紫杉醇生产工艺(ppt)

第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]。

紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。

分子中有11个手性中心和多个取代基团。

图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。

3、临床应用紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。

紫杉醇具有独特的抗癌机制，其作用靶点是有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。

紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217－231位结合，能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，将细胞周期阻断于G2/M期，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。

多烯紫杉醇与紫杉醇有相同的作用机制，但抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的两倍。

紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。

1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。

2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。

6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线1、天然提取工艺路线紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属（Taxus）植物的树皮中分离得到。

2、生物合成工艺目前，已有前体饲喂、添加诱导子、两相培养等技术在红豆杉细胞培养中相继使用。

在进一步研究紫杉醇的生物合成途径与调控、规模反应器放大规律的基础上，提高生产率，增加经济可行性，使得细胞培养过程被认为是相当有潜力的路线。

微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的抗癌药物之一⋯。

紫杉醇最早是wanj等于1971年从短枝红豆杉(7Ikusbreviifolia)树皮中分离得到的。

随后，schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制。

随着紫杉醇的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管(Microtllbules)合成，以阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；紫杉醇还可诱导细胞凋亡，另外还有类似脂多糖(IPS)的作用，可调节机体的免疫功能。

目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。

紫杉醇的工业生产受到了原料和技术两方面的制约，短期内难以突破。

为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养及微生物发酵。

微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外研究学者的广泛关注。

这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇，该法首先将杉醇纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中，运用代谢工程手段生产紫杉醇。

创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大肠杆菌，让其表达，此过程刚被Parayil Kumaran Ajikumar及其同事实现，而运用代谢工程手段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。

国内外研究：1、分离菌种：最早stierle和strobel等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。

此后，各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作，陆续从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。

第二十卷第六册2010年12月口腔护理用品工业ORAL CARE I N DUSTRY41紫杉醇生产工艺精选李 全(昆明牙膏有限责任公司650221)摘 要:以云南红豆杉枝叶为原料,通过三次柱层析、二次重结晶,利用目前国际上先进的加压柱层析设备,确定精确的工艺参数和条件,提取含量超过99%的紫杉醇。

关键词:红豆杉 紫杉醇 生产工艺1 紫杉醇产品介绍1 1 产品相关知识产品名称:红豆素I(紫杉醇)。

英文名:Paclitaxel 。

产品化学名:{2a R -[2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( *, S*),11 ,12 ,12a ,12b ]}-(9C I), -苯甲酰胺)- -羟基-6,12b-双(乙酰氧基)-2 ,3,4,4 ,5,6,9,10,11,12,12 ,12b-十二氢-4,11-二羟基-4 ,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-甲撑-1H -环+(3,4)苯(1,2b)氧桥-9-脂基苯丙酮酸。

分子式:C 47H 51NO 14。

分子量:853.9。

化学结构式:其他名称:Taxol 或Taxol A 。

美国化学文摘号:[33069-62-4]。

化学分类:二萜类紫杉烷。

性状:外观近白色粉末。

熔点:208~210 。

比旋度:[ ]020:-49 ~-54 。

紫外最大吸收波长:227nm 。

鉴别:红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振波谱、质谱。

溶解度:可溶于氯仿、乙醇、甲醇及丙酮,不溶于水。

吸湿性:紫杉醇具有一定的吸湿性,在室温空气中能够快速吸湿至饱和,所吸湿水分在5~45 ,真空度:-0.08~-0.06MPa 下可干燥除去。

产品纯度:紫杉醇含量!99%。

1.2 产品使用范围及用途紫杉醇对药物难治性卵巢癌和转移性乳腺癌、非小细胞癌有显著疗效,对B16黑色素瘤、S180肉瘤及P338、L1210、II L60、P1534白血病也有较好治疗作用,对头颈部癌、食道癌也有一定疗效。

此外,红豆杉植物中含有的二萜类紫杉烷化合物,如三尖杉磷碱、巴卡亭III 、10-去乙酰巴卡亭III 、1-羟基巴卡亭I 和10-去乙酰-7-差向紫杉醇等,具有通经、利尿、抗癌症功能,主治肾炎、小便不利、糖尿病。

紫杉醇规模生产工艺及方案（1500吨/年规模）一、项目规模生产工艺方案1、紫杉醇概述紫杉醇具有复杂的化学结构，母核部分是一个复杂的四环体系，有许多的功能基团和立体化学特征，化学名称为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子由3个主环构成二萜核，上连1个苯异丝氨酸侧链，分子中有11个手性中心和多个取代基团，分子式为C47H51NO14，相对分子质量853.92，元素百分比（%）C：66.41，H:6.02，N:1.64，O:26.23。

紫杉醇结构式为：紫杉醇为白色结晶性粉末，无臭，无味，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。

甲醇制3mg/ml 的溶液，比旋度为-48℃~56℃。

甲醇制15μg/ml的溶液，在227nm处有最大紫外吸收，10mg紫杉醇加甲醇溶液10ml溶解后应澄清无色。

紫杉醇注射剂是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。

体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗每咸的G2和M期，适用于卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线的二线治疗。

用于头颈癌、食管癌、精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等治疗，静脉给予紫杉醇注射剂，药物血浆浓度呈双曲线，蛋白结合率89%~98%，主要在肝脏代谢，随胆汗进入肠道，经粪便排出体外（﹥90%），经肾清除只占总清除的1%~8%。

红豆杉浸膏1.1操作过程：（1）浸提：将原料投入提取罐内，干红豆杉每罐填装约1.2吨的原料，加入约4吨的甲醇浸提，温度为45±5℃，每遍循环浸提大于4小时，浸提完成后，将浸提液排入浸提液储罐中，进行蒸汽吹渣，温度控制在85±5℃,压力小于等0.2Mpa，回收残余的甲醇溶液，吹渣结束后，将废渣移到废料堆场集中处理。

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在采用发酵法生产紫杉醇之前，需要做好充分的准备。