抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅共49页文档

血药浓度监测案例


时间
男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染
体重12～10.5kg
剂量 浓度 时间 剂量 浓度
3月2日
150mg qd
血 0.7
血 0.8 脑脊液 0.4 血 1.2 脑脊液 0.7
5月26日
90mg q12h
血 1.1
血 1.2 脑脊液 0.6
4月 7日
90mg q12h
6月12日
85mg q12h
East Asian Allele Frequency
South/Central Oceanian Americas Allele Asian Allele Allele Frequency Frequency Frequency
*1
33.10
57.00
62.10
64.80
57.60
48.50
67.00
28.60
*2
14.20
18.30
14.60
13.10
29.30
33.10
13.10
54.90
*3
0.80
0.30
0.60
2.60
8.60
1.60
0.30
13.90
*17
15.10
20.10
21.30
19.50
1.60
16.90
16.30
2.50
伏立康唑的相互作用


代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要)
三唑类药动学特点
哪些药物需要TDM
药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大
特殊人群
剂量和浓度呈非线性药动学特点

４ｈ ３ｈ ； ０ 和 ５ ｔ 与两 性霉 素 Ｂ对照 研究证 实 ， 两 药的有效率相等 。 当曲霉病急性发作时 ， 但 还需 先用 两性霉 素 Ｂ 然后改用伊曲康唑维持 治疗 ， ， 非急性曲霉病 可开始 即用伊 曲康唑。它为不危 及生命 的组织 胞浆 菌病 和芽生 菌病等 的首选 药， 对轻、 中度 的组织胞浆菌病可作为长期 支持 疗法的辅助 治疗 。对 中性粒细胞缺乏患者曲霉 病的预防和治疗有效 ， 可用于艾滋病 患者 隐球 菌病的初治 和长期维持治疗 。伊曲康唑不 良反 应明显较酮 康唑低 ， 易耐受 ， 良反应 为厌 患者 不 食、 恶心 、 痛 、 腹 便秘 等消化道反 应和头 痛 、 头 晕、 瘙痒等 。长 期治疗 的患者 中有 ７ ％发生 血 ０ 清转酶升高 ， 停药后 多能恢复 。 但 ２ ． ２伏立康唑具有广谱抗真菌活性 ，其作 用机理是通过 抑制真菌细胞 色素 Ｐ ５ ４ ０介导 的 １ａ固醇去 甲基 作用 ，阻断麦角 固醇 生物合 成 ４ 这一关键步骤发挥药效 。其抗菌 活性 １ ０～５０ ０ 倍 于氟康唑 ， 所有 曲霉 、 对 隐球 菌、 念珠菌属包 括对 氟康唑 耐药的克柔念珠菌和光滑念珠 菌均 有杀菌活ｌ 。对皮炎 芽生菌 、 眭 粗球孢子菌、 巴西 副球孢子菌及 荚膜组织胞浆菌亦 具抗菌活性 。 体外 试验还 观察到对 临床标本中分离出的包括 顶孢霉 、 链格孢 菌属 、 双极 霉属 、 荚膜组织胞 浆 菌 ，其 中大 部 分 菌 株 在 伏立 康 唑 血 浓 度 为 ０５ ２ ｇ １ ０ ～ ¨ ／ 时即可被抑制。它对 耐氟康 唑的 ｍ 念珠 菌感染 和艾滋病 患者和急性曲霉感染的免 疫功能低下 的患者均有很好 的疗效 。口服后伏 立康 唑吸收 良好迅速 ，约 １ ｈ血药浓度 达到 —２ 高峰 ， 伏立康唑表现 为非线性的药代动力学 。 应 用 伏立 康 唑 负 荷剂 量 （ｍｇ ｇ ｉｂｄ或 口服 ６ ／ ｖ ｉ ｋ ， ４０ ｇＱ ２ ０ ｍ １ ｈ初试 ２次）在用药后 ｄ 就达 到接 ｌ 近稳态血药浓度 。伏立康唑在组织中的浓度高 于血浓度 ， 高于所有敏感菌 的 ＭＩ（０ Ｏ ｇｍ ） Ｃ １Ｏ ｎ ／１ 。 主要 在肝内代谢后 被清除 ，从尿 中排 除 ＜ ％。 ２ 临床治疗适应 于治疗 曲霉感染 、对氟康唑耐药 的严 重侵袭性念珠菌感染 ，包括克柔念珠菌感 染 ；治疗足分支霉属 和链孢霉属导致的严重真 菌感染 ；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命

抗真菌药物的临床应用
潞河医院临床药学室 刘宪军
真菌分类
酵母菌 念珠菌 毛孢子菌 隐球菌
真菌
双相真菌 球孢子菌 芽生菌 孢子丝菌 霉菌 镰刀菌 结合菌 曲菌 皮肤癣菌 表皮癣菌 小孢子菌 发癣菌
组织胞浆 菌
-(1,6)葡聚糖
真菌 细胞壁 真菌细胞膜
-(1,3)-D -葡聚糖
磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
菌无效。
氟康唑（fluconazole）
–毒性低，对肝脏的毒性不大。 –可穿透血脑屏障。 –半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 –80% 尿中排出。 –口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑目前作为治疗念珠菌、 尤其是白色念珠菌血症的首选药物
氟康唑（fluconazole）
长期用药或有肾功能不全者用药。
肝肾功能不良剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减 退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。 抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除 率下降时需要调整剂量。 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成 分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎 用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人。 唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给 药剂量。 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调 整剂量。
两性霉素B（amphotericin
B,AmB）
多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细 胞膜通透性，细胞内溶物漏出—真菌死亡。 推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤 是通过同一机制。 抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌 作用。适用于各种深部真菌感染。
对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。
葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌

52Fucitosine (52FC)是一类于 1957年开发的具抗真菌活 性的合成药物 ,本品被单独用于成色素细胞真菌病 、非复杂 性下呼吸道念珠菌病和阴道念珠菌病的治疗 ,也与两性霉素 B 联用治疗其他全身性真菌病 [16 ] 。最近进行的一项关于 5
- FC单独用于患侵入性曲霉病的嗜中性白血球减少症小鼠 模型的试验表明 ,剂量为 50～800mg / ( kg·d)的 52FC在给 药间隔时间分别为 6, 12 和 24h时的小鼠存活率为 40% ～
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• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些 酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷 酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺 积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白
延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌 细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同 时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。
药理学抗真菌药物研究进展 最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。 （二）作用于真菌细胞膜
病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。 该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、 高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。
药理学抗真菌药物研究进展
（优选）药理学抗真菌药物研 究进展
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球 菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组 织，可危及生命，治疗药物主要为两性 霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与

伊曲康唑的７ＦＤＭ已应用于条件性真菌感染的 高危患者，如血液恶性肿瘤或者骨髓移植等患者的 预防用药研究中。这些研究也证明了预防真菌感染 中伊曲康唑血药浓度和疗效的关系。虽然在抗真菌 的预防和治疗中这两者的关系是相似的，但是治疗 所需的血药浓度要比预防用药高２－－－４倍。例如，在 两个中性粒细胞减少症患者预防用药的非随机研究 中，采用ＨＰＬＣ法测定伊曲康唑谷浓度，结果发现 伊曲康唑血药谷浓度＜０．２５ ｔｔｇ／ｍｌ。的患者中，有 ５０％发展为条件性真菌感染，高于这个浓度的患者 中只有３０％受到感染口］。由于人体对伊曲康唑的 吸收不规则，同时患者自身的疾病状态（如中性粒细 胞减少症、艾滋病或器官移植等）使伊曲康唑吸收的 个体差异更大［６］。其次，伊曲康唑的剂量一浓度的相 关性不大，在长时间的治疗过程中还会不断发生变 化；它有许多重要的药物相互作用，这些相互作用主 要与细胞色素Ｐ４５０酶诱导剂合用引起。无论在条 件性真菌感染的预防还是治疗中，口服伊曲康唑都 有必要进行ＴＤＭ来指导临床用药剂量。 ２．２伏立康唑 伏立康唑足一种新研发的三唑类 抗真菌药物，具有广谱抗真菌活性，对曲霉菌也有很 强的作用。该药既可以口服也可以静脉给药，口服 几乎完全吸收。研究证实该药需要进行ＴＤＭ。健 康志愿者药动学研究表明，无论是静脉注射还是口 服给药，伏立康唑血药浓度个体差异大。与伊曲康 唑不同，引起伏立康唑血药浓度差异的原因不只是 吸收，而主要是Ｐ４５０酶ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性导致 了伏立康唑代谢的差异。ＣＹＰ２Ｃ１９强代谢型患者 的伏立康唑血药浓度比弱代谢型患者低５０％以上。 虽然基因多态性在任何人群中都会发生，但在特定 的人群中这种差异更为明显。美国的白人中只有 ５％是弱代谢型，而７５％是强代谢型。相比之下，亚 洲裔则有２０％左右是弱代谢型，只有３５％是强代谢 型【８ Ｊ。群体药动学研究表明，在特定患者群里可能 有更大的个体差异性。最近在一项骨髓移植患者接

的 哇类 物， 三 药 其浓度 ９ Ｌ 抑菌 达９ 。 夕户／ 时的 率 ５ 在 ｍ ％
一项针 对侵人性真菌感染的双盲 多中 预防 、 心 性临床试 验中 ６０ 接受造血 ，０名已 干细胞移植（ｓＴ且患 ＨＣ ） 有移植 物抗宿主病的患者接受泊沙 康哇预防 性治痣 对照 药物 为氟康哇． 试验结果表明， 康哇（ ｍ ，ｓ对曲 泊沙 ２ ｇ ｑ ） 霉 ｏ ｈ 病的预防作 用明显优于氟康哇（ ｍ ／。 外进行的２ ４ ｇ ）另 ０ ｄ 项标签公 、 开 非随机、 心临床试验评估了 沙 多中 泊 康哇口 服混悬 剂用于侵人性真菌 感染的补救性治疗的 疗效， 并 证明泊沙康哇对接合菌具有体内外活性。 该试验采用的 给药剂量为 ０ ｍ （ｄ ０ｍ （ ｄ 所得总存活率为 ２０ ｇ ｉ或４０ ｇ ｉ ， ｑ） ｂ ） ９（ ９ ７％１ 似 在中 ２ ／ 枢神经 Ｃ ｓ 霉病小鼠 系统（ ） Ｎ 曲 模型中 进 行的 试验表明， ５２或１ ｍ ／ 的泊 康哇口 体内 给予 ， ５ ０ ｇ ｇ ｋ 沙 服混悬 剂能有效地延长小鼠的存活时间。 一项临床试验 评价了 泊沙康唾对遭受浸入 性真菌感染并患有难治性疾 病或对传统治疗方案不能耐受患者的疗效和安全性。 受 试者连续１ 年接受泊沙 康哇口 服混悬剂８ ｍ ／ ０ ｇ 治泉 对 ｄ 隐球菌 膜炎和由 性脑 其他真菌引 起的Ｃ Ｓ Ｎ 感染的治 疗成 功率 为 ％ ０％ 而且患者 分别 ４ 和５ ， ８ 对本品的 耐受性良 好， 故建议 将泊沙康 服剂用于经传统抗真菌药 哇口 物治疗失
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抗真菌药物的研究进展
黄金竹 编译 母连军 审校

抗真菌药物的临床应用与研究进展
王 瑞，王金萍 ( 天津中医药大学键词】抗真菌药物; 临床应用; 耐药性 【中图分类号】R978.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2014)02-0153-04 近年来，随着广谱抗生素的广泛应用，免疫抑制剂、抗 功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导 癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒(BCD) 感染引起的免疫 致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上
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Ｍｏ ｌ Ｌ ｉ ｆ ｅ Ｓ ｃ ｉ ， ２ ０ ０ ８ ， ６ ５ （ ６ ） ： ９ ４ ０ － ９ ５ ２ ．
【 ４ ］ Ｐ ｏ ｓ ｓ ｅ ｒ ｕ ｄＩ ， Ａ ｇ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ ｚ Ｐ ， Ｅ ｋ ｍａ ｎＲ ， ｅ ｔ ａ １ ． Ａｌ ｔ ｅ ｒ ｅ ｄｖ ｉ ｓ ｃ ｅ ｒ ａ ｌ ｐ ｅ ｒ ｃ ｅ ｐ ｔ ｕ ａ ｌ
［ １ ５ 】Ｌ ｅ ｓ ｕ ｒ ｔ ｅ ｌ Ｍ， Ｓ ｏ ｉ ｌ Ｃ ， Ｇ ｒ ａ ｆ Ｒ ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｓ ｅ ｒ ｏ ｔ ｎｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｈ ｅｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ －
ｇ ａ ｓ ｔ ｒ ｏ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ Ｉ ／ ａ ｃ ｔ ＇ ｎｏ ａ ｌ ｄｍｏ ｌ ｅ ｃ ｌｅ ｕ ｆ ｏ ｒ ｎ ｅ ｗｐ ｅ ｒ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ｖ ｅ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｃ ｅ ｌ ｌ
ｂ ｏ ｗｅ ｌ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎｒ ｅ ｎ ￣ｉ ｎ［ ｏ Ｊ ］ ． Ｎｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍｍｔ ｍ ｏ ｌ ＇ ２ ０ ０ １ ８ ２ （ １ － ２ ） ： １ ９ ５ —
２ ０ ３ ．
杂志 ， ２ ０ ０ ９ ， １ ７ （ ２ ） ： ２ ｌ ３ － ２ ｌ ７ ．
ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｉ ｔ ｏ ｎｏ ｆ ｅ ｎ ｄ ｏ ｍｅ ｔ ｒ ｉ ｏ ｉ ｆ ｃ ｓ ｔ ｒ ｏ ｍａ ｌ ｃ ｅ Ｎｊ ］ ． Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ２ ０ ０ ８ ，
１ ４ ９ （ ３ ） ： １ ２ ６ ０ － １ ２ ６ ７ ． ［ ６ 】 许 惠娟 ， 滕超， 钱 永清 ， 等． 痛泻要 方对腹 泻型肠 易激综
［ １ ６ 】黄罡 ， 张涛 ， 潘锋． 基 于肠 黏膜肥 大细胞 及５ 一 ＨＴ变 化探