鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗进展

2012年4月*陕西省咸阳市永寿县县人民医院药剂科（713400）2012年2月14日收稿不动杆菌广泛分布于外界环境中，易在潮湿环境中生存，还可存在于健康人皮肤、咽部、结膜、唾液、胃肠道及阴道分泌物中。

不动杆菌分为6种，即醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌和约翰逊不动杆菌。

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii ，AB ）为条件致病菌，主要引起呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等。

近年来，鲍曼不动杆菌感染的病例数日益增多，而随着广谱抗生素的广泛使用，该菌多重耐药现象日趋严重。

通常把对常用的7种抗假单胞菌的抗生素（包括抗假单胞菌的青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类、磺胺类）中的至少3类耐药的AB 菌株称之为多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDR —AB ），而对上述7类抗生素全耐药的AB 菌株称之为泛耐药的鲍曼不动杆菌（PDR —AB ）。

本文就鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制和治疗对策进行综述。

1鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制目前关于AB 的耐药的机制已有很多文献报道，主要集中在产生抗菌药物的灭活酶、外膜蛋白缺失和外膜通透性下降、基因及细胞功能突变和菌体自身存在的药物主动外排系统等。

1.1产生抗菌药物的灭活酶：在A 类中超广谱β内酰胺酶的研究中发现，这类酶是对广谱头孢菌素产生耐药最主要的原因；其在鲍曼不动杆菌中也被分离到。

它通常由质粒介导，可使细菌对青霉素和第1～3代头孢菌素以及单环菌素耐药[2]。

产生氨基糖苷类钝化酶是鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素耐药的主要原因。

目前发现的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶[3]。

1.2外膜蛋白缺失、外膜通透性下降：近年来，有关碳青酶烯类耐药的鲍曼不动杆菌报道越来越多，其耐药机制主要为产生碳青酶烯酶，外膜孔道蛋白的表达下降，青霉素结合蛋白的改变。

Li －mansky 等[4]证实，由于相对分子质量为29000的外膜蛋白丢失导致AB 菌株对亚胺培南耐药。

鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物耐药机制的研究路蓉 1 张烽 2（1 苏州卫生职业技术学院检验药学系07检三3班303707155 2 无锡三院检验科）摘要目的鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素耐药机制关键词耐药机制鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii, Ab）广泛分布于自然界，可从环境中及人类血液、脓汁、唾液、尿液、皮肤和粘膜中分离出来。

由于鲍曼不动杆菌对湿热、紫外线、化学消毒剂有较强抵抗力，在环境中的存活时间长，它可在病人中播散并引起医院感染。

近些年来，随着多重耐药（multidrug-resistant, MDR）甚至泛耐药（pan-resistant）鲍曼不动杆菌的不断涌现，已使这种细菌对大部分抗生素产生耐药，甚至仅对多粘菌素敏感，使其发病率和致死率日益升高。

氨基糖苷类(aminoglycosides)，是由链霉菌或小单胞菌等微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素。

具有浓度依赖性快速杀菌作用、耐药性低、临床有效和价廉等优点，被广泛用于革兰阴性杆菌所致的败血症、细菌性心内膜炎和其他严重感染的治疗。

鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物的耐药机制主要包括：1.细菌产氨基糖苷类修饰酶钝化药物；2.细菌产16SrRNA甲基化酶保护细菌之药物作用靶位16SrRNA基因免受药物攻击；3.主动外排系统过度表达等。

而鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类等其他类型药物的另两种耐药机制：1.细菌之氨基糖苷类药物作用靶位16SrRNA基因（16SrDNA）突变[1,2]；2.外膜蛋白改变[3,4]在鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素耐药中是否发挥作用尚未见报道。

1. 产生氨基糖苷类修饰酶研究表明，鲍氏不动杆菌对氨基糖苷类耐药的主要原因是产生了氨基糖苷修饰酶。

鲍曼不动杆菌可通过乙酰化、磷酸化、核苷酸化等化学转变方法对氨基糖苷类抗生素产生耐药。

已知的氨基糖苷类修饰酶有乙酰转移酶(AAC)﹑核苷转移酶(ANT)和磷酸转移酶(APH)三类共30余种[5]。

泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展鲍曼不动杆菌可引起呼吸系统、泌尿系统等感染，致死率高，近年来该菌分离率和耐药率逐年升高，如何有效治疗鲍曼不动杆菌感染尤为重要，然而，能透彻研究其耐药机制可以给临床带来更大获益。

本文主要针对鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类及四环素类的耐药机制加以综述。

1 对β-内酰胺类抗菌药物耐药机制β-内酰胺类抗菌药物包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类。

鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药主要是β-内酰胺酶的产生，其他还包括膜孔道蛋白的缺失、外排泵的表达和青霉素结合蛋白改变等。

β-内酰胺酶按分子生物学分类（Ambler分类）可分为4类：A类酶，主要为超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）；B类为金属酶；C类为头孢菌素酶（AmpC酶）；D类为苯唑西林酶（OXA酶）。

1.1 A类ESBLs酶指由细菌质粒介导的，并可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦所抑制的一类酶。

目前在鲍曼不动杆菌中发现的ESBLs基因主要有TEM型、SHV型、KPC型、PER型及VEB型等。

Vahaboglu等[1]首次从耐药鲍曼不动杆菌中检出了PER-1型超广谱酶。

曹春鸾[2]发现产PER型ESBLs 鲍曼不动杆菌，且所研究的多重耐药鲍曼不动杆菌中多含有TEM型基因和AmpC基因。

Laurent在鲍曼不动杆菌中检出了VEB-1型ESBLs。

我国报道VEB 检出率为10%[3]。

2009年美国首先发现了KPC阳性的多重耐药鲍曼不动杆菌[4]。

Naas[5]在鲍曼不动杆菌中检测出了SHV-5型酶，我国浙江发现了产SHV-12型的鲍曼不动杆菌。

1.2 B类B类即金属酶，不能被克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦抑制，可被金属螯合剂依地酸和巯基类化合物抑制。

鲍曼不动杆菌中发现的金属酶有IMP型、VIM型和SIM型。

2000年Takahashi在耐亚胺培南鲍曼不动杆菌中检测出IMP-1型基因。

・综　述・鲍曼不动杆菌耐药机制的研究进展倡黄　梅，李　荣综述，黎金凤审校（四川省泸州市人民医院检验科　６４６０００） 【关键词】　鲍曼不动杆菌；　耐药机制；　整合子；　灭活酶；　钝化酶；　膜渗透性ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２‐９４５５．２０１２．２３．０４１文献标志码：Ａ文章编号：１６７２‐９４５５（２０１２）２３‐２９８７‐０３ 鲍曼不动杆菌是主要引起肺部感染、血流感染、尿路感染和插管相关感染等。

由于有多重耐药和泛耐药菌株，所以该菌的致死率高，是重症感染患者的主要致死原因。

鲍曼不动杆菌耐药机制复杂且有多种机制并存，主要包括整合子介导的耐药基因的产生，产生多种灭活酶和钝化酶，膜蛋白改变导致外膜通透性下降，药物主动泵出系统。

现就以上机制作综述如下。

１　整合子介导的多重耐药机制整合子‐基因盒的概念是由国外学者Ｈａｌｌ等［１］于２０世纪９０年代提出。

认为其是细菌基因组中可以移动的遗传物质，即可以运动的ＤＮＡ分子，是细菌的天然克隆与表达［２］。

通过整合酶整合游离的耐药基因盒，从而造成细菌的多重耐药。

鲍曼不动杆菌基因组为３．９８Ｍｂ，有３８００多个开放阅读框架［３］，易于接受外源性基因，可容纳大量耐药基因盒。

１．１　整合子的结构和种类　整合子由５′末端（５′ＣＳ），３′末端（３′ＣＳ），以及中间可变序列组成。

５′ＣＳ携带编码整合酶的基因ｉｎｔⅠ和一个启动子基因片段，启动子有Ｐ１和Ｐ２两种，大多数整合子都含有Ｐ１启动子，少部分含有Ｐ２启动子，３′ＣＳ结构则因整合子类型不同而异。

根据整合酶的不同可将整合子分为６类，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类整合子与耐药性有明显关系，研究得也较多。

Ⅰ类整合子３′ＣＳ包括３个ＯＲＦｓ，季铵盐化合物溴乙锭耐药基因（ｑａｃＥΔｌ），磺胺耐药基因（ｓｕｌⅠ）和功能尚不清楚的ＯＲＦｓ，是临床分布最广的一类整合子［４］。

临床分离的耐药菌的整合子大多为Ⅰ类整合子。

Ⅱ类整合子以Ｔｎ７及其家族为代表，其整合酶基因ｉｎｔＩ２被一个终止密码子中断，是缺陷的ｉｎｔＩ基因，表达的ｉｎｔＩ２与ｉｎｔＩ１同源性小于５０％，可以在不动杆菌、志贺菌、沙门菌中检出Ⅱ类整合子［５‐６］。

鲍曼不动杆菌生物膜形成和耐药性的研究进展鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,ABA) 是非发酵糖的革兰氏阴性杆菌，广泛存在于自然界和人体的各个部位，是医院感染最常见的病原菌之一。

近年来临床分离的致病菌中ABA 逐年增多，对常见抗生素的耐药率达84.96％，给临床治疗带来了极大困难[1]。

ABA 具有多重耐性及耐药途径多的特点，生物膜的形成是其出现多重耐甚至泛耐药的主要原因，当人体免疫系统受损时，细菌容易在人体组织或导尿管等医疗设备形成生物膜[2] ，了解最新国内外ABA 的生物膜相关信息对我们研究ABA 具有重要意义，本文就ABA 生物膜的形成和耐药性的研究进展作一综述。

1 鲍曼不动杆菌生物膜的结构和功能细菌生物膜被膜又称菌膜，是细菌为适应自然环境在生长过程中吸附于医学辅材或机体黏膜表面后形成的特殊形式菌群，生物膜的启动和发展，并不只是一个细菌偶然的表面黏附，相反是一个高度调控的一系列变化过程[3]。

鲍曼不动杆菌具有较强的黏附功能，细菌很容易吸附于人体组织或物体表面，通过自身分泌胞外多糖基质，脂蛋白和纤维蛋白的复合物使细菌互相粘连形成菌膜[5]，当环境刺激细胞并通过胞外多糖基质、表面蛋白等之间的信号表达引来其它ABA 的聚集，通过细胞的双组分泌调节系统产生的细菌群体感应效应，促使浮游生物和微菌落互相融合，使其逐渐形成一个彼此之间有液体通道相连的三维聚合物网状结构的成熟的生物膜[4] 。

ABA 生物膜的形成一般包括如下过程：（1）细菌利用菌毛等胞外细菌器不稳定的吸附在载体表面上，此为可逆过程。

（2）通过细菌分泌的胞外多糖等基质使细菌不断增殖和积累而形成多层微菌落，此为不可逆过程。

（3）生物膜通过形成聚合物的结构而形成生物膜的初级结构，在细菌的群体感应系统（QS）的不断作用下使菌膜的厚度增加形成成熟的生物膜结构。

（4）成熟的生物膜在内在调节和外部作用下部分脱落不断释放细菌，向远处传播使之形成新的生物膜[5]。

上海交通大学学报（医学版）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）Ｖ０１．３０Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０１０文章编号：１６７４－８１１５（２０１０）０１—００９８—０６・综述・鲍曼不动杆菌对ｐ－内酰胺类抗生素耐药机制的研究进展侯盼飞综述应春妹审校（上海交通大学医学院仁济医院检验科，上海２００１２７）摘要：鲍曼不动杆菌是一种不发酵葡萄糖的革兰阴性球杆菌，近年来临床检出率呈上升趋势，是医院内感染中分离的重要病原菌。

鲍曼不动杆菌由于其生存力强、耐药谱广及耐药率高的特点引起了广泛地关注。

其耐药机制主要包括产生Ｂ一内酰胺酶、青霉素结合蛋白改变、外膜通透性降低和主动外排增强。

该文对鲍曼不动杆菌耐Ｂ一内酰胺类抗生素机制，尤其是对外膜孔蛋白和主动外排系统机制进行了详细综述。

关键词：鲍曼不动杆菌；碳青霉烯类耐药；３－内酰胺类抗生素；耐药机制中图分类号：Ｒ３７８；Ｒ９７８．１１文献标志码：ＡＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＢ－ｉａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓＨＯＵＰａｎ．ｆｅｉｒｅｖｉｅｗｅｒＹＩＮＧＣｈｕｎ．ｍｅｉｒｅｖｉｓｅｒ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｒｅ，讲Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２７，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ，ａｇｌｕｃｏｓｅ—ｎｏｎｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｖｅｇｒａｍ—ｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｃｃｏｂａｃｉｌｌｕｓ，ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐａｔｈｏｇｅｎｉｓｏｌａｔｅｄｉｎｎｏｓｏｃｏｍｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．ａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｈａｓｂｅｅｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉａｔｔｒａｃｔｓｗｉｄｅｓｐｒｅａｄａｔｔｅｎｔｉｏｎｄｕｅｔｏｓｔｒｏｎｇｖｉａｂｉｌｉｔｙ，ｂｒｏａｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｈｉｇｈｒａｔｅｏｆｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＴｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｃｌｕｄｅｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＢ－ｌａｃｔａｍａｓｅｓ，ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｃｔｉｖｅｅｆｆｌｕｘｐｕｍｐｓ．ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｐ—ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｏｓｅｏｆｔｈｅｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｒｉｎａｎｄａｃｔｉｖｅｅｆｆｌｕｘｓｙｓｔｅｍａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ；ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ；Ｂ—ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ鲍曼不动杆菌是一种重要的条件致病菌，普遍存在于自然界及人体的皮肤、胃肠道和上呼吸道，当人体免疫力低下时，可引起各种继发感染。