基质金属蛋白酶(MMPs)与肿瘤转移相关性研究进展

基质金属蛋白酶与头颈部恶性肿瘤的相关性研究
孙瑜宁;闫云
【期刊名称】《中国医药指南》
【年(卷),期】2012(10)34
【摘要】侵袭和转移是恶性肿瘤主要生物学特征之一,是临床上影响肿瘤患者预后的最主要的原因之一。

故研究肿瘤侵袭转移的机制及探讨如何阻断这一过程具有重要临床意义。

近年来的研究发现,细胞外基质（ECM）的破坏是肿瘤侵袭转移要突破的第一道屏障,基质金属蛋白酶（MMPs）通过对ECM的降解而促进肿瘤的浸润和转移。

本文将对细胞外基质、基质金属蛋白酶的结构功能及与头颈部恶性肿瘤等相关疾病的研究方面对其进行系统阐述。

【总页数】2页(P428-429)
【作者】孙瑜宁;闫云
【作者单位】青岛大学医学院附属威海医院,山东威海 264200;青岛大学医学院附属威海医院,山东威海 264200
【正文语种】中文
【中图分类】R730.2
【相关文献】
1.基质金属蛋白酶和细胞黏附因子与头颈部鳞癌转移的相关性研究 [J], 徐娅苹;KonardSommer;等
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5.头颈部恶性肿瘤TNM分类分期——Ⅱ.头颈部癌分类分期 [J], 邱蔚六
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恶性肿瘤的基本特征是浸润和转移。

临床上淋巴转移是常见的浸润和转移途径，即肿瘤细胞通过淋巴管转移至瘤内或瘤旁，最终导致局部和远处淋巴结转移。

恶性肿瘤发病率仅次于心脑血管疾病，全球每年约有700万人死于恶性肿瘤。

最近的研究认为恶性肿瘤与基质金属蛋白酶（MMP）家族有关。

其家族成员包括MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12等，其中以MMP-9及MMP-12的高表达最为常见；MMP-12的高表达有诱导肿瘤淋巴管生成的作用，从而促进肿瘤的淋巴转移。

然而MMP-12在恶性肿瘤中表达的具体机制还在进一步的探索中。

最近的资料显示，在晚期恶性肿瘤组织中，尤其是受到肿瘤侵袭和转移的组织中检测到了这些因子的表达，且明显高于没有受到侵袭、转移的组织，提示这些因子有增加恶性肿瘤侵袭、转移的可能性。

1MMP家族结构与生物学功能1.1MMP的家族结构MMP是一个非常庞大的家族，其家族成员在基因结构上非常相似，主要包括5个功能不相同的结构域：（1）疏水信号肽序列；（2）前肽区，主要功能是对酶原的稳定起到一个保持作用，当前肽区被外源性的酶所切断后，MMPs酶原会被激活；（3）催化活性区，含有锌离子结合位点，在酶的催化过程中发挥着至关重要的作用；（4）富含脯氨酸的铰链区；（5）羧基末端区，与酶的底物特异性存在相关性。

Bar-Or等[1]1962年首次发现了第一种MMP，其家族中至少已发现23个成员。

Chen[2]研究证实，MMP是高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白酶家族。

根据催化底物的不同MMP分为5类：Ⅰ型胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-3），可以降解以Ⅰ型胶原为主的血管周围的细胞外基质；明胶酶又名Ⅳ型胶原酶（MMP-2、MMP-9），可以降解细胞外基质和基底膜主要结构蛋白Ⅳ型胶原；基质降解酶类（MMP-3、MMP-10、MMP-11）；广泛底物酶（MMP-7、MMP-20、MMP-12）；类膜基质蛋白酶（MMP-4、MMP-17、MMP-24、MT1-6MMP），能通过碳端的跨膜区域或糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合于细胞表面，降解明胶、纤维连接蛋白、蛋白聚糖等细胞外基质成分。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.004.010作者单位:241000芜湖,皖南医学院弋矶山医院呼吸内科通信作者:王莹,E m a i l :w 19y29h @163.c o m MM P -2㊁MM P -9与肺癌发生㊁转移的现状及进展刘倩 王莹ʌ摘要ɔ 基质金属蛋白酶(MM P s )又称间质蛋白酶,许多疾病如骨关节炎㊁多发性硬化㊁肿瘤等都伴随着MM P s 活性的改变,其中以MM P s 在恶性肿瘤侵袭转移中的作用最引人注目㊂本文就MM P s 家族中MM P -2㊁MM P -9与肺癌的发生㊁转移的现状及进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 基质金属蛋白酶;肺癌;基质金属蛋白酶-2;基质金属蛋白酶-9S t a t u s a n dd e v e l o p m e n t o nr e l a t i o n s h i p b e t w e e nm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e -2,m a t r i xm e t a l l o pr o t e i n a s e -9a n d o c c u r r e n c e a n d i n v a s i o nm e t a s t a s i s o f l u n g c a n c e r L I UQ i a n ,WA N G Y i n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,Y i j i s h a n H o s p i t a l ,W a n n a n M e d i c a lC o l l e ge ,W u h u241000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :WA N GY i n g ,E m a i l :w 19y29h @163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ M a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s (MM P s )a r e a l s ok n o w n a sm a t r i x i n s .M a n y di s e a s e s ,s u c h a s o s t e o a r t h r i t i s ,m u l t i p l es c l e r o s i s ,a n dc a n c e r ,a r ea c c o m p a n i e db y c h a n g e so fa c t i v i t y o f MM P s .MM P s p l a y r o l e s i n i n v a s i o n a n dm e t a s t a s i s o fm a l i g n a n t t u m o r s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e s t a t u s a n dd e v e l o pm e n t o n r e l a t i o n s h i p b e t w e e n MM P -2,MM P -9a n d t h e o c c u r r e n c e a n dm e t a s t a s i s o f l u n g c a n c e r .ʌK e y w o r d s ɔ M a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s ;L u n g c a n c e r ;M a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e -2;M a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e -9 肺癌为原发于支气管㊁肺的癌㊂多数均起源于各级支气管黏膜上皮,源于支气管腺体或肺泡上皮细胞者较少,实为支气管源性癌㊂发病原因与吸烟㊁环境污染㊁职业因素㊁慢性肺部疾病及遗传因素等有关㊂目前的研究表明,基质金属蛋白酶(MM P s )除降解细胞外基质和基膜㊁促进肿瘤转移的功能外,还有着更多的生物学功能,包括原发和继发肿瘤的生长调节效应㊁促进新生血管形成和调节细胞黏附等㊂本文就MM P s 家族中明胶酶类(MM P -2㊁MM P -9)与肺癌发生转移的现状及进展作一综述㊂1 MM P s 家族1.1 MM P s 历史及结构分类 MM P s 又称间质蛋白酶,是金属蛋白酶的亚科,MM P s 在1962年被视为负责变态蝌蚪尾巴针状胶原降解的蛋白酶而被称为间质胶原酶㊂在人类皮肤组织中检测出类似胶原酶后,此蛋白酶被重命名为MM P -1,其具有降解聚蛋白多糖㊁多功能蛋白聚糖㊁基底膜蛋白多糖㊁巢蛋白㊁丝氨酸蛋白酶抑制剂类和细胞黏合素C 的能力[1],即水解纤维胶原蛋白的能力,MM P s 一直被视为负责更新细胞外基质的主要酶,其通过对细胞外基质中几乎所有蛋白质成分水解的方式进行更新㊂如果MM P -1表达异常引起细胞外基质更新过多或不足,可能导致如关节炎㊁癌症㊁肺气肿㊁伤口愈合障碍和肝纤维化等疾病[1]㊂MM P s 可以分为3个结构区域:N 端的前肽区㊁催化区和C 端的类血结合区[2]㊂所有的MM P s 所包含的催化区在酶无活性状态下一般被前肽区挡住㊂这种前肽区通过由保守的半胱氨酸残基和锌离子构成的催化口袋(即半胱氨酸开关)与催化区相互作用㊂除了MM P -7㊁MM P -23和MM P -26外,几乎所有的MM P s 都包含C 端的类血结合区,其主要功能是作为一个与底物识别的序列㊂当缺少类血结合区时,MM P s 仍保留了对广泛底物的催化活性,这对三重螺旋胶原的降解是绝对必要的㊂明胶酶类(MM P -2和MM P -9)的催化区中还包含3个Ⅱ型纤维连接蛋白重复序列以促进与明胶和胶原蛋白进一步结合[2]㊂MM P s 是一类高度保守的锌离子依赖内肽酶家族,目前已知的MM P s 至少有25种,其中人类中存在24个,大部分能降解基膜成分和细胞外基质㊂人体分泌的MM P s 一般根据其底物特异性进行分类,可归纳为4类:胶原酶类(MM P -1㊁MM P -8和㊃972㊃国际呼吸杂志2013年2月第33卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2013,V o l .33,N o .4MM P-13)㊁明胶酶类(MM P-2和MM P-9)㊁间质溶解素类(MM P-3㊁MM P-10和MM P-11)和其他类型包括基质溶解素(MM P-7)㊁金属弹性蛋白酶(MM P-12)㊁溶牙釉质素(MM P-20)㊁e n d o m e t a s e (MM P-26)㊁上皮水解素(MM P-28)的异构组㊂在此命名法中,膜型基质金属蛋白酶(MM P-14㊁MM P-15㊁MM P-16㊁MM P-17㊁MM P-24㊁MM P-25)被认为是一个单独的类型㊂另外的分类法是根据MM P s的域结构来排列的[1-3]㊂1.2 MM P-2㊁MM P-9的结构特点及功能 MM P-2 (Ⅳ型胶原酶,明胶酶A)是在MM P s家族被描述的2个人类明胶酶之一㊁因其有降解明胶的能力而被命名㊂MM P-2作为一种72000酶原在体内广泛表达,并受到广泛的糖基化,MM P-2的表达水平是固定的,由于该基因相对于MM P-9缺乏炎症转录因子结合位点如激活蛋白1[4],炎性刺激不能增加其表达水平㊂MM P-2与其他MM P s的区别在于催化区包含富含半胱氨酸嵌入物,其类似于在Ⅱ型纤维连接蛋白中含有重复的胶原结合区㊂这些嵌入物是结合和裂解胶原及弹性蛋白所必需的㊂MM P-2能够裂解明胶,Ⅰ㊁Ⅳ㊁Ⅴ型胶原蛋白,弹性蛋白和玻璃黏接蛋白㊂明胶酶类降解血管基底膜中的胶原的能力与肿瘤新生血管形成和生理及病理条件下肿瘤转移等有关[1]㊂MM P-9于1974年第1次在中性粒细胞中发现㊂MM P-9表达为92000的酶原,其中可以激活形成83000的成熟酶[5]㊂虽然MM P-2和MM P-9降解底物中存在大量的相同成分,但MM P-9无直接的水解胶原蛋白的能力[1]㊂生理条件下MM P-2在体内表达无处不在,MM P-9只存在于中性粒细胞内的颗粒物中,受到刺激后迅速释放㊂MM P-9与急性哮喘发作㊁慢性阻塞性肺疾病㊁癌症及骨骼发育㊁生殖能力[6]有关㊂1.3 MM P-2㊁MM P-9的激活与调节 MM P s的活性受内源性MM P s抑制剂(T I M P s)的调节㊂T I M P s有T I M P-1㊁T I M P-2㊁T I M P-3和T I M P-4㊂T I M P-1㊁T I M P-2可以分别与活化的MM P-2㊁MM P-9及MM P-2㊁MM P-9酶原以1ʒ1的比例不可逆性结合从而抑制其活性㊂T I M P-2在细胞表面具有激活MM P-2的作用㊂另外T I M P s对MM P s 降解还有抑制作用㊂MM P-2酶原的激活是通过在适当剂量条件下与T I M P-2形成一个复合物,后者依次作为与膜结合的1型膜型MM P s(MM P-14)的底物,在游离的活化的MM P-2的辅助下被水解去除p r o MM P-2的前肽区,由此产生去除顶端的64000活性酶㊂如果T I M P-2的浓度过高,MM P-14和活化的MM P-2将被抑制,且紧随其后将抑制进一步激活㊂除了这个激活途径,p r o MM P-2也可以由凝血酶和活化蛋白C激活[7]㊂MM P-9激活可能由丝氨酸蛋白酶或其他MM P s去除其前肽区介导,或由破坏半胱氨酸开关的氧化应激的直接反应激活㊂如尿激酶类纤溶酶原激活剂可激活纤溶酶原转化为纤维蛋白溶酶,纤维蛋白溶酶是大部分MM P s的激活剂㊂此外如活化的膜型MM P s可激活MM P-2,MM P-2又可激活MM P-9㊂有趣的是,MM P-2基因敲除小鼠在生理条件下表现出正常的表型㊂这些结果表明MM P-2功能与其他MM P s功能可能相互替换,对去除MM P-2小鼠中该家族第2个明胶酶MM P-9的表达明显增加的观察支持这个假设[8-9]㊂2MM P-2、MM P-9和肺癌肺癌是当前人类发病率和病死率最高的恶性肿瘤,其中肿瘤的浸润和转移是患者死亡的主要原因㊂基底膜成分的降解是肺癌细胞侵袭和转移的重要步骤㊂近年来,在肺癌侵袭转移分子机制的研究中发现许多与肺癌侵袭转移有关的物质,其中MM P s是研究的热点㊂MM P s中的MM P-2和MM P-9是降解Ⅳ型胶原最主要的酶,在肿瘤的血管化㊁肿瘤细胞的侵袭和转移灶的形成过程中起重要作用㊂大量研究论文描述了MM P-2和MM P-9在不同恶性进展中的作用㊂这种假说最早通过对MM P-2基因敲除小鼠肿瘤血管生成与进展明显降低的研究而被证实[10]㊂肿瘤侵袭和转移是一个连续的多步骤过程,对细胞外基质的降解㊁肿瘤微血管的形成是肿瘤侵袭转移不可缺少的㊂MM P-2具有降解血管基底膜中的胶原的能力,与肿瘤新生血管形成[11]和生理条件下及病理条件下肿瘤转移等有关㊂MM P-2的活化状态在血管生成中的作用至关重要㊂最近的研究表明完全成熟的激活型MM P-2可诱导内皮细胞凋亡及抑制新生血管,但是中间状态的激活型MM P-2与MM P-14复合物可增强细胞生存能力,并促进血管生成[12]㊂MM P s已被证实是肿瘤血管生成㊁生长和肿瘤转移中的重要参与者㊂一种新生血管网是肿瘤的生长的必要条件㊂明胶酶主要通过促进蛋白酶对血管基底膜分解作用,诱导内皮细胞迁移以形成新生血管网参与这一过程㊂MM P-2能够进一步破坏层黏㊃082㊃国际呼吸杂志2013年2月第33卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2013,V o l.33,N o.4连蛋白-5降解产生一个隐藏位点,从而增加血管内皮细胞迁移[13],生理条件下肿瘤进展过程中可释放血管内皮生长因子(V E G F),刺激血管新生㊂明胶酶活性可刺激肿瘤生长,因为MM P-9也已证实可促进具有活性的V E G F的释放[14]㊂B e r g e r s等认为MM P-9(甚至超过MM P-2)在血管形成方面可发挥关键作用[15]㊂MM P-9只存在于中性粒细胞内的颗粒物中,受到刺激后迅速释放[16]㊂在许多其他类型细胞中MM P-9的表达是因刺激诱导而增高,而在恶性细胞株中表达是增加的并和癌细胞的转移能力相关[17]㊂例如国内秦蓁等[18]研究显示肺癌MM P-9表达阳性者微血管密度值高于MM P-9表达阴性者,证实MM P-9参与了肺癌新生血管的形成,从而促进肺癌侵袭转移㊂肿瘤转移是一个涉及单个肿瘤细胞的释放㊁肿瘤细胞迁移至血管外㊁穿透管壁进入血液循环或淋巴系统及最后附着于血管内皮细胞并渗入转移部位组织的过程㊂明胶酶对细胞外基质的降解能力对于从散在肿瘤转移过程中癌细胞的脱出以及它们在转移部位进入过程中都同样重要㊂MM P s和肿瘤血管生成这两个系统存在相互协同㊁相互促进的内在联系㊂V E G F能上调内皮细胞尿激酶型纤溶酶原激活物,进而激活MM P s, V E G F也能直接诱导细胞MM P s基因的转录,诱导血管内皮细胞产生MM P s㊂叶晓锋等[19]的研究表明非小细胞肺癌的V E G F和MM P-2表达之间存在正相关关系,同时提示V E G F和MM P-2在非小细胞肺癌中均有较好的表达,二者在非小细胞肺癌患者的病情演进过程中起协同作用,促进肿瘤的侵袭及转移㊂国内冯秀丽等[20]研究发现,非小细胞肺癌中V E G F和MM P-2阳性表达率和微血管密度值与肿瘤的T NM分期和淋巴结转移有关,与病理类型无关㊂非小细胞肺癌组MM P-2表达阳性率高于表达阴性率,在低分化的肿瘤阳性表达率显著高于高分化的肿瘤阳性表达率,在有淋巴结转移组显著高于无淋巴结转移组,表明MM P-2是一种促进肿瘤浸润㊁转移的蛋白水解酶,其表达量的增加使得原本均匀㊁稳定的基膜和细胞外基质结构被降解破坏,为肿瘤细胞的移动提供了有利的间质结构,在非小细胞肺癌的发展㊁浸润和转移过程中发挥了重要作用㊂另外国内朱运奎等采用肺癌H460细胞与单个核细胞㊁胚肺成纤维细胞联合三维立体培养技术,探讨人体内肺癌细胞与间质细胞㊁炎症细胞相互作用对MM P-1㊁MM P-2㊁MM P-9表达以及对肿瘤侵袭转移的影响㊂研究发现单个核细胞单独培养时未见明显的MM P s表达及胶原降解;H460细胞与胚肺成纤维细胞分别单独培养时无MM P-9表达,仅有少量MM P-1㊁MM P-2表达及轻度的胶原降解;而当两者分别与H460细胞两两联合培养时大大增强了MM P-1㊁MM P-2㊁MM P-9的表达及部分MM P-2的活化,胶原被大量降解,当三者联合培养时MM P s 表达最强,胶原降解最多㊂这预示三者相互作用促进了癌周基质的降解和破坏,进而促进了肿瘤的侵袭和转移[21]㊂已知MM P s在新生血管形成中发挥了重要作用㊂大量的成像技术在结构㊁功能和分子水平上可供评估组织血管状况㊂各种各样的靶向配体(小分子㊁素拟肽㊁肽类和抗体)结合多种示踪剂用于磁共振成像㊁超声波㊁光学㊁S P E C T㊁P E T和多学科血管生成综合成像㊂这些方法已成功应用于临床前期,未来有望对动物研究中的抗血管生成药物的评估有所帮助㊂其中一种被称为 智能探测器 的检测方法,其含有荧光染料和MM P s裂解序列㊂据报道其MM P-2敏感性探头在体外实验中证实可被MM P-2激活,产生增长可达850%近红外荧光信号强度, MM P-2阳性肿瘤很容易因表达高信号强度区域被标识[22]㊂例如,J i a n g等发现可活化细胞穿膜肽(A C P P s)系统,在体内这些A C P P s探针成功定位H T1080肿瘤细胞中超量表达的MM P-2和MM P-9[23]㊂A C P P s可共轭形成树突状聚合物(A C P P D s),其在原发性肿瘤及相关联的转移瘤间质表面上积累最多,因此可提高绝对肿瘤荧光和肿瘤-背景荧光的对比[24]㊂另外噬菌体显示技术通过MM P s的特定十肽菌素被111I n示踪剂标记后,体内肿瘤组织放射浓聚量及肿瘤/血液浓度比值与其明胶酶活性有显著相关性[25-26]㊂目前还有一种具有抗血管生成作用的药物MM P s抑制剂(MM P I s)可通过被标记111I n或18F后在小鼠模型中通过m i c r o P E T检查成像,因为MM P s成员的高度同源性及特定MM P s的底物特异性,其表达血管新生的成像结果目前并不明确[27]㊂在将来,多学科综合㊁多路复用影像技术将考虑到可对血管生成级联中的全面复杂性进行评估,从而获得全面的信息㊂预测新一代临床P E T/C T和临床前期动物实验领域的m i c r o P E T/m i c r o C T,以及目前正在发展的P E T/ M R I和m i c r o P E T/m i c r o M R I将会在血管生成的分子成像技术中发挥主要作用㊂将来可用于评估原发肿瘤的大小及局部转移程度,这对早期肿瘤患者的手术治疗具有指导意义,可使患者手术后的癌细胞残留较少,提高无瘤生存时间㊂㊃182㊃国际呼吸杂志2013年2月第33卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2013,V o l.33,N o.43小结MM P s参与肺癌发生和发展的过程,其中MM P-2与MM P-9是直接导致肿瘤转移和新生血管生成的两种重要酶,而MM P-1可促进MM P-2㊁MM P-9对癌周基质的降解和破坏,具有明显协同作用㊂MM P s与T I M P s之间的失衡可导致细胞外基质的代谢失衡,从而导致肺癌的发生及转移,因此研究高亲和力㊁高特异性的MM P I s将是肿瘤治疗的新的目标和希望㊂参考文献[1] K l e i n T,B i s c h o f f R.P h y s i o l o g y a n d p a t h o p h y s i o l o g y o fm a t r i xm e t a l l o p r o t e a s e s.A m i n oA c i d s,2011,41:271-290.[2] B o d eW,F e r n a n d e z-C a t a l a nC,T s c h e s c h eH,e t a l.S t r u c t u r a lp r o p e r t i e so f m a 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CD147在恶性肿瘤侵袭转移中的作用研究进展恶性肿瘤是当前危害人类生命健康的严重疾病，有确切证据表明，90%以上的恶性肿瘤患者最终死于肿瘤转移或复发[1,2]。

因此研究肿瘤的转移与侵袭机制是进一步找到有效治疗恶性肿瘤的根本所在。

浸润转移是恶性肿瘤的本质特征，肿瘤细胞在侵袭转移的演变过程中，基底膜（basementmembrane, BM）和细胞外基质（extracelluar matrix, ECM）构成组织学屏障，限制肿瘤细胞侵袭转移。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）几乎能降解除多糖以外的全部ECM成分，破坏基质的降解平衡，促进癌细胞突破其组织学屏障，从而侵袭邻近组织和转移至远处组织。

CD147分子又名细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（extracellular matrix metalloproteinase inducer, EMMPRIN），它可诱导肿瘤细胞及周围间质成纤维细胞分泌MMPs，降解基质和基底膜而促进肿瘤细胞的浸润和转移[3]。

因此，研究CD147在恶性肿瘤侵袭转移中的作用具有重要的临床意义。

现综述如下：CD147为免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily, IGSF）成员，最早从肺癌细胞系LX-1中被分离出来,最初命名为细胞外基质金属蛋白酶诱导物[4]（extracellular matrix metalloproteinase inducer, EMMPRIN），因纯化的该因子可以刺激成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶MMPs而得名。

存在于不同体系的CD147同源分子相继被发现并给予不同的命名：人体的细胞外基质金属蛋白酶诱导者（EMMPRIN）、基础免疫球蛋白[5]（basic immunoglobulin, Basigin）、M6；鸡体内的HT7、neurothelin、5A11；大鼠体内的OX-47、CE9；小鼠体内的Basigin、gp42。

科技信息肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，80%以上的肺癌患者被确诊时已属于中晚期，5年生存率仅有14%[1]，其浸润和转移是影响患者生存质量和预后的主要因素。

当前认为肺癌细胞的浸润和转移是个非常复杂的过程，主要包括肺癌细胞离开原发灶、进入淋巴系统及血液系统、远处生长等几个方面[2]。

基质金属蛋自酶（matrix metalloproteinase，MMP）是降解细胞外基质最重要的酶类，同时还具有促进血管生成的作用，在肿瘤的侵袭和转移中起着非常重要的作用，近年来的研究表明基质金属蛋白酶（MMPs）家族与基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）家族表达失衡与多种肿瘤的浸润密切相关[3-5]，而其中的MMP-9与肺癌的产生、进展及预后具有密切联系。

1.MMP家族的分类MMPs是一类高度保守的锌离子依赖内肽酶家族，从1962年Gross 等人首先发现第一种间质胶原酶命名为MMP-1至今，最少有26种人类MMPs，大部分都可以降解基膜成分和细胞外基质。

根据结构和底物的不同将现已发现的人MMPs分为5类：①胶原酶类，可分为成纤维细胞型（间质胶原酶MMP-1）和中性粒细胞型（MMP-8），可以降解以Ⅰ型胶原为主的血管周围的细胞外基质，②明胶酶类（MMP-2、MMP-9），可以降解细胞外基质及基底膜的主要结构蛋白Ⅳ型胶原，③基质降解酶类（MMP-3、MMP-10、MMP-11），其中仅有MMP-3在肝脏中存在，由CT、巨噬细胞及HSC分泌，分解胶原蛋白Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ、X、Ⅺ以及明胶、层黏连蛋白、蛋白聚糖、前胶原酶和前明胶酶B，④类膜基质蛋白酶（MMP-4、MMP-17、MMP-24、MT1-6MMP）能通过碳端的跨膜区域或糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合于细胞表面，降解明胶、纤维连接蛋白、蛋白聚糖等细胞外基质成分，⑤广泛底物酶（MMP-7、MMP-20、MMP-12）。

2.MMP-9的结构和生理调控2.1MPP-9的结构MMP-9的cDNA在1989年从人的成纤维细胞中首次克隆出来，而MMP-9基因包括13个外显子和12个内含子，染色体20q12-q13元件[6]。

基质金属蛋白酶在肿瘤转移中的作用随着医学技术的不断发展和研究的深入，肿瘤已成为世界各国普遍关注的一个健康问题。

肿瘤的形成和转移是一个复杂的过程，其中基质金属蛋白酶在肿瘤转移中发挥着重要作用。

一、基质金属蛋白酶的概念基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，简称MMPs）是细胞外基质降解酶家族中最为重要的一类。

基质金属蛋白酶家族由至少28种蛋白酶组成，可分为六类：胶原酶、凝血酶、胶原凝血酶、金属蛋白酶、巨蛋白酶和依赖唾液腺激素的酶。

在这些肿瘤细胞中，MMPs被证明是最为关键的一类，因为它们参与了肿瘤原细胞周围的基质降解、转移和侵袭。

二、基质金属蛋白酶在肿瘤生长中的作用基质金属蛋白酶的功能是通过降解细胞外基质来使细胞得以迁移和扩张。

在肿瘤生长和转移的过程中，细胞需要穿透细胞外基质，并通过周围的血管和组织发生连接来进行生长。

MMPs通过调控肿瘤细胞周围的基质去除物，并降解并释放密附附在基质上的生长因子和激素，从而协调和控制肿瘤内部及其周围的细胞并激活转移过程。

同时，MMPs也可以加速肿瘤细胞的转移，使它们从原位开始向体内迁移。

当MMPs产生在细胞外基质中时，他们能够逐渐地降解和摧毁基质并降低细胞对周围基质的依赖。

这使得转移的肿瘤细胞可以在周围的血管和组织中生长并形成新的瘤块。

三、基质金属蛋白酶在肿瘤转移中的意义基质金属蛋白酶在肿瘤转移过程中，具有重要的意义和作用。

它们是肿瘤细胞穿透和摧毁周围基质的重要因素，是转移和侵袭的关键。

如果肿瘤细胞周围基质中的MMPs被抑制，肿瘤细胞则不能从原始位置向周围开展，这意味着肿瘤的生长和扩散将受到限制。

此外，抑制MMPs也可以减弱肿瘤血管和肿瘤细胞周围的基质。

这意味着，抑制MMPs是肿瘤治疗的重要策略之一。

四、结论基质金属蛋白酶是肿瘤生长和转移过程中的重要因素。

它们能够促进肿瘤细胞从原位向新的位置发展，同时也是一个肿瘤在破坏自身周围基质过程中的重要推手。

去整合素-金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研究去整合素-金属蛋白酶17是细胞外基质（ECM）降解过程中重要的酶类，参与多种病理过程，尤其是肿瘤的侵袭和迁移性方面。

近年来，成为肿瘤治疗的新靶点。

本文主要从ADAM17的结构特点和功能，活性调节以及金属蛋白酶抑制剂的应用前景等方面了解ADAM17与肿瘤侵袭和迁移的关系。

标签：ADAM17；肿瘤；侵袭；转移肿瘤的转移特性是恶性肿瘤的基本生物学特性，癌症发展的最重要转折点就是转移的形成。

由于转移是“隐秘”过程，在体内发生，很难观察。

ADAM-17是近年来关于“细胞外基质的黏附和降解”方面的热点研究基因。

本文将就此进行综述和展望。

1 ADAM17的简介ADAM 17于1997年被发现，最初被认为是TNF-a释放酶而被发现，所以又被称为肿瘤坏死因子转换酶（TACE)[1]。

ADAM 17基因位于人的第2号染色体（2p25）.ADAM 17蛋白从N基端到C基端，依次为信号区域(1-17aa),前调控区域(18-214aa)、金属蛋白酶区域(215-473aa)、去整合素区域(474-572aa)、富半胱氨酸区域(603-671aa)、跨膜区域0672-694aa)、上皮因子区域和胞内区的细胞表面糖蛋白区域(695-894aa)[2]。

其主要功能是：通过切割位于细胞膜生理部位的蛋白或肽的外域，使它们溶于水，成为生物活性因子调节膜内蛋白水解,ADAM-17还可通过切割Notch受体和EGFR的配体，调节膜内蛋白，例如早衰蛋白、HB-EGF和神经调节素，从而调节膜内蛋白水解调节受体间信号传导: EGF, HB-EGF, AR和TGF- a等配体在受体间信号传导起着非常重要的作用，在不同的病理生理过程中也都受到ADAM 17的调节[3]，ADAM 17在调节受体间信号传导方面发挥作用。

2 ADAM17在肿瘤中的表达近年来，许多研究都已表明ADAM17在人类多种肿瘤呈阳性高表达，并促进肿瘤的侵袭转移过程。

MMP26在肿瘤中的研究【摘要】肿瘤细胞从原发瘤脱离形成转移灶的过程中需要反复降解细胞外基质及基底膜构成的天然屏障。

因此能降解细胞外基质及基底膜的酶的产生与肿瘤的转移密切相关。

本文综述了国内外对mmp26在前列腺、子宫、胎盘、乳腺、卵巢、食管癌、肺癌、子宫内膜癌等的研究现状；为mmp26在临床中作为生物性因素对卵巢恶性肿瘤的研究提供理论依据。

【关键词】 mmps；mmp26；肿瘤肿瘤细胞从原发瘤脱离形成转移灶的过程中需要反复降解细胞外基质及基底膜构成的天然屏障。

而基底膜和细胞外基质的降解和破坏是肿瘤转移多阶段过程中的重要步骤。

多种酶家族基能促进各种肿瘤的侵袭转移，基质金属蛋白酶(mmps)是其中最主要的酶家族。

1 mmps1.1 基质金属蛋白酶的研究始于1962年。

gross和lapiere［1］在研究蝌蚪尾变态消失过程中发现了mmp家族的第一个成员一胶原酶(coltagenase)。

人们对细菌胶原酶的研究先于胶原酶约二十年［2］。

在这一阶段细菌胶原酶已商品化，应用于实验室和临床试验。

所以不作为研究起源。

1.2 mmps是一组高度保守蛋白水解酶家族，它属于金属离子锌依赖的、并能降解细胞外基质的酶。

从发现至今，人类中已识别和定性的有25种。

根据作用底物的特异性，mmps家族可分为6种，包括胶原酶，明胶酶，间质溶解素，基质溶解因子(mmp-7、-26)，膜接合型和其他型。

1.3 正常人体在生理状态下，mmps在合成、分泌、降解活性上受到严格控制和调节，当机体需要时被蛋白酶水解分裂而激活。

mmps 通过降解细胞外基质，去除肿瘤细服生长与转移的物理性屏障。

mmp 低表达不利于肿瘤细胞的转移。

然而mmp高表达同样不利于肿瘤细胞的转移。

a2058黑素瘤细胞无论转染了正义timp-2还是反义timp-2其侵入性下降［3］。

此外mmps过量表达抑制了肺［4］和乳腺［5］发育过程中分支的形态建成。

原因可能是mmps高表达影响到了细胞外非基质成分的降解。

MMP—19在肿瘤中的研究进展作者：李鹏朱军来源：《中国当代医药》2014年第05期[摘要] 基质金属蛋白酶（MMPs）是人体内一组降解细胞外基质的关键酶。

MMP-19作为MMPs的一个亚型，其在抑制血管内皮细胞迁移和血管增殖、分离与细胞外基质结合的血管内皮生长因子亚群、调控相关信号通路中起重要作用。

通过探讨MMP-19的双重作用与肿瘤治疗、预后和其他细胞因子的关系，以表明其与肿瘤的相关性。

[关键词] 基质金属蛋白酶-19；血管内皮生长因子；信号通路[中图分类号] R730.23 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0188-03据文献报道，中国脑胶质瘤年发病率为3～6/10万，年死亡人数达3万。

脑胶质瘤难以完全切除，对放化疗不敏感，非常容易复发，化学药物和一般抗肿瘤中药因血-脑脊液屏障等因素影响，疗效也不理想，因此脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的。

随着分子生物学和基因治疗的发展，目前对胶质瘤产生和发展过程的机制有了更深入的研究，尤其是胶质瘤细胞血管生成、细胞黏附和增殖、信号通道等的调控是研究的热点话题。

MMP-19属于基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的成员之一，最先从一个自身免疫性类风湿关节炎患者中分离得到，随后在胎盘、胰腺、肺、卵巢、乳腺、健康的表皮等正常组织中被陆续发现。

MMP-19不仅具有大多数MMPs家族中降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）如胶原蛋白Ⅳ、明胶、纤维连接蛋白、聚集蛋白聚糖等的作用，而且在肿瘤血管生成、癌细胞生长转移过程中起负调节作用，其既能明显抑制人微血管内皮细胞增殖而减少毛细血管样结构生成，又能分离与ECM结合的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）亚群，以减弱ECM参与新生血管的作用，这与多数MMPs介导的功能不同。

细胞外基质与肿瘤的关系及其机制在人类的身体里，基本上除了细胞本身以外，还有一个由各种物质组成的空间，被称为细胞外基质。

细胞外基质的主要成分包括胶原蛋白、弹性纤维蛋白、骨架蛋白以及各种蛋白质分泌物，这些物质分别形成了各种组织和器官。

然而，当细胞外基质发生一些异常的变化时，将会导致许多疾病的发生，其中包括肿瘤。

多年来，学者们不断探索细胞外基质与肿瘤之间的关系及其机制。

现在，我们将通过本文详细介绍这个问题。

一、细胞外基质对肿瘤的影响细胞外基质散发的信号对于肿瘤细胞的生长和转移至关重要。

前线性生长因子、胶原蛋白、人类基质金属蛋白酶（MMP）及其细胞膜型受体，都与肿瘤生长和转移的产生有关。

1.1 信号传导肿瘤细胞可以通过细胞外基质的重建和骨架蛋白的变性来适应细胞外基质的逆境，并通过收缩纤维的构成来获得运动能力。

当肿瘤细胞收缩细胞外纤维时，收缩纤维的时空分布将改变下一次构成的基质结构。

这种信号传导机制可以促进肿瘤细胞领先于细胞外基质的变化，使其能够在逆境中生存并适应环境。

1.2 细胞黏附细胞外基质对于细胞黏附和细胞周期有诱导性影响，细胞黏附蛋白和胶原蛋白在细胞黏附和抗肿瘤反应中起着重要作用。

细胞外基质的成分和组织结构上的变化，可能会导致细胞黏附生物循环不足或黏附不足，从而使细胞成为自由细胞并发起侵袭性的肿瘤行为。

1.3 迁移与转移除了对肿瘤细胞的生长有积极作用，细胞外基质对于肿瘤细胞的迁移和转移亦有重要作用。

人类基质金属蛋白酶（MMP）是一种负责蛋白质分解的酶，可参与肿瘤转移过程。

MMPs可以剪断细胞外基质中的蛋白质，使细胞脱离原来的位置，并通过毛细管和淋巴细胞进入新的位置。

同时，MMPs也可以影响肿瘤的细胞外基质骨架结构，从而影响其转移能力。

二、肿瘤对细胞外基质的影响2.1 细胞外基质去除当肿瘤细胞向血液和淋巴输送时，其需要通过游离在细胞外基质上的分子。

肿瘤细胞通过释放多种酶来影响细胞外基质的结构和组成，从而生成并加速进入血液和淋巴细胞。

MMP-7在恶性肿瘤中的研究进展摘要：基质金属蛋白酶（MMPs）是遗传上不同但结构相关的锌结合内肽酶家族，结缔组织细胞可以分泌大部分的MMPS。

MMP-7 是MMPS中的重要组成部分，研究者对MMP-7的研究提示它参与着细胞的生长发育、分化、凋亡等一系列过程，而在恶性肿瘤细胞的侵袭、转移等一系列生物学行为中，MMP-7同样扮演着举足轻重的角色。

关键词：基质金属蛋白酶7；恶性肿瘤Research progress of MMP-7 in malignant tumors.Zhou Hengbo，Jiang Yongjun，Yongzhou Affiliated Hospital of University of South China，Yongzhou 425000 Hunan，CHINA【Abstrac】Matrix metalloproteinases（MMPS）is a family of proteolytic enzymes required during tumor cell formation in the connective tissue cells can secrete most of the MMPS.MMP-7 is an important part of MMPS，the researchers of MMP-7 suggests that it may be involved in cell growth，differentiation，apoptosis and a series of processes，and in the malignant tumor cell invasion，metastasis and a series of biological behavior，MMP-7 also plays an important role.【Key words】MMP-7；malignant tumorsMMPs是锌离子依赖的内分泌蛋白酶，能高效地降解细胞外基质及基底膜成分，同时在肿瘤细胞迁徙，扩散，组织侵袭和转移过程中也发挥着关键作用，该家族成员的异常表达影响多种疾病的发生、发展[1]。

基质金属蛋白酶MMP—14与肿瘤侵袭转移的关系【摘要】目前肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一。

肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤最重要也是最本质的生物学特征，是引起恶性肿瘤患者预后不良和死亡的主要原因。

据临床统计，有80%以上的肿瘤病人死于侵袭和转移⑴。

若没有侵袭和转移的发生，预后一般较好。

因此, 对肿瘤侵袭转移方面的研究可以为肿瘤侵袭转移的早期诊断和靶向治疗提供帮助和依据，正成为目前抗癌治疗研究的热点。

肿瘤的侵袭及远处转移是一个相当复杂的病理过程，与肿瘤细胞穿破细胞外基质(extraeellullaniatrix, ECM)屏障、血管壁基膜及进入宿主微环等过程密切相关【％大量实验证明，肿瘤细胞侵袭转移能力的强弱与其诱导产生的蛋白酶降解ECM 及基膜的能力密切相关，而基质金属蛋白酶(MMP)则是其最重要的一组蛋白酶［“】，在肿瘤的侵袭和转移中起着重要的作用［“】，成为近年来研究的热点。

【关键词】肿瘤侵袭转移MMP-14 ECM肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的、多步骤的、多阶段的病理过程。

肿瘤细胞向周围组织运动时会遇到一系列的屏障，肿瘤细胞单靠自身运动能力是不能克服这些屏障的，需要依赖于某些能降解基质和基底膜成分的酶的共同作用冈。

ECM和基底膜的降解及破坏是肿瘤转移多阶段过程中的关键步骤之一，恶性肿瘤对这些结构的破坏需要多种酶的参与，其中基质金属蛋白酶类(MMPs)在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。

MMPs是自然界进化中高度保守的一类酶，其广泛分布于植物、脊椎动物、无脊椎动物中，是ECM降解过程中必不可少的酶，几乎能降解ECM的所有成分［刃。

它们是一组锌离子依赖性肽链内切酶，大小各异，底物不尽相同，能裂解维系蛋白结构的肽链，主要参与结缔组织的降解。

根据底物的特异性，序列的相似性及区域组成，脊椎动物的MMPs可分为六个亚群:(1)胶原酶：MMp — 1、MMp — 8、MMP 一13、MMp — 185,此类酶的主要特征为能够分解间质I、n、m型胶原，同时也可消化其它一些细胞外基质(ECM)成分及非ECM 分子。

基质金属蛋白酶9（MMP—9）的研究及临床应用进展基质金属蛋白酶9（MMP-9）属于基质金属蛋白酶超家族成员中明胶酶的一种，又称明胶酶B，因其作用底物广泛，表达细胞众多参与多种疾病及恶性肿瘤的侵袭和转移而备受重视，成为最近国际国内研究的焦点之一。

因此，深入了解MMP-9及其与疾病的关系有助于疾病的及时发现、诊断和治疗。

本文就其生物学特点、检测技术及临床应用进行了综述。

标签：基质金属蛋白酶9；检测技术；临床应用基质金属蛋白酶（MMPs）是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，其主要的生理作用是降解细胞外基质。

现已发现26种MMPs（MMP-1～26），称为MMP家族，MMPs几乎能降解细胞外基质的所有成分，如胶原、明胶、黏性蛋白、纤维黏连蛋白、蛋白多糖等，参与人体许多生理和病理过程[1]。

在MMPs 中MMP-9，属于基质金属蛋白酶超家族成员中明胶酶的一种，是人体内最重要的蛋白酶之一。

1 MMP-9的生物学特点[2-3]1.1概述MMP-9是MMPs家族成员之一，是Reponen和Sahlbergl994年在小鼠胚胎发育中的破骨细胞内发现的。

分子量Mr92×103，根据作用底物又名明胶酶B，依据发现的先后顺序MMP-9又名基质金属蛋白酶9，主要作用是保持酶的稳定性。

MMP-9前体可由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、泡沫细胞、成纤维细胞、小胶质细胞及肿瘤细胞等分泌，在87位氨基酸残基或附近被酶解激活，参与炎性反应、组织构形、创伤修复、基质结合的生长因子的动员及细胞因子的表达。

1.2 MMP-9的基因结构和功能人MMP-9基因全长26000bp，位于20q11.2～q13.1，含有13个外显子和12个内含子，编码相对分子质量为92×103的蛋白。

MMP-9的启动子区位点，人的MMP-9启动子区还有核因子κB、表达序列标签结合位点和转化生长因子β控制元件。