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膜控型缓释制剂的研究进展2青岛黄海生物制药有限责任公司山东青岛266000摘要：作为一种新的药物剂型，缓释制剂在医药市场应用前景广阔。
而膜控型缓释制剂兼具副作用小、疗效佳、释放药物平稳的优良特点，可以有效延长服药次数。
因此，文章以膜控型缓释制剂为对象，从膜控型缓释制剂的类别、膜控型缓释制剂的制备几个方面，探究了膜控型缓释制剂的研究进展，希望为膜控型缓释制剂研究层次的深入提供一些参考。
关键词：膜控型缓释制剂；缓释衣膜；包衣前言：缓释制剂特指临床用药后在预先指定时间段放出有效成分的制剂，大多数有效成分释放的速度接近零级，个别有效成分释放的速度可以达到零级，有效成分发挥效果的时间较长。
上世纪50年代初期，西药薄膜包衣片技术首次应用于医药制剂工业生产行业。
经过70多年的发展，世界医药制剂工业生产领域形成了较为完备的西药薄膜包衣片技术体系，聚合物水分散体包衣技术也逐渐代替有机溶剂薄膜包衣技术，为膜控型缓释制剂的发展提供了充足支持。
因此，探究膜控型缓释制剂的研究进展具有非常重要的意义。
1.膜控型缓释制剂类型的研究进展从组成上来看，膜控型缓释制剂主要包括丸芯、缓释衣膜2个部分，根据后者性质的差异，可以将膜控型缓释制剂划分为肠溶缓释制剂、胃内滞留缓释制剂两种类型。
肠溶缓释制剂缓释衣膜由聚乙烯类、纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类低毒易溶解的肠溶高分子材料制备，主要表现为：在胃部酸性溶液内不具备溶解性（除极个别外），而在肠道碱性环境内具备溶解性，溶解后有效成分释放速度处于较低水平，可以一个较长的时间段确保血液内有效成分浓度均衡。
胃内滞留缓释制剂缓释衣膜主要利用胃内漂浮或膨胀材料制备，根据材料类型的差异，可将胃内滞留缓释制剂划分为多种类型，常见的类型为胃漂浮型、胃内黏附型、胃内膨胀型，除此之外还包括胃底沉降型、磁性胃滞留型。
其中胃漂浮型给药系统缓释衣膜主要用材料为酒石酸、碳酸盐、枸橼酸、海藻酸钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素等；胃内膨胀型给药系统缓释衣膜主要用材料为海藻酸钠、聚氧化乙烯；胃内黏附型给药系统缓释衣膜主要用材料为卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸等阴离子聚合物或部分阳离子聚合物；胃底沉降型给药系统缓释衣膜主要用材料为卡波姆、液状石蜡等；磁性胃滞留型给药系统缓释衣膜主要用材料为无水乙醇、乙基纤维素等。
2009年1月 Chinese Journal of Pharmaceutics Jan. 2009 p. 6 文章编号：（2009）01-0006-05兰索拉唑肠溶片的制备及稳定性考察杨亚军1,2，张志华2，张亦弘1，马攀勤2，何仲贵1（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 宁夏康亚药业有限公司，宁夏 银川 750002）摘要：目的制备性质稳定的兰索拉唑肠溶片并考察其稳定性。
方法用单因素试验设计筛选处方和工艺。
结果所制兰索拉唑肠溶片释放完全，对湿、热、光有更好的稳定性。
结论改进后的处方工艺简便、易于操作和控制，稳定性良好。
关键词：药剂学；肠溶片；单因素试验；兰索拉唑；稳定性中图分类号：R94 文献标志码：A兰索拉唑是新一代质子泵抑制剂，国外大量临床应用证明其对消化性溃疡有很好的疗效，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病。
它对各种原因引起的胃酸分泌均具有抑制作用,具有保护和促进胃黏膜溃疡愈合的作用[1] 。
而且,兰索拉唑及其相关化合物有较强的抑制幽门螺旋杆菌的作用,在降低消化性溃疡复发率方面具有良好的作用[2]。
临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡,其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒性及不良反应低,是一有发展前途的抗酸剂。
但由于本品对光、湿、热不稳定，影响制剂的稳定性，故本研究的目的是研究与开发一种适合于临床应用的兰索拉唑肠溶片。
1 仪器与材料干燥箱(天津泰斯特仪器有限公司)，MP-1 多功能造粒包衣机(Aeromatic, LTD) , ZP -19 旋转压片机(上海第一制药机械厂)，752 紫外分光光度计(上海光谱仪器)，ZRS-8G智能药物溶出仪（天津大学无线电厂），JASCO-UV-1575、chromking色谱工作站（日本分光株式会社）。
兰索拉唑(自制)，甘露醇(河北华旭药业有限公司)，微晶纤维素(德国JRC公司)，葡甲胺(西安力邦制药有限公司)，无水碳酸钠 (湖南尔康制药有限公司)，无水亚硫酸钠(湖南尔康制药有限公司)，羧甲基淀粉钠(德国JRC公司)，Poloxamer(德国巴斯夫公司)，聚乙烯砒烷酮(湖州展望制药有限公司)，硬脂醇富马酸钠(德国JRC公司)，欧巴代Ⅱ(上海卡乐康)，尤特奇L30D(德国Degussa公司)，聚乙二醇6000(湖南尔康制药有限公司)。
中国卫生产业·第八卷·第四期·上 59兰索拉唑(Lansoprazole[1]是继奥美拉唑之后由日本武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药,1992年初,由武田公司和Houde公司在法国正式投放市场,1995年5月获FDA批准后在美国上市。
兰索拉唑主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison综合征(胃泌素瘤、吻合口部溃疡。
天津武田公司生产的兰索拉唑肠溶胶囊,以商品名“达克普隆”在我国上市,台湾南光化学制药股份有限公司生产的兰索拉唑肠溶胶囊,商品名“拉索脱”,2005年在大陆上市销售,规格:30mg。
目前国内虽有兰索拉唑肠溶片剂上市,但因采用普通湿法制粒,生物利用度较低,且稳定性较差,并且,可能因意外因素致使肠溶衣破损,药物全部释放至局部药物浓度较高,有产生毒副作用的风险。
本方法是将兰索拉唑和辅料混合后,采用离心造粒法制得含药丸芯,再分别包上隔离衣与肠溶衣,制得兰索拉唑肠溶微丸。
服用本品后,会在肠道部位形成上百个小的释放单元,从而降低意外崩漏的风险,并大大提高了药品的生物利用度。
1 仪器与试药UV-2401PC型紫外分光光度计,LC-10AD型高效液相色谱仪(日本岛津公司;RCZ-8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂;Glatt流化床一步造粒机(上海格拉特公司。
兰索拉唑原料药(晋城海斯制药,批号:20090901、兰索拉唑对照品(批号:100402,含量99.9%均由药物研究所合成室提供;低取代羟丙纤维素(湖州展望化学药业有限公司,批号:2009012110,羟丙纤维素(日本曹达株式会社,批号:NOA-5511,淀粉(湖州展望化学药业有限公司,批号:20090408;蔗糖(上海运宏化工精细辅料技术有限公司代理,荷兰OMV公司生产,批号:10160993,隔离层包衣粉(胃溶型欧巴代、肠溶包衣水分散体:EUDRAGIT L-30D-55,由赢创德固赛医药技术有限公司提供。
药物体内与体外研究评价方法及其相互关系论文关键词：生物药剂学分类系统溶出度生物利用度生物等效性体内体外相关性论文摘要：目的：综述药物体内-体外研究评价方法及其相互关系；方法：分析评述国内国外相关文献；结果：通过综述国内外溶出度研究的基本方法和生物利用度的评价方法可知，研究某个药物制剂的体内-体外相关性的目的，在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准，和用作制剂批量生产时的质控指标；结论：对于具有良好体内-体外相关性的药物，通过测定体外溶出度可以预测药物的体内生物利用度.KEY WORDS: Biopharmaceutical classification system; dissolution ; bioavailability; bioequivalence; in vivo-in vitro relationshipABSTRACT OBJECTIVE: To summarize the research and evaluation methods between in vivo and in vitro of drugs and their relationships; METHODS: To analyze the domestic and overseas relative literatures; RESULTS: Known by summarizing the basic research and evaluation methods of dissolution and bioavailability/bioequivalence， the aim of researching the IVIVC is to set up the in-vitro quality standard which canillustrate the bioavailability and the QC index between batch and batch in production; CONCLUSION: The dissolution results of drugs can predict it’s bioavailability if the relationship between in-vivo data and in-vitro metric is fine.1、前言众所周知，口服或局部用药的制剂，其活性成分的吸收程度受多种因素的影响，在这些内在因素中，已知影响吸收的因素有制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂和混悬剂等。
食品与药品Food and Drug2020年第22卷第6期437兰索拉瞠肠溶胶囊溶出一致性研究李浩然，张玉倩，康宇，曹培，张志清**(河北医科大学第二医院药学部，河北石家庄050000)摘要：目的考察兰索拉座肠溶胶囊在不同溶出介质中的溶出行为，评价其体外溶出一致性。
方法采用高效液相色谱法(HPLC)测定兰索拉瞠含量，以原研药为参比制剂，考察不同厂家兰索拉哇肠溶胶囊在pH1.2盐酸溶液，pH4.5,pH5.5,pH6.0,pH6.4,pH6.8磷酸盐缓冲液6种介质中的溶出行为，并绘制药物溶出曲线，釆用A相似因子法评价溶出曲线的相似性。
结果兰索拉瞠肠溶胶囊仿制药在pH1.2盐酸溶液和pH4.5,pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出行为与原研药相似，而在pH5.5,pH6.0,pH6.4磷酸盐缓冲液中仅有一个仿制药的溶出行为与原研药相似，其余仿制药与原研药的溶出行为均有较大差异。
结论兰索拉瞠肠溶胶囊仿制药中仅有一个仿制药的溶出行为与原研药具有一致性。
关键词：溶出曲线；一致性；兰索拉哇；仿制药；相似因子中图分类号：R943文献标识码：A文章编号：1672-979X(2020)06-0437-06DOI：10.3969/j.issn.l672-979X.2020.05.004Dissolution Consistency Evaluation of Lansoprazole Enteric-coated CapsulesLI Hao-ran,ZHANG Yu-qian,KANG Yu,CAO Pei,ZHANG Zhi-qing(Department of P harmacy,The Second Hospital of H ebei Medical University,Shijiazhuang050000,China) Abstract:Objective To investigate the dissolution behavior of Lansoprazole Enteric-coated Capsules in different dissolution media and to evaluate their dissolution consistency.Methods The content of lansoprazole was determined by HPLC.The original drug was used as the reference preparation.The dissolution behavior of Lansoprazole Enteric-coated Capsules from different manufacturers were investigated in pH1.2hydrochloric acid solution and pH4.5,pH 5.5,pH6.0,pH6.4and pH6.8phosphate buffer solutions,and the drug dissolution curves were plotted.The similarity of dissolution curves were estimated by£similarity factor method.Results The dissolution behavior of generic drugs in pH1.2hydrochloric acid solution and pH4.5,pH6.8phosphate buffer solutions were comparable to that of the original drug.However,the dissolution behavior of only one generic drug in pH5.5,pH6.0and pH6.4phosphate buffer solutions was similar to that of the original drug,and the dissolution behaviour of other generic drugs was significantly different from that of the original drug.Conclusion Among the generic Lansoprazole Enteric-coated Capsules,only one generic drug has the same dissolution behavior as the original drug.Key Words:dissolution curve;consistency;lansoprazole;generic drug;similarity factor兰索拉哇g］是继奥美拉陞之后新一代的质子泵溃疡、吻合口溃疡、卓-艾综合征和反流性食管炎等抑制剂，其生物利用度和抑制胃酸分泌作用相较于疾病治疗PT。
兰索拉唑肠溶片体外释放度研究摘要目的：对于兰索拉唑肠溶片体外释放度进行探讨。
方法：通过查阅国内外相关资料，整理归纳。
结果：了解切实可行的测试兰索拉唑肠溶片体外释放度的方法。
关键词兰索拉唑；肠溶片；体外释放度。
相关背景兰索拉唑为一选择性抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶从而抑制胃酸分泌的抗溃疡药物。
它对各种原因引起的胃酸分泌均具抑制作用，具有保护和促进胃粘膜溃疡愈合的作用［1］。
而且，兰索拉唑及其相关化合物有较强的抑制幽门螺杆菌的作用，在降低消化性溃疡复发率方面具有良好的作用［2］。
临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡，其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒副作用低，是一有发展前途的抗酸剂。
兰索拉唑为一苯骈咪唑类化合物，其对酸不稳定，为防止药物口服后受胃酸破坏失效，故制备为肠溶片剂。
［4］兰索拉唑肠溶片在胃液中不溶解，到了肠道药物才溶解。
对于肠溶片的定义据[3]描述如下：肠溶片：系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。
为防止药物在胃内分解失效、对胃的剌激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。
肠溶片除另有规定外，应进行释放度检查。
研究方向为了研究药物的体外释放度，首先了解释放度的概念。
释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度。
检查释放度的制剂，不再进行溶出度或崩解时限的检查。
肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂。
[3]对于肠溶片的释放度测定，据照《中国药典》2005年版(二部)附录XD释放度测定法第二法[3]描述如下：第二法用于肠溶制剂(一) 酸中释放量除另有规定外，量取0.1mol/L盐酸溶液750ml,注入每个容器，加温使溶液温度保持在37±0.5℃，调整转速并保持稳定，取6片(个)分别投入转篮或容器中,按各药品项下规定的方法，开动仪器运转2小时,立即在规定取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成，滤液按各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的酸中释放量。
缓冲液中释放量上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8±0.05)继续运转45分钟，或按各药品项下规定的时间，在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30分钟内完成，滤液按各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的缓冲液中释放量。
(二) 酸中释放量除另有规定外,量取0.1mol/L盐酸溶液900ml,注入每个容器中,照(一)法酸中释放量项下进行测定。
缓冲液中释放量弃去上述各容器中酸液，立即加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)（取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液按3:1混合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH至6.8±0.05）900ml，或将每片(个)转移入另一盛有磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml容器中，照(一)法缓冲液中释放量项下进行测定。
结果判断除另有规定外，应符合下列规定。
酸中释放量每片(个)释放量均不大于标示量的10％，如有1片(个)大于10％,其平均释放量不大于10％，仍可判为符合规定。
缓冲液中释放量每片(个)释放量按标示量计算应不低于规定限度(Ｑ)，限度(Ｑ)应为标示量的70％。
6片(个)中有1片(个)低于限度，但不低于Ｑ－10％，且平均释放量不低于规定限度时，仍可判为符合规定。
如6片(个)中有1片(个)低于Ｑ-10％，应另取6片(个)复试。
初复试的12片(个)中有2片(个)低于Ｑ-10％，且平均释放量不低于规定时，亦可判为符合规定。
[3]测定释放度的仪器装置除另有规定处，按溶出度测定法项下所示。
第一法仪器装置（1）转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料（所用材料不应有吸附反应或干扰试验中供试品有效成分的测定）制成，其形状尺寸如图1所示。
篮体A由不锈钢丝编织的方孔筛网（丝径0.25mm，网孔0.40mm）焊接而成，呈圆柱形，转篮内径为20.2mm±1.0mm，上下两端都有金属封边。
篮轴B的直径为9.75mm±0.35mm，轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有一通气孔（孔径2.0mm）；盖边系两层，上层直径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。
（2）溶出杯由玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm±4mm，高为168mm±8mm；溶出杯配有适宜的盖子，防止溶液蒸发；盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测温度用。
溶出杯置适当的恒温水浴中。
（3）篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在品种各论相关项下规定转速的±4％范围之内。
运转时，整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括装置所在的环境）。
转篮旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，且摆动幅度不得偏离轴心的±1.0mm。
（4）仪器一般配有6套测定装置，可一次测定6份供试品。
测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。
除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml，分别置各溶出杯内，加温，待溶出液温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，按照品种各论中的规定调节电动机转速，待其平稳后，将转篮降入溶出杯中，自药品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm 处；所量取溶出液的体积允许误差应在±1%之内，另在多次取样时，若每次取样量超过总体积的1%，应补足或计算时加以校正），用不大于0.8μm的微孔滤膜（应使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定。
必要时，应采用离心操作，取上清液测定）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。
取澄清滤液或上清夜，照品种各论中规定的方法测定，计算出每片（粒、袋）的溶出量。
第二法仪器装置除将转篮换成搅拌桨外，其他装置和要求与第一法相同。
搅拌桨由不锈钢金属材料（同第一法）制成，搅拌桨的下端及桨叶部分可使用涂有合适的惰性物质的材料（如聚四氟乙烯），其形状尺寸如图2所示。
桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。
测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。
除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，注入每个溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取出温度计，按规定调节电动机转速，待其平稳后，取供试品6片（袋、粒），分别投入6个溶出杯或沉降篮内（如片剂或胶囊剂在品种各论中要求使用沉降篮，其形状尺寸如图3所示），自药品接触溶出介质起，立即计时，至规定的取样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在桨叶顶端至液面的中点、距溶出杯内壁10mm处），用不大于0.8μm的微孔滤膜（同第一法）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。
取澄清滤液，照品种各论中规定的方法测定，计算出每片（袋、粒）的溶出量。
第三法仪器装置如图4。
（1）搅拌桨其形状尺寸如图5所示，由不锈钢金属材料（同第一法）制成；桨杆上部直径为9.75mm±0.35mm，桨杆下部直径为6.0mm±0.2mm，桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。
（2）溶出杯底部为半球形的250ml杯状容器，内径为62mm±3mm，高为126mm±6mm，其他要求同第一法（2）。
（3）桨杆与电动机相连，转速应在品种各论中规定转速的±1转范围内。
其他要求同第二法测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm。
除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质100～250ml，注入每个溶出杯内（用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的细金属线轻绕于胶囊外壳）。
以下操作同第二法。
取样位置应在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁6mm处。
以上为理论上的体外释放度研究，在实际操作中如[4]所述如下：材料为兰索拉唑肠溶片（规格：15mg／片，汕头鮀滨制药厂），测试选用仪器为uV一165紫外分光光度计(日本岛津)，：ZRS一6智能溶出度试验仪(天津大学精密仪器厂)。
取兰索拉唑肠溶片6片，照《中国药典》2005年版(二部)附录XC溶出度测定法第一法[3]，采用转蓝法，以经脱气处理的盐酸液1000ml为主溶剂，温度控制在(37±0．5)℃范围内．转速为(100±5)r/min进行，依法操作2h，将转篮升出液面，供试片不得有裂缝或崩解现象；将转蓝浸人磷酸盐(pH6．8)缓冲液100ml中，转速、温度不变，依法操作，经5、10、15、20 、25、30、35、40、45min时各取样10ml，并即时补充同温度的磷酸盐缓冲液10ml，样品溶液经小于0.8微米的滤膜过滤后，再精密量取该滤液2ml，置10ml量瓶中定容于284nm波长处测定吸收度，按回归方程计算出各时间的累积百分率。
测定结果是片剂在0 1mol/LHCL 中2h稳定，在磷酸盐缓冲液(pH6．8)的溶出度情况如下图所示：综述结论通过对于资料的综合分析，了解到肠溶片体外释放度的研究首要因素是需要模拟肠道系统的环境，在实验中以pH=6.8 的磷酸盐缓冲液模拟小肠生理环境，从而得以测定药物的体外释放度。
对于肠溶片体外释放度的研究另一重要因素是仪器装置，对于肠溶片的溶出度测定常用《中国药典》2005年版(二部)附录XC溶出度测定法第一法转篮法，其有相应的智能溶出度仪，带有时间、温度及转速显示窗，可调节至所需模拟环境。
运用紫外分光光度计，此仪器通常用作物质鉴定、纯度检查，有机分子结构的研究。
在定量方面，可测定结构比较复杂的化合物和混合物中各组分的含量，也可以测定物质的离解常数，络合物的稳定常数，物质分子量鉴别和微量滴定中指示终点以及在高效液相色谱中作检测器等。
在此则用于测定释放后的药物在溶液中的含量。
参考文献[1]Hideaki N,Nobuhiro I,Hiroshi S.Differences in the anti-secretory action of the proton pump inhibitor AG-1749(lansoprazole) and the histamine H2-receptor antagonist famotidine in rats and dogs .Japan J Pharmacol,1991,55:425.[2]Tomoyuki I,Hiroshi S,Masafumi N,et nsoporatole a novel benzimidazole proton pump inhibitor and its Related compounds have selective Activity against helicobacta pylori.Antimicrob Agents Chemothe，1991,(3):490.[3] 《中国药典》2005年版(二部)[4] 曾小耘，部若纯，庄静波，罗而娟，肖梧兰《索拉唑肠溶片及肠溶胶囊溶出度的比较》。
