阿尔茨海默症动物模型的研究进展及其评价

病 网络 研 究 （ ｔ ｈ ｅ Ｄ ｏ ｍｉ ｎ ｎｔ ａ ｌ ｙ Ｉ ｎ ｈ ｅ ｒ ｉ ｔ ｅ ｄ Ａｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍｅ ｒ Ｎｅ ｔ － ｗｏ ｒ ｋ ，ＤＩ Ａ Ｎ） 等 。ＡＤ Ｎ Ｉ 研究 （ ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ａ ｄ ｎ ｉ ． １ ｏ ｎ ｉ ． Ｕ Ｓ ｅ ．
影像 『 包括 Ｐ Ｅ Ｔ － 氟代 脱氧葡萄糖 （ Ｆ ＤＧ）和 Ｐ Ｅ Ｔ － ＡＩ ３ ］ 已经 确 认 其诊 断 价值 并纳 入新 的 Ａ Ｄ诊 断标 准
开 始应 用 于 临床 【 ８ ］ 。近 期 研 究发现 了 Ｐ Ｅ Ｔ － ｔ ｎ 示 踪 ａ
ｅ ｄ ｕ ／ ）于 ２ ０ ０ ４年 启 动 ， 包 括 Ａ Ｄ ＮＩ １ 、Ａ Ｄ ＮＩ ＧＯ、 ＡＤ ＮＩ ２三个 阶 段 ，共 纳 入 １ ６ ０ ０多名研 究对 象 ，并
１ ＡＤ生物 标 志物 的研 究现 状
ＡＤ生 物 标 志 物 的 研 究 主 要 基 于 Ａ Ｄ 的 自然
历 程及病 理机制。当前 国际上大规模 Ａ Ｄ 生 物 标 志物 研 究 主 要 包 括 阿 尔 茨 海 默 病 神 经 影 像 学 计 划
（ Ａｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍｅ ｒ ＇ ｓ Ｄｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ Ｎｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍａ ｇ ｉ ｎ ｇ Ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ， ＡＤＮＩ ） 、
澳 大 利亚 老龄 化影 像 学 、生物标 志 物及 生活 方式 研
究 （ ｔ ｈ ｅ Ａ ｕ ｓ ｔ ｒ ａ ｌ ｉ ａ ｎ Ｉ ｍａ ｇ ｉ ｎ ｇ ， Ｂ ｉ ｏ ｍａ ｒ ｋ ｅ ｒ ＆Ｌ ｉ ｆ ｅ ｓ ｔ ｙ ｌ ｅ Ｆ ｌ ａ ｇ —
ｓ ｈ ｉ ｐ Ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ Ａｇ ｅ ｉ ｎ ｇ ，Ａｎ ３ Ｌ） 、显性遗传性 阿尔 茨海默

AD小鼠模型介绍AD小鼠模型，即阿尔茨海默病小鼠模型，是一种用于研究阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的动物模型。

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为认知功能障碍和记忆力丧失。

目前还没有有效的治疗方法，因此研究AD的机制和治疗方法变得至关重要。

AD小鼠模型是研究该疾病的重要工具之一AD小鼠模型通常通过基因工程技术构建，根据不同的基因突变或操纵来模拟AD发病机制和临床表现。

这些小鼠通常表现出与人类AD患者相似的一些病理特征，如神经元损伤、β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化等。

通过对这些AD小鼠模型的研究，科学家可以更好地了解AD的发病机制，寻找新的治疗方法和药物靶点。

目前，AD小鼠模型已经被广泛应用于AD病理生理学研究、新药筛选和临床药物评估等领域。

下面将介绍一些常见的AD小鼠模型及其特点：1. APP/PS1双转基因小鼠：这是最常见的AD小鼠模型之一，它通过表达人类APP（β淀粉样前体蛋白）和PS1（presenilin-1）基因，模拟AD的β淀粉样蛋白沉积和神经元损伤等特征。

这种模型通常表现出记忆力损失、神经退化等AD病理生理学特征。

2. 3xTg-AD小鼠：这是一种同时表达人类APP、PS1和tau蛋白P301L基因的三转基因小鼠。

该模型不仅模拟了β淀粉样蛋白和tau蛋白在AD发病中的作用，还表现出早期记忆障碍和晚期神经元损伤等表型。

3.Tg2576小鼠：这是一种表达人类APP基因的转基因小鼠模型。

该模型主要用于研究β淀粉样蛋白在AD发病中的作用，通常表现出大量的β淀粉样蛋白沉积和神经元损伤等特征。

4. 5xFAD小鼠：这是一种表达人类APP、PS1和tau蛋白基因的五转基因小鼠模型。

该模型不仅模拟了β淀粉样蛋白和tau蛋白在AD发病中的作用，还表现出更加严重的神经元损伤和认知功能障碍等表型。

除了以上几种常见的AD小鼠模型外，还有许多其他基因操纵小鼠模型被用于AD的研究。

阿尔茨海默病研究进展及未来展望阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以认知障碍为主要表现的慢性进行性神经系统退行性疾病。

目前全球约有5000万人患有该病，而该数字每年都在不断增长。

阿尔茨海默病的发病机制目前仍未完全清楚，但已知β淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白异常磷酸化是重要的发病因素。

虽然目前还没有根治阿尔茨海默病的方法，但关于其治疗方面的研究已经取得了很多突破。

一些药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，可用于改善症状。

植物性化合物和微量元素也被认为可以对AD有一定的治疗效果。

此外，脑刺激和康复训练也被视为一种非常重要的治疗方式。

基于目前的研究成果，未来治疗阿尔茨海默病的关键是改善β淀粉样蛋白代谢，减少Tau蛋白的磷酸化，促进神经细胞生成，并恢复神经元的代谢稳态。

目前的研究方向主要包括：免疫治疗、抗β淀粉样蛋白治疗、抗Tau治疗和基因治疗等。

近年来国际上也进行了不少与以上研究方向相关的临床试验和药物研发，这些新技术和新药物的不断涌现或许为阿尔茨海默病治疗提供希望。

另一个重要的研究方向是早期诊断和预防。

因为目前许多治疗方案在疾病晚期使用效果显著较低，因此对于阿尔茨海默病的早期诊断和预防比治疗同样重要。

目前主推的早期预防策略包括保持锻炼、保持社交活动、以及控制食物摄入等。

同时，痴呆症的临床特征和生物学机制的研究也将促进AD的早期诊断。

综上所述，尽管阿尔茨海默病治疗和预防方面仍需更多的研究来获取更好的治疗方式，但当前的研究对于该病的理解已经有所改进。

未来，相信人们会在各种领域取得更多的突破，并对这一疾病的治疗和预防产生更为深远的影响。

呆的一种中间过渡状态［１］。ＭＣＩ具有转化为 ＡＤ的高度危 险性，年转化率为 １０％ ～１５％，ＡＤ患者中有 ２／３由 ＭＣＩ转 化而来，是正常老年人的 １０倍［２－３］。目前，国际上还没有特 效 ＡＤ治疗药物，如果能在 ＭＣＩ阶段进行早期发现和有效干 预，将可能会大大降低 ＡＤ的发病率。
随着对 ＡＤ研究的深入，ＭＣＩ逐渐成为基础研究者的关 注焦点。为了进行 ＡＤ发病机制研究、药物筛选以及新药研 发等，成功建立具有 ＭＣＩ特征的动物模型是必须的。但目 前建立的 ＭＣＩ研究模型如何有效区别于 ＡＤ模型仍存在着 一定困难。故本综述从 ＡＤ和 ＭＣＩ的病理特征和诊断标准 入手，通过介绍常用 ＡＤ和 ＭＣＩ实验动物模型的研究进展， 从模型建立的角度对其进行总结和初步评价，为开展 ＡＤ和 ＭＣＩ的研究提供建议。 １ ＡＤ与 ＭＣＩ的特征 关于 ＡＤ的发病机制目前尚无定论，存在的假说有 β淀 粉样蛋白异常沉积、胆碱能损伤学说、Ｔａｕ蛋白过度磷酸化、 氧化应激、炎症以及胰岛素信号传导通路障碍等，比较公认 的是 β淀粉样蛋白异常沉积、Ｔａｕ蛋白过度磷酸化和胆碱能 损伤学说［４］。研究表明［１］，ＭＣＩ患者的 Ｍｅｙｎｅｒｔ基底核区胆 碱能神经元无减少，而早期 ＡＤ患者减少 １５％。此外，ＭＲＩ 结果发现，ＭＣＩ患者的海马和内嗅皮质的体积减少处于 ＡＤ 和正常老化 之 间，并 且 减 少 的 速 度 高 于 正 常 老 化 人 群［５］， ＭＣＩ病人的海马结构越小，ＡＤ转化率越高［１］，因此通过 ＭＲＩ 定量测量海马萎缩，可预测 ＭＣＩ转化为 ＡＤ的危险性。通过 ＶＢＭ 分析证实 ［６］，ＡＤ患 者 的 灰 质 在 海 马、海 马 旁 回、颞 极、 尾状核头、丘脑内侧、脑岛和杏仁核等部位发生退化，且左脑 灰质体积萎缩更为显著，而 ＭＣＩ患者始于颞叶与额叶的灰 质萎缩，导致听觉与记忆功能退化。

阿尔兹海默症的早期诊断技术研究进展阿尔兹海默症（Alzheimer's disease）是一种进行性神经系统退化性疾病，以记忆障碍和认知损害为主要特征。

该病在老年人中非常常见，给患者及其家人带来沉重负担。

然而，早期诊断对于患者的治疗和护理至关重要。

近年来，研究人员积极探索各种早期诊断技术，以期能够更准确地检测和预测阿尔兹海默症的发展。

本文将介绍一些阿尔兹海默症早期诊断技术的研究进展。

一、生物标志物生物标志物（biomarker）是指能够通过对体内生物材料的测量来指示一种生物学状态或状态变化的指标。

在阿尔兹海默症的早期诊断中，生物标志物发挥着重要作用。

研究人员发现，阿尔兹海默症患者大脑中Tau蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集与病情的发展密切相关。

因此，测量这些蛋白以及它们之间的比率成为一种常用的诊断方法。

此外，血液和脑脊液中的一些特定化合物，如神经元损伤标志物和炎症标志物，也可能作为阿尔兹海默症的生物标志物进行诊断。

二、神经影像学技术神经影像学技术可以提供大脑结构和功能的直观图像，有助于检测阿尔兹海默症早期的异常变化。

其中，磁共振成像（MRI）是一种常用的神经影像学技术，可以提供大脑结构的高分辨率图像，帮助鉴别阿尔兹海默症与正常衰老之间的差异。

此外，功能性磁共振成像（fMRI）和正电子发射计算机断层扫描（PET）等技术可用于评估大脑的功能和脑区活动，从而帮助诊断阿尔兹海默症。

三、认知评估工具认知评估工具是一种定量测量认知功能的方法，可用于早期诊断阿尔兹海默症。

其中最常用的是著名的米尼－心理状态检查量表（MMSE）。

MMSE通过一系列问题和测试来评估患者的记忆、注意力、方向感和语言理解等认知能力。

此外，还有一些其他的认知评估工具，如蒙特利尔心智评估量表（MoCA）。

这些工具的使用可以帮助医生更早地诊断阿尔兹海默症。

四、人工智能技术近年来，人工智能技术在医学领域的应用越来越广泛。

在阿尔兹海默症早期诊断中，人工智能技术也发挥了重要作用。

该模型的缺点：可以模拟AD的临床症状，但缺乏AD特异性胆碱神 经损伤以及Aβ沉积。且由于创伤较大，不相关的干扰因素过多，易 引起脑内其他部位的损伤及造模动物的死亡。因此，该模型成功率 低，现在已很少使用。
饮食诱导AD 模型
高脂饮食诱导模型
有报道指出动物给予高脂饲料饲养可降低大脑对葡萄糖的摄取，诱导动物模型 产生糖耐量降低及胰岛素抵抗，亦可损伤神经元胰岛素受体功能，引起tau 蛋白 过度磷酸化，从而导致 NFT。
方法：8周龄C57小鼠，通过给予硫胺素剥夺饮食结合腹腔注射硫胺素焦磷酸激 酶抑制剂—吡啶硫胺制作硫胺素缺乏模型，造模13d后取脑，模型组小鼠内侧丘 脑出现典型的对称性针尖样出血，小鼠皮质、海马及丘脑均出现Aβ沉积，tau蛋 白磷酸化。TD可引起Aβ沉积、tau蛋白磷酸化增加等 AD的特征性病理改变。
方法：将大鼠固定于脑立体定位仪上，在前卤后 1.5 mm，矢状 缝侧方 1.5 mm处钻孔，微量进样器注射 STZ 3 mg·kg-1，于手术 的第 1天和第 3 天分别二次向侧脑室注射。小剂量 STZ 侧脑室注 射可以制备痴呆模型。
此模型优点：模拟了散发性老年痴呆病的许多重要的特点。 缺点：造模过程中动物的死亡率较高。
国内外 AD 动物模型研 究进展
01
02
以衰老为基础 的AD模型
自然衰老的动 物模型
快速老化小鼠 模型
各种因素诱 发的AD模型
化学损伤 物理损伤 饮食诱导
03
转基因AD模型
APP 转基因模型 PS1 转基因模型 tau 相关模型 多重转基因模型
以衰老为基础的AD 模型
AD 是一个与年龄密切相关的疾病，衰老因素在AD 发病过程中起着重要作用。以衰 老为 AD 发病基础的动物模型成为实验研究中不可或缺的部分

阿尔茨海默综合症的病理生理学和病因研究进展阿尔茨海默综合症（Alzheimer's disease）是一种神经系统退行性疾病，是导致老年人记忆力和认知功能丧失的最常见病因。

虽然该疾病的确切病因尚不清楚，但目前的研究进展已经取得了许多重要的发现。

一、病理生理学阿尔茨海默综合症的主要特征是大脑内神经纤维缠结和淀粉样蛋白斑的形成。

这些蛋白质异常沉积导致神经细胞死亡和功能丧失。

此外，阿尔茨海默综合症患者的大脑皮层和海马体也会出现神经元数量减少的现象。

这些改变导致了大脑功能丧失，包括认知能力下降、记忆力减退以及情感和行为失控等症状。

二、病因研究进展1. β-淀粉样蛋白假说目前最被广泛接受的阿尔茨海默综合症病因假说是β-淀粉样蛋白假说。

该假说认为，异常沉积的β-淀粉样蛋白是引发该疾病的关键因素。

这些蛋白质异常在大脑中聚集形成斑块，导致神经元死亡。

研究表明，阿尔茨海默综合症患者的大脑中β-淀粉样蛋白的积累程度与病情的严重程度相关。

2. 环境和遗传因素除了β-淀粉样蛋白的异常累积外，环境和遗传因素也被认为与阿尔茨海默综合症的发病风险相关。

环境因素包括生活方式、教育程度、职业以及饮食习惯等。

研究发现，长期慢性应激、抑郁症状和高血压等环境因素可能影响大脑的健康状况，增加患阿尔茨海默综合症的风险。

遗传因素也被证实与阿尔茨海默综合症的发病相关。

特别是APOE 基因的E4等位基因与该疾病的发生有着密切关系。

研究表明，携带APOE基因的E4等位基因的人群患上阿尔茨海默综合症的概率要高于其他人群。

3. 炎症与氧化应激近年来的研究表明，炎症反应和氧化应激也可能在阿尔茨海默综合症的发生发展中起到重要作用。

炎症反应是大脑疾病的共同病理生理过程之一，而氧化应激则会引发细胞内的损伤和炎症反应。

这些病理生理过程可能造成神经元的损伤，并为阿尔茨海默综合症的发生和进展提供基础。

三、未来的研究方向尽管阿尔茨海默综合症的病因研究已经取得了显著进展，但仍有许多问题需要进一步探索。

阿尔兹海默症小鼠评价指标和实验方法阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，AD）小鼠的常用评价指标和实验方法主要包括以下几种：1. 条件性恐惧实验：这是一种基于巴普洛夫的条件反射原理设计的实验，可用于评估小鼠对特定环境刺激的记忆能力。

实验中，小鼠被置于特定环境中，并给予一个声音信号作为条件刺激，紧接着给予电击作为非条件刺激。

小鼠在恐惧时会出现静止状态，即除了呼吸之外无其他任何活动的防御姿势。

随后在相同或不同的环境中测试小鼠静止状态的持续时间，以评估其条件恐惧程度和记忆能力。

该实验对于评估AD动物模型的焦虑状态和环境条件刺激记忆功能具有良好效果。

2. 放射状迷宫（八臂迷宫）实验：这是一种用于评估小鼠空间学习和记忆能力的实验方法。

在一个八臂迷宫中，小鼠需要通过探索各个臂来找到食物。

通过比较造模前后小鼠在迷宫中的表现，可以评估其空间学习和记忆能力。

该实验可以用于检测AD模型小鼠的空间认知障碍。

3. Morris水迷宫实验：这是一种评估小鼠学习和记忆能力的行为学实验。

在一个圆形水池中，小鼠需要寻找一个隐藏的平台以逃离水面。

通过记录小鼠寻找平台的时间和路径，可以评估其空间学习和记忆能力。

该实验可以用于检测AD模型小鼠的空间认知障碍。

4. 一般行为学观察：包括观察小鼠的精神状态、毛发、饮食以及开场行为（在新环境中的探究活动）等变化。

这些观察可以提供有关小鼠整体健康状况和行为表现的信息，有助于发现与AD相关的非认知行为变化。

5. 生物标志物检测：通过检测小鼠脑组织中淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白等生物标志物的含量和分布，可以评估AD的病理进展。

这些标志物在AD 患者脑中沉积形成老年斑和神经纤维缠结，导致神经元死亡和认知障碍。

检测这些标志物可以帮助了解AD模型小鼠的病理状态，并可作为药物筛选的指标之一。

6. 神经电生理检测：通过记录小鼠脑电波活动和神经元放电情况，可以评估其神经功能和信息处理能力。

第３ ０卷 第 ５期
２ ０ １ ３年 ｌ Ｏ月
生 物 学 杂 志
Ｊ ０ＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩ ＯＬ Ｏ ＧＹ
Ｖｏ ｌ ＿ ３ ０ Ｎｏ ． ５
０ｃ ｔ ．２ ０１ ３
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ２ ０ ９ ５—１ ７ ３ ６ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ５ ． ０ ８ ５
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ａ ｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ Ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ（ Ａ Ｄ）ｉ ｓ ｏ ｎ ｅ ｏ ｆ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｄ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ，ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｌ ｙ ｍａ ｎ ｉ ｆ ｅ ｓ ｔ ｅ ｄ ａ ｓ ｃ ｏ ｇ ｎ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｉ ｍ ｐ ａ ｉ ｒ ｍ ｅ ｎ ｔ ｓ ，ａ ｂ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｂ ｅ ｈ ａ ｖ ｉ ｏ ｒ ｓ ａ ｎ ｄ ｄ ａ ｉ ｌ ｙ ｌ ｉ ｖ ｉ ｎ ｇ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｄ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｅ ．Ｔ ｈ ｅ ｍ ａ ｊ ｏ ｒ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｈ ａ ｌ ｌ ｍａ ｒ ｋ ｓ ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｅ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ａ ｔ ｒ ｏ ｐ ｈ ｙ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｙ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｎ ａ ｌ ｄ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ —
病 机 制 具 有 重要 意 义 ， 就 Ａ Ｄ 实验 动 物 模 型 研 究进 展 作 一 综 述 。
关键词 ： 阿 尔茨 海 默 病 ； 动物模型 ； Ｂ一淀 粉 样 蛋 白 ； 转 基 因动 物
中图 分 类 号 ： Ｒ ７ ４ ９ ． １ ６

毒性。该研究为进一步理解神经元细胞在神经退行性疾病过程 中的死亡提供 了重要信息 ，并为
１ ０
神经退行性疾病严重危害人类健康 。但导致各种 神经退行性疾病发生 的细胞与分子机制还 不十分清楚 ，而对于这些疾病还缺乏有效 的治疗药物 和诊 断方法 ，因此急需寻找参与疾病的新
基 因蛋 白并 阐明其作用机理 ，为疾病诊治提供新的靶标。
阿尔茨海默病 （ Ａ １ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ ’ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｄ ）是最常见的神经退行性疾病 。大量证据表明 Ａ ８ 的过度生成是 引发 Ａ Ｄ的关键原因 ，而 ｔ ａ ｕ 蛋 白的高度磷酸化也参 与了 Ａ Ｄ和其他一些神经退 行性疾病的发生 。因此鉴 定能 够影 响 Ａ ｐ 产生 和 ｔ ａ ｕ蛋 白磷 酸化 的新基 因蛋 白，具 有 重要 意 义 。我们应用 随机 同源基 因干扰技术 （ Ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ Ｈ ｏ ｍｏ ｚ ｙ ｇ ｏ ｕ ｓ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｐ ｅ ｒ ｔ ｕ ｒ ｂ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，Ｒ Ｈ Ｇ Ｐ ）寻 找 并鉴定出一个 能够影响 Ａ 生成 的新基 因 Ｒ ｐ ｓ ２ ３ ｒ ｇ ｌ ，发现过表达 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇ Ｉ 蛋 白会 同时 降低 Ａ Ｉ ３ 产生和 ｔ ａ ｕ 蛋 白磷 酸化 。该过程是 由于 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇｌ 与腺 苷酸环化酶相互作 用后引起蛋 白激 酶Ａ（ Ｐ Ｋ Ａ） 活 性 升 高 ，进 而 抑 制 Ｇ Ｓ Ｋ － ３活 性 所 致 。在 动 物 模 型 上 的 研 究 证 实 过 表 达 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇ １ 可 以缓解 Ａ Ｄ的疾病症状 。因此 Ｒ Ｐ Ｓ ２ ３ Ｒ Ｇ １ 及其介导的信号通路可能是治疗 Ａ Ｄ的
和脑脊液 中的生物标记物检测和基 因分析 以及药 物干预等将成 为脑 小血管病研 究者未来 的工

阿尔茨海默综合症的动物模型和实验研究阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，简称AD）是一种老年痴呆症，它的出现给患者及其家庭带来了极大的痛苦。

为了更好地理解和治疗这种疾病，科学家们一直在努力研究阿尔茨海默症的动物模型和实验研究。

动物模型是研究人类疾病的重要工具。

对于阿尔茨海默症而言，目前广泛使用的动物模型主要是小鼠模型和大鼠模型。

小鼠模型以APP、PS1和Tau等基因突变小鼠为主，通过基因改变导致这些动物在神经系统、记忆和认知等方面出现与人类病理、行为学特征相似的变化，从而使研究者能够更深入地了解该疾病的发病机制。

大鼠模型通常通过注射β-淀粉样蛋白（Aβ）或其他神经毒性物质来模拟阿尔茨海默症的病理特征，并通过研究大鼠的行为表现和神经系统变化来研究疾病的发展和治疗。

动物模型是研究阿尔茨海默症的基础，但仅靠模型并不能完全理解疾病的复杂性。

因此，实验研究也是非常重要的一部分。

大量的实验研究已经揭示了阿尔茨海默症的一些重要机制和影响因素。

例如，炎症反应和氧化应激被认为是该疾病的重要发病机制，所以科学家们通过体外细胞实验和动物实验等方法，研究了炎症相关信号通路的变化及其对大脑损伤的影响，进而寻找治疗方法。

此外，动物模型和实验研究还可以帮助科学家们寻找潜在的治疗策略。

例如，目前已经有研究表明，通过抑制Aβ聚集、改变Tau蛋白的磷酸化状态或促进细胞自噬等方法，可以减轻或延缓阿尔茨海默症的发展。

这些发现不仅为疾病的治疗提供了新思路，更为药物研发提供了候选靶点和评价方法。

虽然动物模型和实验研究在了解阿尔茨海默症和开发治疗方法方面起到了重要作用，但也存在一些限制。

首先，动物模型往往无法完全模拟人类疾病的复杂特征，其病理改变和行为缺陷与人类患者之间存在差异。

其次，动物模型无法直接反映人类阿尔茨海默症的发病机制，因为该病的发病机制涉及多种因素，包括遗传、生活方式、环境等。

因此，动物模型和实验研究的结果需要结合人类临床病例进行分析和解读。

阿尔兹海默症的基因治疗研究进展阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知能力丧失、情绪障碍等症状。

目前，世界各地的科研人员在寻求更有效的治疗方法，其中基因治疗备受关注。

本文将重点介绍阿尔兹海默症的基因治疗研究进展。

1. 基因治疗的原理基因治疗是利用基因工程技术，将特定基因引入人体，以修复或替换受损基因，改善疾病症状。

在阿尔兹海默症的治疗中，研究人员主要关注两个方面的基因治疗：β-淀粉样蛋白前体（β-amyloid precursor protein，APP）基因和Tau蛋白（Tau protein）基因。

2. β-淀粉样蛋白前体（APP）基因治疗β-淀粉样蛋白前体是阿尔兹海默症中关键的蛋白质，异常积聚的β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积形成了老年斑，诱发了疾病的发展。

研究人员通过基因治疗试图减少Aβ的产生，或排除已经积聚的Aβ。

例如，一些研究通过逆转转录病毒将siRNA引入细胞，抑制APP的合成，从而减少Aβ的产生。

3. Tau蛋白基因治疗Tau蛋白在神经元中起着维持细胞结构和功能的重要作用。

在阿尔兹海默症中，Tau蛋白异常磷酸化和聚集，导致神经纤维缠结和细胞功能丧失。

因此，通过基因治疗调控Tau蛋白的磷酸化状态，可能有助于缓解病理过程。

一种可能的治疗方法是利用载体将Tau蛋白的反义RNA引入大脑细胞，减少异常磷酸化的Tau蛋白的合成。

4. 基因编辑技术的应用近年来，CRISPR-Cas9基因编辑技术在基因治疗领域取得了重要突破，也被应用于阿尔兹海默症的研究中。

通过CRISPR-Cas9系统，研究人员可以精准编辑和修复基因序列，帮助纠正与阿尔兹海默症相关的突变。

此外，CRISPR-Cas9还可以用于研究特定基因的功能和相互作用机制。

5. 临床前研究进展虽然基因治疗在阿尔兹海默症的治疗中显示出巨大的潜力，但目前大部分研究还处于临床前阶段。

阿尔茨海默综合症研究的新进展和突破阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是一种慢性进行性神经退行性疾病，是成年后最常见的形式，其主要症状为记忆力减退、认知功能丧失和行为异常。

虽然一直以来，阿尔茨海默病的病因和治疗方法一直备受关注，但直到最近几年，我们才取得了一些新的研究突破和进展。

近年来，阿尔茨海默病的研究重点主要集中在两个方面：病因与风险因素的探究，以及新治疗方法的开发。

在病因与风险因素的探究方面，科学家们开展了大量研究，并发现了一些阿尔茨海默病的相关基因。

例如，一个名为APOE的基因已经被证实与阿尔茨海默病的发病有一定关联。

这一发现为早期诊断和风险评估提供了新的思路。

此外，研究人员还发现高血压、高胆固醇和糖尿病等慢性病与阿尔茨海默病之间存在关联。

这种关联为我们提供了预防和干预的新视角。

在新治疗方法的开发方面，科学家们做出了一些突破性发现。

例如，最近的研究表明，通过刺激大脑中的光敏蛋白质，可以改善阿尔茨海默病患者的记忆和认知功能。

这一发现为光疗法在阿尔茨海默病治疗中的应用提供了新的可能。

此外，一些研究表明，药物治疗中常用的类似于非甾体抗炎药物的药物也可能对阿尔茨海默病的治疗有帮助。

这些药物在调节炎症反应、减少神经细胞病理性变化等方面发挥着积极的作用。

此外，科学家们还将目光转向免疫治疗。

近年来，一种名为“免疫键复合物”的新型治疗方法受到了广泛关注。

该方法通过注射药物，将免疫键复合物直接输送到大脑，以清除过度积累的病理蛋白。

这一方法被证实在小鼠模型中具有良好的效果，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的方向。

然而，虽然阿尔茨海默病治疗领域取得了一些重要的进展，但仍然面临许多挑战。

首先，阿尔茨海默病的病因十分复杂，目前还没有确切的治愈方法。

其次，由于患者往往在症状出现多年后才被确诊，因此早期诊断和干预的研究亟需加强。

最后，临床试验的结果往往不一致，这也限制了新治疗方法的推广和应用。

总之，阿尔茨海默病是一种严重的神经退行性疾病，长期以来备受关注。

关于阿尔茨海默病小鼠模型创建的研究进展引言阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的老年性神经退行性疾病，是导致痴呆的主要原因之一。

研究发现，AD的发生与淀粉样β-蛋白堆积、神经纤维缠结和突触损伤等因素有关。

为了研究AD的发病机制和寻找有效的治疗策略，在动物模型的帮助下，科研人员普遍采用小鼠模型建立AD疾病模型，以帮助深入研究这一疾病的发生、发展过程。

小鼠模型的选择- 转基因小鼠模型：在转基因小鼠模型中，人类相关基因被导入小鼠基因组，模拟人类AD病理特征，如β-淀粉样蛋白的堆积、硝基酪氨酸的形成等。

这些模型能模拟某些AD特征，但无法完全模拟该疾病的全部特点。

- 化学诱导小鼠模型：化学诱导小鼠模型通过给予小鼠特定的化学物质，如β-淀粉样蛋白前体或具有神经毒性的药物，来诱导AD模型。

这种模型对研究某些疾病特征有一定的参考价值，但不适用于模拟其他多种AD特征。

小鼠模型的建立方法- 基因突变方法：通过基因编辑技术，改变小鼠中与AD相关的基因序列，以产生遗传性AD模型。

如基因敲除（Knockout）和启动子激活剂（Promoter n）等方法，都可以应用于小鼠模型的创建。

- 化学物质注射方法：通过给小鼠注射β-淀粉样蛋白或其他药物，来诱导AD模型。

这种方法相对简单，但可能会影响小鼠的行为表现和整体健康状态。

- 基因耦合方法：将多个AD相关基因合并表达，以模拟复杂的疾病特征。

例如，将人类APP基因和PSEN1基因同时导入小鼠体内，就能够更好地模拟AD的发生。

小鼠模型的应用小鼠AD模型在AD的研究中具有广泛的应用价值，包括：1.研究发病机制：通过观察AD模型小鼠的脑组织变化、神经递质代谢等方面的改变，可以深入了解AD的发病机制，并寻找治疗AD的新靶点。

2.验证药物疗效：AD模型小鼠可以用于筛选和验证AD药物的疗效。

通过观察药物对小鼠认知功能的改善、脑组织病理改变的减轻等，可以评估药物的治疗效果。

多态 性 学说 、Ａ 级 联反 应学 说 、ｔｕ蛋 白学说 、胆 ３ １ ａ
碱能学说、 自身免疫学 说 以及能量代谢 障碍学 说
等 － 。依据 Ａ ６ Ｄ发病学说 ，国内外学者 已建立了
多种 ＡＤ样 动 物模 型 ，但 每种模 型 均有 一定 的局 限 性 ，不 能全 面模拟 出 Ａ Ｄ的特 征 。本文 概 述近 年来
要 成分 是 高度磷 酸化 的 ｔ ａ 白。ｓ ｕ蛋 Ｐ的主要 成分是
Ｂ 淀粉样蛋 白 （ ｙ ｉ ｂｔ，Ａ ） ｍ ｏ ａ １ 。异常过度磷酸 ａ ｌｄ ｅ ３ 化 ｔ 蛋 白和 Ａ 是 Ａ ａ ｕ ３ １ Ｄ发病的重要效应分子。 目
前关 于 ＡＤ的发 病机 制有 多种 假 说 ，如基 因突变 和
（ ａ ｅ ｅ ｃｌｆａ ｎ ，Ｐ ） 所 组 成 ，Ｐ Ｆ的主 ｐｉ ｄ ｈｌ ａ ｉ ｍｅ ｔ ＨＦ ｒ ｉ ｌ Ｈ
定位 于 ２ ｌ号染 色 体 上 的淀 粉 样 前 体 蛋 白
（ ｙｏ ｒｃｒ ｒｐｏ ｉ，Ａ Ｐ） 基 因 突 变 与 Ａ ｍ ｉ ａ ｌｄｐｅｕｓ ｒｔｎ Ｐ ｏ ｅ Ｄ
Ａ Ｄ样动物模型的研究进展 ，并初步分 析其特点 以
及 可能 的应用 。
教育部 留学归 国人员启动基金资助项 目 福建省 自然科学基金 资助项 目 （ ０ １０ ３ Ｃ００１）
维普资讯
一
９８ 一
国外医学 ・ 老年 医学分册
２０ ０ ８年 ５月
分泌酶 发生 改变 ，进 而影 响 Ａ Ｐ的正 常 处理 过 程 ， Ｐ 最终导 致 Ａ１的产 生 、 ｓ ３ Ｐ的 形 成 和 神 经 元 的 退 行 性变 。Ｂｒｈｌｌ 建 立 了 表 达 人 类 野 生 型 和 ｏｃｅ ＿ ｔ８ Ａ ４ Ｅ突变型 Ｐ ２６ Ｓ一１的转 基 因 小 鼠模 型 ，发 现 野 生型 和 突 变 型 的 Ｐ Ｓ一１均 被 蛋 白水 解 酶 切 割 成 ２ Ｋ Ｎ末端 和 １Ｋ ７ Ｄ— ７ Ｄ—Ｃ末 端 ２个 片 断 ；为 了观 察突 变型 Ｐ １对 淀粉 样 蛋 白形 成 的影 响 ，Ｂ ｒｈ Ｓ一 ｏｃ— ｅ ｈ让带 野生型 和 突 变 型 Ｐ Ｓ一１基 因 的小 鼠分别 和 带 Ａ Ｐｗ 基 因 的小 鼠杂 交 ，结果 发现 突变 型 Ｐ Ｐ ｓｅ Ｓ一 １和 Ａ Ｐｗ 共表 达 的转基 因小 鼠脑 内的 Ａ １—４／ Ｐｓｅ ３ １ ０ ４ ／３的生成 率较 野 生 型 Ｐ ２４ Ｓ一１和 Ａ Ｐｗ 共 表 达 Ｐｓｅ 的小 鼠或单 独 表达 Ａ Ｐｗ Ｐ ｓｅ的小 鼠高 ５ ％ ，提 示 突 ０ 变型 Ｐ １ Ｓ 可增 加 ＡＢ形 成 的危 险性 。Ｊｎｓ等 ¨ ａｕ 建

仍不清楚。 笔者将近年来有关阿尔 并未复制 出其 他递质功能减退 的 １ ． ３ 衰老动物模型 衰老是Ａ Ｄ 发 茨海默病 的动物模 型及 中医药 实 表征 ， 且模型也 同样未出现Ａ Ｄ 的典 生一个危险因素 ， 自然衰老动物模
验研究进展作一综述如下。
１ 动物 模型
型病理改变——老年斑和Ｎ Ｆ Ｔ… 。 型所特 有的病理生理变化及其 它 有学者选择结构 与胆碱 相似的药 病变的影响在一定程度 与Ａ Ｄ 存在 物， 能选择性地作用于高亲和力胆 某些共性。自 然衰老动物模型中的
广西中医药 ２ ０ １ ３ 年８ 月第 ３ ６卷第 ４ 期 （。有研究者 ９ 以Ｄ — ｇ ａ ｌ 和 便能更好地进行药物的实验研究。 态Ａ ｔ ３ 笛 西诱 导 的胎 鼠皮层 神经 元 亚硝 酸钠连续注射 ６ ０ ｄ 的方 式建 ｔ ａ ｕ 蛋 白过度磷酸化 ，结果人参皂 立小 鼠Ａ Ｄ 模型 ，成模小鼠出现记 ２ 中医药治疗Ａ Ｄ 的实验研究 苷Ｒ ｇ ｌ 可通 过上调Ｐ Ｐ ２ Ａ活 性 和 下 忆损伤 ，海 马神 经细胞 退行性改 西 医治疗Ａ Ｄ 的药物大多效果 调 Ｇ Ｓ Ｋ 一 ３ Ｂ 活性 ， 减 轻凝 聚态 Ａ ｉ ３ 笛 书 变， 血清超氧化物歧化酶 （ ｓ ｕ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ — 不 理想 ，且有 严 重 的不 良反 应 ， 损 所诱导的皮层神经元ｔ ａ ｕ 蛋 白过度
・
综
述・
阿尔茨海默病 的动物模型和 中医药 实验研究概况
陈兴华 胡玉英 广西中医药大学２ ０ １ １ 级硕 士研究生 ５ ３ ０ ０ ０ １ 南宁市明秀东路 １ ７ ９ 号 广西中医药大学第一附属 医院 ５ ３ ０ ０ ２ ３
关键词 阿尔茨海默病 ； 动物模型； 实验研 究； 综述 中图分类号： Ｒ ２ ５ ５ ． ２ 文献标识码 ： Ａ 文章编号： １ ０ ０ ３ — ０ ７ １ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ４ — ０ ０ ０ １ — ０ ４

03
阿尔茨海默症动物模型 的实验方法
CHAPTER
实验动物的饲养管理
饲养环境
饲料与饮水
动物健康监测
实验操作流程
模型建立
实验分组
给药方式
观察指标
实验数据的记录与分析
01
数据记录
02
数据整理
03
数据分析
04
结果呈现
04
阿尔茨海默症动物模型 的研究进展
CHAPTER
基因工程动物模型的研究进展
转基因小鼠模型 转基因大鼠模型 基因敲除小鼠模型
阿尔茨海默症动物模 型课件
目 录
• 阿尔茨海默症概述 • 阿尔茨海默症动物模型 • 阿尔茨海默症动物模型的实验方法 • 阿尔茨海默症动物模型的研究进展 • 阿尔茨海默症动物模型的挑战与展望
contents
01
阿尔茨海默症概述
CHAPTER
定义与特点
定义 特点
阿尔茨海默症的病因
01
02
遗传因素
环境因素
03 神经生物学因素
阿尔茨海默症的症状与表现
记忆障碍
认知障碍
行为异常
02
阿尔茨海默症动物模型
辑技术 环境因素诱导
动物模型的评估指标
学习与记忆能力
通过迷宫测试、避障测试等方法 评估动物的学习和记忆能力。
神经元损伤
检测动物脑部神经元的形态和数 量变化，以及相关蛋白的表达情
况。
炎症反应
检测动物脑部炎症细胞的数量和 相关炎症因子的表达水平。
动物模型在阿尔茨海默症研究中的应用
药物筛选
行为学分析
利用动物模型筛选具有治疗潜力的药 物，为临床试验提供依据。
利用动物模型分析阿尔茨海默症患者 的行为特点和认知障碍。