基质金属蛋白酶MMP—14与肿瘤侵袭转移的关系

恶性肿瘤中侵袭性细胞的分子机制随着现代医学技术的不断进步，恶性肿瘤的治疗已经取得了许多重大突破。

然而，恶性肿瘤的侵袭性细胞却是目前尚未得到有效控制的难题之一。

这些侵袭性细胞会通过各种途径，如侵入血管、淋巴管等，从而形成远处的转移灶，严重影响了患者的治疗和生存质量。

那么，这些侵袭性细胞的分子机制是什么呢？一、基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶是一组可以降解细胞外基质的酶，包括胶原酶、凝血酶原酶、明胶酶等。

在肿瘤细胞侵袭过程中，MMPs能够获得增强的活性，并且以高水平存在于所有肿瘤转移的过程中。

MMPs主要通过两种方式发挥作用：一种是将基质蛋白水解并解除对细胞的阻碍；另一种则是通过释放生物活性分子，如细胞凋亡物质、生长因子等，从而促进癌细胞的侵袭和转移。

二、血小板源生长因子（PDGF）PDGF是一种由血小板分泌的生长因子，能够刺激紧密连接细胞之间的信息传递，从而促进细胞的迁移和增殖。

通过与其受体结合，PDGF能够激活细胞中一系列的信号转导途径，如PI3K和Akt信号通路等，从而加强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

同时，PDGF也与TGF-β、VEGF等其他细胞因子共同作用，相互影响，促进肿瘤侵袭的过程。

三、整合素抗体整合素是一种由细胞中介分泌的膜外蛋白质，能够与基质蛋白结合，形成牢固的结合。

在肿瘤侵袭的过程中，整合素抗体可以干扰整合素与基质蛋白的结合，从而防止肿瘤细胞的迁移和侵袭。

其中，针对整合素αvβ3的抗体是治疗骨转移非常有效的药物之一。

这类药物可以阻止肿瘤细胞与骨骼组织特定的基质蛋白结合，减少骨转移的发生。

四、细胞骨架蛋白肿瘤细胞的侵袭性受细胞骨架蛋白调控。

细胞骨架蛋白的主要成分包括微丝、微管和中间纤维。

在肿瘤侵袭过程中，肿瘤细胞的膜流动性增强、细胞粘附增强，主要受到微丝的调控。

微丝的形态和网络结构变化都能够影响细胞粘附和金属蛋白酶等内容物的分布和活性。

因此，微丝骨架的调控对于癌细胞的侵袭至关重要。

细胞外基质和肿瘤发生的关系细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是由细胞自身合成的一种组织基质，它由多种分子组成，如纤维蛋白、碎裂蛋白、协同素等，对于细胞的生长、分化、迁移和细胞间通讯等都有着至关重要的作用。

而肿瘤则是由于体内某些细胞发生了基因突变、异常增殖等异常现象而导致的一种疾病。

这两者看上去并没有任何联系，但是在科学家们的研究中，发现了它们之间存在着一定的关系。

首先，ECM对于细胞生长、增殖和迁移等都有着重要的影响。

在正常情况下，ECM会通过一些信号传导通路，如整合素信号通路、GF信号通路等，促进细胞向正常方向发展，同时抑制细胞恶性增殖和转移。

但是，当体内某些异常情况发生后，如基因的突变、突变基因的表达等，就会影响到ECM的合成，导致肿瘤细胞对ECM的识别和依赖性发生改变。

一些肿瘤细胞在这个阶段会开始分泌一些酶类物质，如金属蛋白酶、蛋白酶等，来降解ECM，从而促进自身生长和迁移。

其次，ECM和肿瘤间的相互作用是双向的。

即肿瘤细胞不仅会对ECM产生影响，ECM也会对肿瘤细胞产生影响。

例如，某些ECM成分会使肿瘤细胞发生凋亡，或者抑制肿瘤细胞的生长和迁移等。

对于肿瘤细胞，ECM还能够作为肿瘤细胞的细胞外环境来影响肿瘤的生长轨迹、转移方式等，从而对肿瘤细胞的生长和迁移产生影响。

此外，ECM与肿瘤间的关系还表现在肿瘤的确诊、判断和治疗等方面。

从肿瘤的确诊角度来看，有一些肿瘤细胞本身依赖ECM的存在，而当ECM的成分发生变化时，会导致肿瘤细胞识别失败，从而对肿瘤的确诊带来困难；从肿瘤的治疗角度来看，则有一些手术切除肿瘤后，患者的免疫系统会进一步识别和攻击肿瘤细胞，从而延长患者的生命期。

而当ECM在治疗过程中，如放射治疗或者化疗过程中发生变化时，则会对肿瘤细胞的治疗结果产生影响。

最后，在肿瘤研究领域中，神经元和胶质细胞ECM 在肿瘤侵袭和转移过程中也发挥着非常重要的作用。

据研究显示，一些肿瘤细胞借助神经元或胶质细胞的ECM，从而绕过正常的免疫防御机制，进一步侵袭和转移到远离原病灶的区域。

恶性肿瘤的基本特征是浸润和转移。

临床上淋巴转移是常见的浸润和转移途径，即肿瘤细胞通过淋巴管转移至瘤内或瘤旁，最终导致局部和远处淋巴结转移。

恶性肿瘤发病率仅次于心脑血管疾病，全球每年约有700万人死于恶性肿瘤。

最近的研究认为恶性肿瘤与基质金属蛋白酶（MMP）家族有关。

其家族成员包括MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12等，其中以MMP-9及MMP-12的高表达最为常见；MMP-12的高表达有诱导肿瘤淋巴管生成的作用，从而促进肿瘤的淋巴转移。

然而MMP-12在恶性肿瘤中表达的具体机制还在进一步的探索中。

最近的资料显示，在晚期恶性肿瘤组织中，尤其是受到肿瘤侵袭和转移的组织中检测到了这些因子的表达，且明显高于没有受到侵袭、转移的组织，提示这些因子有增加恶性肿瘤侵袭、转移的可能性。

1MMP家族结构与生物学功能1.1MMP的家族结构MMP是一个非常庞大的家族，其家族成员在基因结构上非常相似，主要包括5个功能不相同的结构域：（1）疏水信号肽序列；（2）前肽区，主要功能是对酶原的稳定起到一个保持作用，当前肽区被外源性的酶所切断后，MMPs酶原会被激活；（3）催化活性区，含有锌离子结合位点，在酶的催化过程中发挥着至关重要的作用；（4）富含脯氨酸的铰链区；（5）羧基末端区，与酶的底物特异性存在相关性。

Bar-Or等[1]1962年首次发现了第一种MMP，其家族中至少已发现23个成员。

Chen[2]研究证实，MMP是高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白酶家族。

根据催化底物的不同MMP分为5类：Ⅰ型胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-3），可以降解以Ⅰ型胶原为主的血管周围的细胞外基质；明胶酶又名Ⅳ型胶原酶（MMP-2、MMP-9），可以降解细胞外基质和基底膜主要结构蛋白Ⅳ型胶原；基质降解酶类（MMP-3、MMP-10、MMP-11）；广泛底物酶（MMP-7、MMP-20、MMP-12）；类膜基质蛋白酶（MMP-4、MMP-17、MMP-24、MT1-6MMP），能通过碳端的跨膜区域或糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合于细胞表面，降解明胶、纤维连接蛋白、蛋白聚糖等细胞外基质成分。

肿瘤细胞的侵袭和转移机制是肿瘤学领域研究的重点。

肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤的关键性问题，这是因为只有侵袭和转移的肿瘤才具有严重的生命威胁。

了解，对我们治疗恶性肿瘤具有重要的指导意义。

一、是复杂的过程，涉及到多种分子的参与和调控。

在进展的恶性肿瘤中，肿瘤细胞会从原发灶侵入周围组织，侵袭到周围的结构和组织，最终进入到淋巴系统或者血液循环系统中，形成远处转移。

肿瘤细胞的侵袭和转移过程可以分为以下几步：1. 肿瘤细胞入侵肿瘤细胞的入侵是指肿瘤细胞从原发灶侵入周围组织的过程。

肿瘤细胞的入侵是一个复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。

首先，肿瘤细胞会与周围的基质和细胞结构发生粘附。

然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。

2. 肿瘤细胞血管生成血管生成是肿瘤细胞进入血液循环系统的关键步骤。

肿瘤细胞通过刺激周围的内皮细胞，促进血管的生长和形成，增加血液循环系统与肿瘤细胞的接触面积。

3. 肿瘤细胞进入血液循环在未侵入淋巴系统的情况下，肿瘤细胞可以通过血液循环系统进行远距离扩散。

肿瘤细胞在血液中的存活和侵入远端器官的能力是依赖于多种因素的，这些因素包括肿瘤细胞的大小、形态、表面特征和扩散过程中血液流的力学参数等等。

4. 肿瘤细胞移植肿瘤细胞的移植是指肿瘤细胞从原发灶到远处器官的转移过程。

肿瘤细胞的移植是一个非常复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。

首先，肿瘤细胞会进入到周围组织，并与周围的细胞结构发生粘附。

然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。

最后，肿瘤细胞穿过血管壁，进入到周围组织，并继续繁殖和生长。

二、肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制非常复杂，涉及到多种分子的参与和调控。

肿瘤细胞的侵袭和转移主要是由肿瘤细胞本身以及周围微环境的相互作用所调节的。

1. 肿瘤细胞相关的调控因素（1）细胞粘附分子细胞粘附分子（CAMs）是调节肿瘤细胞粘附和迁移的关键分子。

MMP-14蛋白在胃癌侵袭转移中的表达和作用谷倬宇;李思源;肖智伟;周婷;李军【摘要】目的：探讨人胃癌组织中基质金属蛋白酶14（MMP-14）的表达及其与胃癌侵袭、转移的关系。

方法采用免疫组化法检测59份胃癌组织（观察组）和20份正常胃组织（对照组，为经病理证实距肿块边缘5 cm 的正常组织）中MMP-14的表达情况，并分析 MMP-14与胃癌临床病理参数的关系，以及MMP-14在胃癌不同 TNM 分期中的表达特点。

结果观察组胃癌组织中 MMP-14的表达阳性率为50．85％（30／59），对照组胃组织 MMP-14表达阳性率为5．00％（1／20），观察组 MMP-14表达阳性率明显高于对照组（P ＜0．01）；MMP-14的表达水平与胃癌分化程度、区域淋巴结转移程度、浸润深度、淋巴管浸润与否及TNM 分期有关，均差异有统计学意义（P ＜0．01）；随着TNM 分期的进展 MMP-14蛋白表达上调，且有从细胞质向细胞膜转运的趋势。

结论胃癌组织中存在 MMP-14的高表达，有助于胃癌细胞的侵袭和转移。

%Objective To explore the expression of matrix metalloproteinase-14(MMP-14)protein in the human stomach carcinoma tissues and its correlation with carcinoma invasiveness and metastasis.Methods TheMMP-14 protein expression was detected by immunohistochemistry in 59 cases of stomach carcinoma tissues (observation group)and 20 cases of normal stomach tissues (control group,the adjacent normal tissues fromthe tumor margin of 5 cm confirmed by pathology),and its correlation with the clinically pathological parameters was analyzed.The expression characteristics of MMP-14 among various TNM stages of stom-ach carcinoma were also analyzed.Results The positive rate of MMP-14expression was 50.85%(30/59)in the observation group and 5.00% (1/20)in the control group,the positive rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P <0.01);the expression level of MMP-14 was correlated with the differentiation degree,regional lymph node metastasis degree,invasion depth,lymphatic invasion and TNM stage,which showing the statistical difference(P < 0.01);the expression of MMP-14 protein was up-regulated and showed the transferring trend from cytoplasm to cellular membrane along with the progres-sion of TNM stage.Conclusion The overexpression of MMP-14 protein exists in stomach carcinoma tissues,which contributing to the invasion and metastasis of stomach carcinoma cells.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】3页(P1364-1366)【关键词】胃肿瘤;基质金属蛋白酶14;肿瘤浸润;肿瘤转移;免疫组织化学【作者】谷倬宇;李思源;肖智伟;周婷;李军【作者单位】石河子大学医学院第一附属医院;新疆地方与民族高发病教育部重点实验室，新疆石河子 832002;石河子大学医学院第一附属医院;石河子大学医学院第一附属医院;石河子大学医学院第一附属医院【正文语种】中文【中图分类】R735.2胃癌是中国乃至世界上最常见的致死性恶性肿瘤之一，其恶性程度分别排在中国男性和女性的第3位和第4位[1-2]。