的早期，注射狂犬病人免疫球蛋白能有效清除病毒并抑制病毒在体内扩增。

狂犬病人免疫球蛋白可在注射狂犬病疫苗起效前的空窗期间起到有效保护作用，从而降低狂犬病的发病率。

作为被动免疫制剂，狂犬病人免疫球蛋白在临床上的合理使用一直存在争议。

据此，专家组调研狂犬病人免疫球蛋白相关资料，并结合临床实践撰写本共识。

本共识对狂犬病人免疫球蛋白的临床应用等方面进行阐述，并对其临床应用提出推荐意见，希望能为临床工作者在实践中提供参考，以助其合理应用。

一.撰写背景狂犬病是由狂犬病病毒(RABV) 感染引发的一种传染病，其病死率几乎为100%。

尽管近年来我国人患狂犬病病例逐年减少，但其致死的人数仍位居我国传染病的前列，我国仍是世界卫生组织(WHO) 认定的狂犬病发病高风险国家之一。

在药物治疗中，狂犬病人免疫球蛋白(HRIG) 可清除病毒，并有效抑制病毒在体内扩增。

在注射狂犬病疫苗产生抗体效应的空窗期内给予HRIG, 可有效预防机体感染并降低狂犬病的发病率。

二 . 共识制定方法三.HRIG 在狂犬病中的作用狂犬病是由RABV感染引起的一种人畜共患传染病。

暴露因素主要通过狂犬、疑似狂犬或不能确定是否患有狂犬病的宿主动物以牙齿、爪等对人体造成皮肤破损、组织撕裂、出血和感染等损伤，病毒入侵人体神经系统而发病。

RABV 正常状态下不能通过完整的皮肤感染人体。

人被动物咬伤后，病毒在唾液中大量排出，通过受损的皮肤进入体内，从外周运动神经通过血脑屏障进入中枢神经系统。

潜伏期最短的不到1 周，最长为1年，通常为2-3个月，这取决于病毒量、受伤部位和受伤严重程度。

狂犬病从感染到死亡可分为以下阶段，分别为：潜伏期、前驱期(0-10天)、急性神经症状期(2-7天)、麻痹期和死亡期(5-14天)。

从狂犬病分期来看，潜伏期前就做好防控工作对避免发病和死亡的发生具有重要意义。