正性肌力药物研究进展

左西孟旦治疗心力衰竭的研究进展
郭晓曦;何海潇;张慧敏
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2008(29)3
【摘要】钙离子增敏剂是近年来新的正性肌力药物,其代表药品为左西孟旦,具有独特的双重作用模式,增强心肌收缩力、扩张血管,能有效的改善心力衰竭患者血流动力学障碍,且不增加心肌耗氧,不影响心肌舒张功能,也不增加恶性心律失常的风险,同时具有抑制心室重塑的作用,因此在理论上可用于心力衰竭患者的治疗.现有的临床研究均证实左西孟旦可明显改善失代偿性心力衰竭患者的临床症状,但对于心力衰竭患者的远期预后却得出了不同的结果.
【总页数】3页(P491-493)
【作者】郭晓曦;何海潇;张慧敏
【作者单位】天津市邦均医院,天津,301901;天津市邦均医院,天津,301901;中国医学科学院,中国协和医科大学,心血管病研究所,阜外心血管病医院高血压诊疗中心,北京,100037
【正文语种】中文
【中图分类】R541.6
【相关文献】
1.左西孟旦治疗高龄老年心力衰竭患者左室收缩并舒张功能不全的疗效评价及预后[J], 章政;王桂美;贾秀娟;赵鹏飞
2.左西孟旦与西地那非联合用药方案治疗慢性心力衰竭并发肺动脉高压的临床研究[J], 邢印龙
3.左西孟旦与西地那非联合用药方案治疗慢性心力衰竭并发肺动脉高压的临床分析[J], 王林艳
4.左西孟旦联合常规抗心力衰竭药物治疗顽固性心力衰竭疗效评价 [J], 张学平;刘志强;田现伟
5.左西孟旦治疗心力衰竭患者的研究进展 [J], 廖文超
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左西孟旦的研究新进展杜贺、 史承勇综述， 陈少萍审校心力衰竭是心血管病中致残和致死的最主要原因[1]。

目前，传统正性肌力药物包括磷酸二酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从而提高心肌收缩力，短期治疗上有着较大的帮助，但如果长期使用，最终可致心肌氧耗增加，亦增加心肌顿抑和恶性心律失常的发生率，甚至部分药物长期应用后可导致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治疗措施在临床工作中非常必要。

上世纪8O 年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂。

钙增敏剂作用于心肌兴奋一收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，是非cAMP 依赖性药物，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡[3，4]。

研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。

根据作用位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca 2+与肌钙蛋白C 的亲和力，增加心肌收缩力，其作用属中心机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作用于心肌细丝，促进肌动蛋白的调节，虽然可以增加心肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋白C 与Ca 2+相互作用的亲和力，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作用于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。

左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。

该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000-10在瑞典首次上市。

2021年射血分数降低的心力衰竭药物治疗新进展（全文）目前全球有6400万的心衰患者，2019年最新研究显示我国心衰的患病人数约890万人比2018年的450万明显增多，而且每年的患病人数还在增加。

其中50％为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。

HFrEF再住院风险高、死亡率高、生活质量差。

如何缓解患者症状、降低再住院风险和死亡风险是目前心衰治疗的热点。

“强心、利尿、扩血管”一直被认为是经典的“心衰常规治疗”，但是并不能改善慢性心衰长期预后，近几年来新型药物通过神经内分泌拮抗机制给心衰患者带来了曙光，现就相关药物进行综述。

一血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦(Sac/Val)作为全球首个ARNI类药物，由脑啡肽酶抑制剂(sacubitril，NEPI)和血管紧张素受体抑制剂(angiotensin receptor inhibitors，ARB)缬沙坦按分子量1∶1组成，脑啡肽酶（NEP）可以降解多种肽类，包括血管紧张素IAngⅠ、Ⅱ和利钠肽等。

NEPI能够阻止利钠肽降解，从而增加内源性利钠肽浓度，但是单独使用会增加血清中血管紧张素AngⅠ、Ⅱ的浓度水平，从而抵消了有益作用。

与ARB合用增加内源性利钠肽的同时抑制AngⅡ受体，可以起到抑制RAAS系统、减轻心脏前后负荷、舒张血管，同时抑制交感神经活性，降低醛固酮水平而逆转心室重塑，改善心功能。

PARADIGM－HF研究是一项具有里程碑意义的研究，主要针对慢性稳定性HFrEF患者，同时接受规范的心衰药物治疗4周以上，与依那普利比较，Sac/Val使得心衰患者的心血管死亡和心衰再住院风险进一步降低20％，同时首次心血管原因住院和全因死亡风险下降12％，不仅如此，NT－ProBNP水平也明显下降。

PARADIGM－HF研究与PROVIDE－HF 研究等都证实Sac/Val治疗组生活质量评分显著提高，改善患者比例明显高于ACEI或ARB组。

米力农治疗充血性心力衰竭对患者心功能及BNP水平的影响分析郑炜华【摘要】目的探讨正性肌力药米力农治疗充血性心力衰竭(CHF)对患者心功能及BNP水平的影响.方法分析我院自2010年1月至2013年1月收治的224例充血性心力衰竭患者,按照随机数字表法分为治疗组(116例)和对照组(108例).两组均给予常规药物治疗,治疗组在对照组的基础上加用米力农、硝酸异山梨酯片.观察两组临床总有效率、BNP、超声心动图指标及安全性.结果①对照组与治疗组临床总有效率分别为75.9％(82/108)和93.1％(108/116),两组比较差异有统计学意义(x2=6.428,P＜0.05).②两组治疗后与治疗前比较,BNP水平、CI、CO、LVEF各项指标比较,差异有统计学意义(P＜0.05),治疗后两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).③治疗组与对照组不良反应发生率分别为6.9％(8/116)和5.6％(6/108),两组比较未见统计学差异(x2=0.086,P＞0.05).结论米力农治疗充血性心力衰竭,可以提高临床有效率,改善BNP及心电解质水平,且安全性好,值得临床推广应用.【期刊名称】《中国心血管病研究》【年(卷),期】2015(013)007【总页数】3页(P625-627)【关键词】米力农;充血性心力衰竭;心功能;脑钠肽;疗效【作者】郑炜华【作者单位】515154广东省汕头市,汕头市潮阳区大峰医院心血管内科【正文语种】中文【中图分类】R541.6充血性心力衰竭（CHF）为多种心脏疾病引发而出现心功能不全的临床综合征。

外周血流分布紊乱、神经内分泌异常激活、心室功能不全等均会导致CHF，临床表现为心肌收缩力下降和（或）舒张功能障碍，心室重塑，是多种心脏疾病引发的终末阶段，如不及时控制，可影响患者的预后，甚至导致死亡[1-4]。

米力农是FDA批准用于终末期心衰的正性肌力药物。

本研究探讨米力农治疗CHF对患者心功能的影响及安全性，现报道如下。

新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。

本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。

一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。

左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。

Tnc与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。

横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。

另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc的亲和力低。

所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。

除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP介导的信息传递,使细胞内cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。

但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol/L时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.03~0.3μmol /L)内并不出现此作用[3]。

而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。

新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展一、前言随着社会老龄化的加剧，各种老年疾病的发病率也随之增加，导致住院和死亡率的居高不下。

安全有效治疗老年病是当前医学研究的热点之一，其中针对老年肌无力症的研究备受关注。

左西孟旦是一种新型的正性肌力药，近年来在临床上逐渐得到广泛的应用。

二、左西孟旦的基本信息左西孟旦是一种正性肌力药，是在传统的心力衰竭的治疗药物基础上发展起来的一种新型药物。

它能够抑制肌酸酸化，提高了心肌收缩函数，减轻了肌无力的症状，同时也能够降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。

目前，左西孟旦已经在欧美多个国家取得了上市批准，逐渐被应用于老年病的治疗中。

三、左西孟旦的临床研究进展1.左西孟旦的临床试验左西孟旦的临床试验是评估该药物在老年患者治疗肌无力方面的疗效和安全性。

一项针对心肌收缩功能障碍患者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量递增试验表明，与安慰剂相比，左西孟旦具有显著的临床效应，同时也没有出现严重的不良反应。

这项试验的结果表明，该药物具有良好的安全性和疗效。

2.左西孟旦在老年患者治疗方面的应用随着左西孟旦临床试验的成功，越来越多的临床研究已经开始探究该药物在老年肌无力症治疗方面的应用。

一项获得了欧盟药监机构批准的研究表明，对于年龄大于65岁且肌无力症的患者，使用左西孟旦治疗能够显著地改善患者的肌力和生活质量，同时也能够降低患者的住院和死亡风险。

这表明，在老年肌无力症的治疗中，左西孟旦具有良好的疗效和安全性。

3.剂量策略根据现有的临床试验结果，剂量递增策略是左西孟旦治疗老年肌无力症的通用方法之一。

在剂量逐渐增加的过程中，医生需要根据患者的情况和治疗效果来确定最佳的治疗方案。

对于特殊人群，比如肾功能不全的患者，需要进行剂量调整来防止药物在体内积累，提高安全性和疗效。

四、结论左西孟旦是一种新型的正性肌力药，适用于老年肌无力症的治疗。

临床试验表明，该药物具有显著的临床效应和良好的安全性，在老年病治疗中有着广泛的应用前景。

・44・临床医学《人人健康》Health For Everyone 2016年18期心力衰竭并不是一种单独出现的疾病，而是各类心脏疾病发展的最终阶段，是导致心脏疾病患者死亡的首要原因。

目前临床上对于该疾病的治疗一直得不到完善的效果，这不仅对患者的生活质量造成严重的影响，而且会加重患者的家庭经济负担。

据相关研究显示，确诊为心衰的男性患者，2年后死亡率为37%，而女性患者则为33%，属于致残率和病死率皆高的综合征。

鉴于该病症的此类特点，已经成为现代国内外医学界亟待解决的难题之一。

当前医学界的普遍共识是，阻断神经内分泌的活性，阻碍心室重构，对延缓心衰发展可以起到关键性作用。

1 左西孟旦的药代动力学特征左西孟旦是一种在2000年首次上市于瑞典的钙离子增敏剂，其半衰期为1小时，而作为其活性代谢物的OR-1896，半衰期为70～80小时之间，并且具有与左西孟旦特性相同的血液动力学作用，所以，其血液动力学作用可能的持续时间为7～10天[1]。

目前很多临床实践证实了左西孟旦的独特双重作用模式：第一，通过与心肌肌钙蛋白C 的结合，使收缩蛋白对钙离子的敏感性得到增强，进而强化心肌收缩力，却又不会使细胞内的钙浓度增加，减少触发心律失常的可能。

第二，左西孟旦能够开放ATP 依赖性钾通道，进而对血管平滑肌发挥作用，有利于血管扩张。

正是由于其双重作用的优势，在针对缺血性心脏病的治疗中，具有比其他药物更为优越的效果。

2 左西孟旦的作用机制2.1 增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性左西孟旦在心肌肌钙蛋白C 的末尾直接结合，进而以Ca 2+的存在为条件，使cTnC 在促进心肌收缩的构象中得到稳定，以此增强心肌的收缩力。

此外，左西孟旦与Tnc 的亲和力，会随着心肌细胞内Ca 2+浓度的升高而增强，随其减弱而降低。

因此，左西孟旦不会在增强心脏收缩力时，对心肌舒张功能造成不良影响。

2.2 血管扩张作用左西孟旦可以开放三磷酸腺苷的钾通道，进而使冠脉动脉和外周血管发生扩张，提高顿抑心肌的功能，减少缺血的发生，以及调整紊乱的血流动力学。