经基因诊断的遗传性压力易患性周围神经病的临床与电生理分析解析

PMP22基因相关性周围神经病的遗传学和临床特点分析朱啸巍;詹飞霞;张超;刘时华;钟平;曹立;栾兴华【期刊名称】《上海交通大学学报:医学版》【年(卷),期】2022(42)5【摘要】目的·研究周围髓鞘蛋白22(peripheral myelin protein-22,PMP22)基因相关性周围神经病患者的遗传学特点和临床特征,并探讨基因型和临床表型的相关性。

方法·收集2006年—2022年就诊于上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科的162例周围神经病患者,应用多重连接依赖的探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)、全外显子测序(whole exon sequencing,WES)和Sanger测序技术等分子诊断技术综合分析筛选出26例PMP22基因相关性周围神经病先证者及其33例家系成员患者的基因变异情况,包括重复突变、缺失突变及点突变。

进一步分析26例PMP22基因相关性周围神经病患者的遗传学和临床特点,临床特点包括人口学数据、临床表现、神经电生理特点、病理学特点等。

结果·PMP22基因相关性周围神经病患者共59例(男性37例,女性22例),其中46例为家系病例(来自13个家系),余13例为散发病例。

所有患者发病年龄34.0(14.0,49.5)岁,首发症状为肢体无力或肢体麻木。

51例为PMP22重复突变,临床表型为腓骨肌萎缩症1A型(Charcot-Marie-Tooth type-1A,CMT1A);6例PMP22缺失突变,临床表型为遗传性压迫易感性神经病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies,HNPP);2例PMP22点突变(p.S72L和p.G100V),表型为Dejerine-Sottas综合征(Dejerine-Sottas syndrome,DSS)。

·综述·系统医学SYSTEMS MEDICINE 系统医学2020年1月第5卷第1期人类周围髓鞘蛋白22基因(peripheral myelin protein-22,PMP22)主要表现在外周神经系统的致密髓鞘中。

由于PMP22基因突变导致的遗传性周围神经病患者的比例超过50%。

这一数字中包括PMP22基因重复突变导致的腓骨肌萎缩症1A型(Charcot-Marie Touth type-1A,CMT1A)、PMP22基因杂合缺失或点突变引起的遗传性压力易感性周围神经病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies,HNPP)和PMP22点突变导致的腓骨肌萎缩症1E型(Charcot-Marie Touth type-1E,CMT1E)。

该类病通常在早期临床当中症状轻微,临床和生活中常常被忽视,且很容易造成漏诊或者误诊。

该文主要就国外对PMP22基因突变导致的遗传性压力易感性周围神经病(HNPP)的致病机制进行综述和讨论,以期进一步提高临床医师、患者其理解、认知与诊断水平。

1PMP22基因突变及其相关疾病早期有学者利用神经电生理学和病理学标准,将常染色体显性遗传性神经病分为脱髓鞘型和轴突型,分别为遗传性运动感觉神经病类型1(HMSN-1,现命名为CMT1)和类型2(HMSN-2或CMT2)[1]。

CMT1患者的神经传导速度明显减慢;而CMT2患者的传导速度通常是正常,但运动和感觉反应的振幅减小。

病理学上,CMT1显示出突出的洋葱鳞茎,代表了髓鞘神经纤维周围过度的细胞膜过程,而这些神经纤维无法形成致密的髓鞘。

相比之下,轴突型缺失是CMT2的主要特征。

有一小部分CMT患者不属于CMT1或CMT2,他们通常被归类为CMT的主要中间形式。

根据基因异常的不同,这一类中的每一种都被进一步细分[2]。

虽然CMT的患病率高达1:2500[3],但超过50%的CMT病例是由PMP22基因突变引起的,包括杂合重复(CMT1A)、杂合缺失(HNPP)和点突变(CMT1E)。

2024糖尿病周围神经病摘要糖尿病周围神经病(DPN)是糖尿病最为常见的并发症之一，不但会造成身体残疾和疼痛，并且可能导致情绪和心理问题，降低患者的生活质量，并提升病死率。

虽然糖尿病的尽早诊断可能改善临床预后，但DPN发生有时无法避免，且治疗手段有限。

文中通过对最新文献进行回顾，总结了DPN的临床特征、诊断、辅助检查及治疗。

糖尿病目前已在世界范围内广泛流行，据国际糖尿病联合会估计，2023年估计有5.37亿人患有糖尿病，预计到2030年将达6.43亿，到2045年将达7.83亿。

此外，据估计2023年有5.41亿人患有糖耐量受损[1]o糖尿病周围神经病(diabeticperiphera1neuropathy,DPN)是糖尿病最为常见的并发症之一，且随着糖尿病病程的延长发病率逐渐增高[2,3,4,5,6]o近年来，随着糖尿病患病人数的不断增加，DPN患者的数量也在持续增长[5]0DPN不但会造成身体残疾和难以忍受的疼痛，并且可能导致情绪和心理问题，降低患者的生活质量，提升病死率[2,3,5]o虽然糖尿病早期诊断可能改善临床预后，但很多患者不可避免地发展为DPN[2]0目前针对DPN的治疗手段仍然非常有限[7]o一、流行病学国外报道DPN占糖尿病患者的比率为16%~66%,2019年一项荟萃分析报道DPN在糖尿病中的患病率约为30%,2型糖尿病患者合并DPN的比例高于1型糖尿病患者[1,2,3,5]o国内不同文献报道DPN患者占糖尿病患的比率为10.31%~69.2%[8,9,10,11,12,13]0DPN的最主要危险因素就是糖尿病本身,疾病的临床特征如持续时间及严重程度可能影响DPN的发生[2]o对于1型糖尿病患者，血糖控制可能影响DPN的进展，但是对于2型糖尿病患者，这一措施效果有限,提示有其他危险因素参与疾病进程，例如年龄、缺乏运动、肥胖、吸烟、代谢综合征等[2,3,14]o此外，目前研究认为基因多态性和表观遗传学因素也与DPN发病有关[2]0二、发病机制周围神经系统与微血管系统相互依赖、密不可分，神经调节血管行使正常功能，而血管为神经提供营养[4J o糖尿病是一种代谢性疾病，高血糖会造成血管内和神经元内的高糖状态，进而激发氧化应激、晚期糖基化产物产生、蛋白激酶C（proteinkinaseC z PKC）激活等病理过程，导致血管收缩、神经元缺氧[4,15,16,17,18,19]o DPN是神经微血管病变导致的缺氧和神经损伤,DPN患者周围神经病理可见神经内血管壁的增厚和透明样变[4,15,20]o 糖尿病神经病变在不同程度上影响大小传入神经纤维，导致疼痛（痛觉过敏）和无痛（痛觉减退）；背根神经节由于没有受到血脑和血神经屏障的保护而特别容易受到糖尿病等微血管并发症的影响[4,21,22]o糖尿病出现并发症的4个主要途径包括:(1)多元醇途径：高血糖通过增加山梨醇等多元醇的形成来激活多元醇途径，多元醇代谢增加通过多种机制导致糖尿病并发症，具体包括山梨醇诱导的渗透应激、Na÷∕K÷-ATP酶活性降低、还原型辅酶I/辅酶I比值增加和胞质还原型辅酶口降低等，进而可能会诱导或加剧细胞内氧化应激［4］。

遗传性压力易感性神经病5例临床分析作者：吴文波奚和明来源：《中国实用医药》2012年第27期遗传性压力易感性神经病（herediary neuropathy with liability to pressure palsies， HNPP）是一种临床少见的常染色体遗传性周围神经病，以反复发作的周围神经受压后麻痹，大部分完全恢复为特征，部分患者在疾病后期遗留轻到中度的周围神经病变。

临床主要表现为在轻微牵拉、压迫或外伤后反复出现肌无力、麻木和肌萎缩、踝反射消失、弥漫性神经传导速度减慢，神经活检为节段性脱髓鞘和腊肠样结构改变。

又称为腊肠样神经病。

现将我院收治的6例病例报告如下。

1临床资料1.1一般资料例1：男性，16岁，“反复左上肢麻木、无力1年，短暂右上肢麻木、无力4 d”入院。

1年前出现左上肢无力，左手并指不能，左小指麻木，反复发作，症状波动，时轻时重，无晨轻暮重，无双下肢无力及蹲起困难，无发热及肢体疼痛，无左上肢外伤，偶感双上肢肉跳，2月前患者左上肢睡觉受压后麻木、无力加重，左上肢不能举杠铃，发现左上肢较右侧变细，之后症状于1月内逐渐改善，入院前4 d出现右手写字费力、麻木，持续约5 h后好转。

查体：弓形足，颅神经查体未见异常，四肢肌张力正常，双上肢近端肌力5级，双上肢远端肌肉萎缩，以大小鱼际肌、骨间肌为主，左侧为著，左小指外展、内收力弱，夹纸实验阳性。

左下肢肌力5级，右下肢近端肌力5级，右足第5趾跖屈、背伸力弱。

左手尺侧感觉减退。

双上肢腱反射消失，双下肢腱反射减退，双侧病理征阴性。

肌电图：四肢周围性损害（累及运动及感觉纤维，合并双侧正中神经腕部、尺神经肘部、桡神经桡神经沟处、胫神经踝部、腓总神经腓骨小头处损害）。

家族史：其祖父、父亲、姑姑、表妹有类似疾病史。

例2：男性，15岁，学生，以“反复双上肢麻木、无力半年”为主诉入院，常在写字及打球时出现，数天后可自行好转，之后症状再发。

查体：双手骨间肌萎缩，大小鱼际肌萎缩，分指并指力弱，右手尺侧痛觉减退。

遗传性运动感觉神经病Ⅰa型神经电生理,基因与临床特点分析摘要：目的：从神经电生理、临床特点及基因三方面入手研究遗传性运动感觉神经病Ia的基本特征。

方法：选取我院在2018年5月~2022年4月收治的遗传性运动感觉神经病Ia型患者20例，对选中患者进行电生理特征、肌电图、感觉神经传导速度等进行分析，对12例患者进行基因检测。

结果：选中的20例遗传性运动感觉神经病Ia型患者感觉神经均未出现反应，8例患者下肢运动神经未作出反应，12例患者运动神经传导速度有减缓迹象，患者肌电图收缩过程中运动电位时限基本相同。

12例进行基因检测患者周围神经髓鞘蛋白22基因突变。

结论：遗传性运动感觉神经病Ia型患者电生理检测表现出神经性损害，同时运动神经传导速度明显减缓，基因检测和肌电图可作为该疾病诊断的手段，有助于及早发现该疾病。

关键词：遗传性运动感觉神经病；电生理；基因；临床特点遗传性运动感觉神经病是遗传性周围神经病中十分常见的疾病类型，发病率约为1/2500。

依照该疾病临床特点及基因分型，可分为I、II、IV、X等类型。

遗传性运动感觉神经病临床表现为夏至未住的四肢远端肌无力或肌萎缩，伴有轻微感觉障碍。

作为遗传性疾病，该疾病表现为显性遗传，现有常染色体隐性遗传或X连锁遗传。

本研究主要对遗传性运动感觉神经病Ia型进行研究，现报告如下。

1资料与方法1.1基础资料选取我院在2018年5月~2022年4月收治的遗传性运动感觉神经病Ia型患者20例，所有患者均为运动发育落后发病，主要表现为下肢远端肌无力及不同程度肌萎缩。

20例患者中男性患者8例，女性患者12例，患者年龄在1.2~10岁之间，平均年龄为4±0.8岁，病程在5个月~8年之间。

1.2神经电生理检查采用肌电图仪在恒温且安静的室内对患者进行肌电图检测。

首先，神经传导速度检查主要包括尺神经、右侧胫神经、左侧正中神经等的运动神经传导测试。

感觉神经传导测定包括左侧正中神经及右侧腓肠神经。

2024周围神经病的诊断策略(全文)周围神经病患者可能会就诊于医院的不同临床科室，其诊断需要依据患者的临床表现建立一套合理的检查流程。

首先应依据患者的发病年龄、疾病发展速度、周围神经损害症状在全身的分布，区分为不同的临床亚型。

在此基础上，应用神经传导检测和肌电图来确定周围神经病的定位诊断。

定性诊断是在定位诊断的基础上选择合理的辅助检查，包括血液学检查、周围神经影像学以及活组织病理检查。

对于临床怀疑遗传病的患者，应选择基因检测。

最后，在定性诊断的基础上进行治疗评估，指导治疗方案的制订。

周围神经病是一组常见的神经系统疾病，在人群中总患病率约为1%~3%，在65岁以上的人群中更为多见。

周围神经病的种类繁多，临床上主要根据感觉、运动或自主神经纤维的损害的症状组合进行分类［1］。

周围神经的大直径感觉纤维负责调节振动觉和本体觉，损伤后导致本体感觉丧失，因感觉性共济失调出现步态障碍。

小直径感觉神经纤维主要负责疼痛和温度觉传导，损伤后常导致疼痛或感觉减退，也可以表现为深部疼痛、活动后易疲劳和神经性瘙痒。

运动纤维都是大直径有髓纤维，损害后出现和肌肉萎缩，表现为肢体活动不灵活和步态障碍。

自主神经以小神经纤维为主，其损害症状包括直立不耐受、胃瘫、便秘、腹泻、神经性膀胱、性功能障碍、瞳孔运动（视力模糊）症状和皮肤血管运动症状（眼睛、嘴或皮肤干燥，或皮肤灼热和潮红）［2］。

出现上述表现提示患者有周围神经病的可能性，需要采取合理的临床方案解决下列3个问题：（1）患有周围神经易损疾病（如糖尿病、危重症、结缔组织病）的患者是否患有周围神经病；（2）出现周围神经病症状的患者是否可以通过会诊确定临床诊断，比如糖尿病或结缔组织病患者出现了周围神经病症状，需要内分泌科或风湿免疫科医师请神经内科医师会诊或反向安排；（3）是否需要进行相关辅助检查（神经传导、神经影像学、基因、病理和免疫检查等）才可以明确诊断并进行对症治疗，整个过程是先定位诊断，而后基于定位诊断进行定性诊断。