中国优生与遗传杂志 2009年第 17 卷第 3 期
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不明原因反复性自然流产的免疫学病因及治疗
路鸿艳 , 宋海波 , 崔艳国 摘 ( 淄博市妇幼保健院生殖医学中 心 , 山东 55000) 要 : 反复性自然流产 是一种常见的妊娠并发症 , 病因极其复杂 , 其中不明原因者约 占 40% ~ 80% 。 近几年 研究表
明 , 不明原因反复性自然流产主要与免 疫因素有关 。 现将近几年对不明原因反复性 自然流产 的免疫学病 因及治疗方 法作以 综述 。 关键词 : 反复性自然流产 ; 免疫学病因 ; 免疫治疗 ; 淋巴细胞 中图分类号 : R 714 21 文献标识码 : A 文章编号 : 1006- 9534 ( 2009) 03- 0129- 03 反复性自然 流产 ( recurrent spontaneous abo rtion , R SA ) 是 指临床上连续 2 次或 2 次以上的自 然流产 , 是一种 常见的妊 娠并发症 , 其发 病率约 为 0. 4% ~ 0 . 8 % [ 1] 。 关于 RSA 的病 因十分复杂 , 主要包括染色体异常 , 内分泌异 常 , 生 殖解剖异 常 , 感染 , 自身免疫和环境因素 等几个方面。 然而 , 目前仍有 40% ~ 80% RSA 原因不明 , 称为 不明原因反复自然流产 ( unexpla ined recurrent spontaneous abortion, UR SA ) 。 近 几年 研 究表明 , URSA 主要与免疫因素有关 , 是母体对胎儿免疫排斥 的结果 [ 2] , 对 URSA 的治疗亦多集中 于免疫学领 域。现将近 几年对不明原因反 复性自 然流 产的免 疫学 病因 及治疗 方法 作以综述。 1. 不明原因反复性自然流产的免疫 学病因及分类 关于 U RSA 的免疫学分类 , 传 统概念上可 分为自 身免疫 型和同种免疫 型两 类 , 现根 据其 免疫 病理 改变 , 可 归 纳为 5 种情况 : 类免疫紊 乱 : 表现 为封闭 抗体 产生 不足的 同种 免疫 紊乱 , 病理学 特点为 : 滋 养细胞 浅着床 , 血管 重铸障 碍 , 滋养细胞的合体层 形成不 足以 及在种 植部 位有 针对滋 养细 胞的免疫攻击现象。 类免疫紊 乱 : 表 现为产生 抗磷脂类 抗体 ( an tiphospholip id antibody , APA ), 胎 盘微 循环 血栓 的形 成 , 胎盘的病理学特点为 : 蜕膜血 管炎、 蜕膜血管 栓塞。 类免疫紊乱 : 表现 为组 织非 特异 性抗 体 ( 如 抗核 抗体 ANA, 抗 ds- DNA 抗体 ) 形成 , 损害 胎儿 和胎盘 DNA, 引起胎 盘炎 症 , 病理学特点为 : 绒毛炎 , 绒毛间质炎 和蜕膜炎。 类免 疫紊乱 : 表现为组织特异性抗体 ( 如抗精子抗 体 , 抗 子宫内膜 抗体 , 抗甲状腺抗体 , 抗 孕激素 抗体 等 ) 形成 , 可 损害胎 盘和 滋养细胞 , 胎盘表现出存在 A PA 和抗 ds- DNA 抗体的 特点。 类免疫紊乱 : 表现为 NK 细胞 ( CD56+ CD 19+ 5+ ) 数量增 加或 活性升高 , 病 理学特 点为 : 蜕膜坏 死 , 蜕膜炎 症 , 纤 维蛋 白沉着和纤维蛋白样 物质形成 , 滋养细胞形态学异常 [ 3] 。 ( 1) 类免疫紊 乱与 U RSA 类免疫紊 乱主 要表 现为 封闭 抗体 ( b lo ck ing antibody , BA ) 产生不足。 BA 最初 发 现于 肿瘤 免疫 中 , 因血 清中 有一 种 IgG 成分能阻 抑 自身 淋巴 细 胞对 癌 细 胞的 杀 伤而 得 名。 20 世纪 70 年代有学者首次报道 URSA 与夫妇人白 细胞抗原 ( HLA ) 之 A, B 抗 原相容 性有 关。由于 夫妇存 在 HLA - A, B 类抗原的不相容性是胚 胎组织 所含有的 父源性 H LA 抗原 刺激母体免疫系统产生一种不 对称性抗体 , 即封 闭抗体。此 类抗体及相应抗独特型抗体能 抑制混合淋巴 细胞反应 , 并与 滋养 细胞 表面的 HLA 抗原 结合 以覆盖 来自 父方 的 HLA 抗 胎和胎儿免受排斥 [ 4] 。 HLA 在调节免疫反应中起着重要的作用 , 其与 U RSA 的 关系 主要集中在 3 个方面 : 夫妻间 HLA - 和 H LA - 类 分子相容性增加 , 可导致母体对胎儿半同 种抗原的识 别和反 应性降低 , 从 而导 致流 产的 发生。 H LA 特别 是 HLA 类分子的 DQ 位点与许多疾病的发生有关 , 中 国人群 RSA 的 易感基因 为 DQB1 * 0604 /0605 单 元 型 , DQA1* . 01 - DQB1 * 0604 /0605 与 R SA 有关 [ 5, 6] 。另有文献报道 U RSA 夫 妇共有 HLA - DR 的频率 显著高于正常生育夫妇 [ 7] 。这是因 为夫妇 间 HLA 相似性过大 , 导致缺乏适宜的同种 免疫反 应 , 产生封 闭抗 体不足 , 造成 R SA。 研究发 现 , 滋养细 胞表面 缺乏经 典的 HLA - , HLA - 分 子的表 达 , 但绒 毛外 滋养层 有非 经典的 HLA - C 分子表 达 , 这种 独特 的 HLA 表达 模式 可能 与妊娠成功与否有关。 ( 2) 类免疫紊乱与 U RSA 类免疫紊乱表 现 为产 生抗 磷 脂类 抗体 ( APA ) 。 A PA 是一组以狼疮抗凝物 ( lupus anticoagu lant, LAC) 和抗 心磷脂 抗体 ( anticard io lipin antibody , ACA ) 为 代 表 的 自 身 免 疫 抗 体 [ 8] 。 APA 阳性并伴有血栓 形成或 病理妊 娠的 一组临 床征 象 , 称 为 抗 磷 脂 抗 体 综 合 征 ( an tiphospholip id syndro me , A PS) 。 APA 通过多种 途径促 进血 栓形成 , 可 能与 APS 患者 发生 RSA 有关 [ 9] : 作用于血管 内皮上的 磷脂 , 抑制 花生四 烯酸的释放及前列腺素产生 , 从而促进血 管收缩及血 小板聚 集。 与血小板磷脂结合 , 诱导血小板 的黏附与活 化。 与 的 结合抑 制了其抗 凝血活 性 , 引起胎 盘发生 病理改 2 GP 变 , 造成胎盘和胎儿的缺血、 缺氧 、 死亡 , 导致 自然流产、 死胎 等。另有研究表明 , APA 还 可直接 干预 受精 卵的发 育、 着床 和胚胎的生长 , 其机理可 能是 : APA 可 抑制 细胞 滋养细 胞的 分化、 增殖 , 使胎盘 - H CG 合 成和分 泌减 少 , 同时 , APA 可 减弱滋养 细胞 侵 袭 能力 , 干扰 子 宫螺 旋 动 脉血 管 重铸 [ 10] 。 临床资料 表明 A PA 中抗 心 磷脂 抗 体 ( ACA ) 的增 高 较其 他 A PA s 更常见 , 该 抗体可以抑制滋养 细胞功能 , 导致胚泡植入 受损及蜕膜损害而致流 产 [ 11] 。 ( 3) 类免疫紊乱与 U RSA 类免疫紊 乱表 现为 组 织非 特异 性 抗体 ( 如抗 核 抗体 ANA, 抗 ds- DNA 抗 体 ) 形成。其 中 , 抗 核抗 体 ( ANA ) 是针 对细胞核内成分所产生的抗体 , 也包括针 对与核内成 分相同 的物质所产生的抗 体。 ANA 的形 成是由 机体活 跃的自 身免 疫状态所致 , 针 对自 身任 何器 官、 组织 均 有可 能 产生 ANA。
