下载文档原格式
埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制1.合成路线比较详细，但不够规范，一般只列出化学反应步骤。
2.工艺流程图不够规范，应分步骤列出各步骤的工艺流程图、标明工艺过程控制的参数等。
3.工艺描述比较详细：1）列出了所有反应物料的名称、投料量、摩尔量与投料比；2）列出了反应的温度与反应时间；3）列出了反应终点的监控方法与指标。
不足之处在于部分操作不够具体，如未列出真空干燥的具体真空度与时间。
4.列出了主要仪器设备的规格、材质与技术参数，但规模基本仅为中试规模。
5.现有注册批的规模约为500g-800g，而拟定的商业化大生产的批量范围为0.5kg-5.0kg，且反应罐材质为玻璃，故应高度关注后续资料中是否提供了相应的放大研究资料，以及动态生产现场检查的批量是否支持5.0kg的规模。
3.2.S.2.3 物料控制1.列表提供了所有物料的来源、质量标准与使用的步骤。
2.提供了自制的手性试剂（2R，3R）-1,1,4,4-四苯基丁四醇的制备工艺与结构确证资料，但缺乏对构型的确证与手性的控制。
提供了该试剂详细的内控质量标准、标准制订的依据与分析方法，但手性纯度的控制仅采用比旋度控制，不够准确和灵敏。
3.详细提供了起始原料的合成路线、制备工艺、质量标准、杂质分析方法及比较规范的验证资料，但杂质谱分析不够全面，只对原料与中间体（缺副产物）进行了分析与验证，方法学验证的图谱也未提供。
4.未提供起始原料的选择依据、对供应商的审计报告、数批起始原料的质量检测数据。
起始原料质量标准的制定依据也不够充分（仅根据两批样品的实测值，最好采用超限度的样品进行研究确定）。
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制1.以各步骤对收率、中间体或成品质量是否具有重要影响为评判标准，确定了关键步骤、关键工艺参数及控制范围。
评判标准的选择比较恰当，但一般而言，终产品的纯化应作为关键工艺。
2.确定了关键中间体，并提供了内控标准与详细的杂质控制方法。
埃索美拉唑杂质分析埃索美拉唑是一种常用的抗酸药，主要用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。
在药物制剂中，杂质的含量和性质对药品的质量和安全性起着重要的影响。
因此，对埃索美拉唑及其制剂中的杂质进行分析是非常必要的。
本文将综述埃索美拉唑及其制剂中常见的杂质分析方法。
埃索美拉唑是一种苯并咪唑类的药物，在药物制剂中可能存在着一些有机杂质，如未反应的中间体、有害的附加反应产物等。
此外，制剂中还可能存在着其他药物或化合物的杂质，比如其它药品的残留或降解产物。
因此，对埃索美拉唑及其制剂中常见的杂质进行有效的分析是关键。
分析埃索美拉唑及其制剂中有机杂质的方法主要包括高效液相色谱法（HPLC）和气相色谱法（GC）。
高效液相色谱法是一种常用的分离分析技术，可以对埃索美拉唑及其制剂中的有机杂质进行分离和定量。
常用的分离柱有C18、CN和Phenyl等，流动相可以采用甲醇-水或乙腈-水等。
检测可以选择紫外检测器、荧光检测器等。
气相色谱法主要用于分析挥发性或半挥发性有机杂质，常用的毛细管柱有DB-5、DB-1701等。
埃索美拉唑及其制剂中无机杂质的分析方法包括原子吸收光谱法（AAS）、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）和离子色谱法（IC）。
原子吸收光谱法主要用于分析埃索美拉唑农药残留中的铜、锌、镁、钠等元素。
电感耦合等离子体发射光谱法是一种分析多种元素的方法，可以用于分析埃索美拉唑中的多种有害金属元素。
离子色谱法可以用于分析埃索美拉唑制剂中的阴离子杂质，常用的分离柱有强阴离子交换柱。
除了上述常见的分析方法，还可以利用质谱法、核磁共振法、红外光谱法等对埃索美拉唑及其制剂中的杂质进行分析。
质谱法可以用于分析特定的有机杂质，可以通过测量离子的质量和相对丰度来鉴定杂质的结构。
核磁共振法可以提供关于杂质分子结构和化学环境的信息。
红外光谱法可以用于检测埃索美拉唑及其制剂中的功能性基团和官能团。
综上所述，对埃索美拉唑及其制剂中的杂质进行分析是非常重要的。
注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察随着社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的改变，吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，给患者带来极大的痛苦，且生活质量下降。
因此，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注。
基于以上原因，开发生产安全、有效的抗消化性溃疡药物已成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，是壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更好的药代动力学性质[1～2]。
埃索美拉唑为弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制[3～8]。
埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐，其水溶性较好，但pH依赖性较强，且溶液状态下不太稳定，适合开发成冻干制剂。
其适用于口服不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者，我们以上市药品“注射用埃索美拉唑钠”为参比制剂，进行仿制研究，开发出适应大生产的处方工艺等，现将研究结果报道如下。
1 仪器与试药仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；pHS-3C型酸度计（上海雷磁仪器厂）；XP204电子天平（***** TOLEDO公司）；聚丙烯过滤器（0.2μm，Millipore公司）；YB-2型澄明度检测仪（天津大学精密仪器厂）；Lyo-5冷冻干燥机（上海东富龙科技有限公司）；V20型卡尔费休水分测定仪（***** TOLEDO公司）。
试药：埃索美拉唑钠原料药（江苏正大丰海制药有限公司，批号：***-*****）；依地酸二钠（湖南尔康制药有限公司，批号：***-*****）；依地酸钙钠（湖南尔康制药有限公司，批号：***-*****）；奥美拉唑对照品（中国食品药品检定研究院，批号：*****-*****，含量100.0%）；耐信（阿斯利康制药有限公司，批号：PANG（分：***-*****）；其他试剂均为市售分析纯。
埃索美拉唑钠（征求意见稿）AisuomeilazuonaEsomeprazole SodiumNa+C17H18N3O3SNa 367.4本品为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基] }-1H-苯并咪唑钠盐。
按无水物计，含C17H18N3O3SNa不得少于98.0%。
【性状】本品为白色或类白色粉末。
本品在乙醇中易溶。
【鉴别】（1）本品的红外光吸收图谱应与埃索美拉唑钠对照品的图谱一致（中国药典2010年版二部附录Ⅳ C）。
（2）取本品约195mg，精密称定，置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取标准钠溶液（每1ml相当于1.0mg的Na）1ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
取对照品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ D），在589.0nm的波长处测定，供试品溶液的吸光度应与对照品溶液的吸光度基本一致。
【检查】 R-对映体取本品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）（含磷酸钠0.028mol/L和磷酸氢二钠0.011mol/L）溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液，作为对照溶液。
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定，用α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH6.0）（含磷酸二氢钠0.0175mol/L和磷酸氢二钠0.0025mol/L）-乙腈（85∶15）为流动相，检测波长为302nm。
取奥美拉唑约18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取20µl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为R-对映体峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留时间应为4～5分钟，两峰之间的分离度应不小于3。
埃索美拉唑钠的微生物限度方法研究郑露【摘要】目的:建立通过验证的埃索美拉唑钠的微生物限度检测方法.方法:用薄膜过滤加200mL pH7.0的无菌氯化钠蛋白胨缓冲液冲洗的方法检查该品需氧菌总数,用常规培养法检查该品霉菌和酵母菌总数;直接薄膜过滤法检查控制菌大肠埃希菌.结果:对埃索美拉唑钠进行微生物限度检查可用薄膜过滤法.结论:应优先采用薄膜过滤法,以去除埃索美拉唑钠的抑菌效力,为其微生物检验方法的确立提供了实验室检测根据.%Objective To validate the microbial limit tests of Esomeprazole sodium.Methods Compare studing with the conventional method, membrane-filter procedure, membrane-filter procedure and washing methods.Results Membrane-filter procedure and washing 200mL with pH 7.0 method can be used to examin total amount of aerobe, conventional culture method can be used to check the mold and yeast, direct membrane-filter procedure can be used to examin mould and saccharomycetes and Escherichia coli count.Conclusion Membrane-filter procedure should be considered preferentially in performing microbial limit test for Esomeprazole sodium.【期刊名称】《中国民族民间医药》【年(卷),期】2017(026)011【总页数】3页(P22-24)【关键词】埃索美拉唑钠;微生物限度;方法学验证【作者】郑露【作者单位】重庆市食品药品检验检测研究院、重庆市药物过程与质量控制工程技术研究中心,重庆 401121【正文语种】中文【中图分类】R975+2埃索美拉唑钠是治疗胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物，抑酸效率很高且持续时间长，有可能有一定的抑菌作用[1]，按照2015年版《中国药典》四部[2]规定，对其微生物限度检查时要有必要的方法进行适用性试验。
埃索美拉唑钠原料药质量标准的研究
埃索美拉唑钠是奥美拉唑的S型异构体的钠盐,它是世界上第一例经分离得到的单一光学异构体药物,也属于质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors,PPIs),主要用于与胃酸相关疾病的治疗。
随着合成技术的改进和产业化的进步,埃索美拉唑钠的合成工艺路线不断改进,国内仿制原料药的品质也不断提高,而相应的检测方法没有随之进行相应的完善,为了更好地服务制药企业,便于产业化的顺利进行,原料药的质量标准需进一步提高。
本文对埃索美拉唑钠的原料药样品,在有机溶剂残留、有关物质的种类分析及埃索美拉唑钠原料药含量测定方法等方面进行了系统研究,拟定了埃索美拉唑钠原料药质量标准(草案),为国内原料药产业化过程中的质量监管提供了一定的实验基础。
目的:研究埃索美拉唑钠原料药有机溶剂残留、有关物质和埃索美拉唑钠含量测定的方法,并据此建立埃索美拉唑钠原料药的质量标准。
方法:采用顶空气相色谱法研究了原料药样品中有机溶剂残留测定的方法;采用高效液相色谱法,对样品的有关物质及埃索美拉唑钠的含量进行了研究。
结果:对于三批次埃索美拉唑钠原料药样品,采用顶空进样气相色谱法均未检测出残留有机溶剂;采用本文建立的高效液相色谱法对三批次样品进行有关物质的检测,均在标准限度之内;采用所建立的高效液相色谱法检测三批次埃索美拉唑钠含量均>98.5%。
结论:所建立的有机溶剂残留、有关物质及埃索美拉唑钠含量的分析方法,具有准确性好,精密度高,耐受性较好等优点。
并在此基础上拟定了埃索美拉唑钠原料药的质量标准草案。
注射用埃索美拉唑钠（耐信）Esomeprazole Sodium for Injection(Nexium)本品为埃索美拉唑钠的无菌冻干品。
含埃索美拉唑钠以埃索美拉唑（C17H19N3O3S）计算，应为标示量的97.0%～109.0%。
【性状】本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
【鉴别】（1）取本品1瓶，加水5ml使溶解，作为供试品溶液。
取0.008%硫酸镍溶液1ml，加供试品溶液0.5ml，摇匀，加1mol/L 氨溶液1ml，摇匀，加1%丁二酮肟的乙醇溶液1ml，摇匀，放置1分钟，溶液应不显色或显微黄色。
另取0.03%乙二胺四醋酸二钠溶液与水各0.5ml，分别作为阳性对照溶液和空白溶液，同法操作。
阳性对照溶液应不显色或显微黄色，空白溶液应显粉红色。
（2）取奥美拉唑对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11.4）（取磷酸钠6.8g和二水合磷酸氢二钠6.2g，加水适量使溶解并稀释至1000ml，摇匀，pH值应为11.3～11.6）15ml 使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11）（取磷酸盐缓冲液（pH11.4）10ml，加水稀释至100ml）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；另取本品，加磷酸盐缓冲液（pH11）溶解并定量稀释制成每1ml中约含埃索美拉唑0.01mg的溶液，作为供试品溶液。
照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定，采用手性色谱柱，以α1-酸性糖蛋白（α1-acidglycoprotein）键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH6.2）（取磷酸二氢钠2.4g和二水合磷酸氢二钠0.45g，加水适量使溶解并稀释至1000ml，摇匀，pH值应为6.1～6.3）（75∶425）为流动相，检测波长为280nm。
精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，对照品溶液中第二个被洗脱峰为埃索美拉唑峰，保留时间约为4分钟，奥美拉唑两个对映体峰的分离度应符合要求。
3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准均没有发生明显的变化趋势，放行标准与货架期标准一致。
3.2.P.5.2 分析方法(1)订入标准的分析方法1 性状目检：本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
2 鉴别2.1. 试药与试剂：硫酸镍、氨试液、丁二酮肟、乙醇、乙二胺四醋酸二钠2.2. 仪器与设备：电子分析天平（万分之一）、高效液相色谱仪。
2.3. 操作方法：a). 依地酸二钠的鉴别：取供试品1瓶，加水5ml使溶解，作为供试品溶液。
取0.008%硫酸镍溶液1ml，加供试品溶液0.5ml，摇匀，加1mol/L氨试液1ml，摇匀，加1%丁二酮肟乙醇溶液1ml，摇匀，放置1分钟，结果溶液应不显色或显微黄色。
另取0.03%乙二胺四醋酸二钠溶液与水各0.5 ml（0.5ml），分别作为阳性对照溶液和空白溶液，同法操作，结果空白溶液应显粉红色。
b). HPLC保留时间法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3 碱度3.1. 试剂与试液：硼砂标准缓冲液、氢氧化钙标准缓冲液。
3.2. 仪器与用具：旋光仪、电子分析天平、容量瓶。
3.3. 操作方法：取供试品1瓶，加0.9%氯化钠注射液5.2 ml使溶解，照Q/SOP 08000033《pH值测定法操作规程》检测，即得。
3.4. 限度：pH值应为10.0～11.0。
4 溶液的澄清度4.1. 操作方法取可见异物项下的供试品溶液，照Q/SOP 08000043《溶液颜色检查法操作规程》与Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测。
结果：溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，照Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测比较。
结果：供试液浊度淡于1号浊度标准液5 有关物质5.1. 试剂与试液：乙腈、磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸。
5.2. 仪器与用具：电子分析天平、移液管、容量瓶、十八烷基硅烷键合硅胶柱、高效液相色谱仪。
HPLC法测定注射用埃索美拉唑钠的含量杨林;戴芸【摘要】目的:建立反相高效液相色谱法测定注射用埃索美拉唑钠含量的方法.方法:采用Diamonsil C18色谱柱(4.6mm×150mm,5μm),流动相为20mM K2HPO4缓冲液(pH值6.86)-甲醇(35:65,V/V),流速为1 mL· min-1,检测波长为302nm.结果:埃索美拉唑钠的线性范围为50～200μg·mL-1,r=0.9997,平均回收率99.2％,RSD=0.6％(n=9).结论:该方法快速、简便、准确,适用于注射用埃索美拉唑钠的含量测定.【期刊名称】《化学工程师》【年(卷),期】2016(030)001【总页数】3页(P31-32,4)【关键词】HPLC;埃索美拉唑钠;注射;含量测定【作者】杨林;戴芸【作者单位】黄石市中心医院(湖北理工学院附属医院)药学部,湖北黄石435000;肾脏疾病发生与干预湖北省重点实验室,湖北黄石435000;黄石市中心医院(湖北理工学院附属医院)药学部,湖北黄石435000;肾脏疾病发生与干预湖北省重点实验室,湖北黄石435000【正文语种】中文【中图分类】R917质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）在临床上主要应用于治疗酸相关性疾病，主要包括溃疡病、胃食管反流病（GERD）和胃泌素瘤的治疗[1]。
第一个PPI——奥美拉唑（omeprazole，OPZ）于1988年上市[2,3]。
OPZ是两种光学异构体的消旋混合物（S-奥美拉唑和R-奥美拉唑），其中S-奥美拉唑被称为埃索美拉唑（esomeprazole），是第一个发展为异构体的PPI，主要用于治疗GERD、幽门螺杆菌（HP）阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，其血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-奥美拉唑，且抑酸作用更强[4，5]。
本文建立了测定注射用埃索美拉唑钠含量的高效液相色谱法，方法专属性好，灵敏度高，快速准确。
HPLC法测定注射用埃索美拉唑钠的含量张倩;张丽【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2016(29)3【摘要】目的：建立注射用埃索美拉唑钠含量的液相色谱测定法。
方法：采用Aglient Extend C18色谱柱，流动相为乙腈-pH7.4的磷酸盐缓冲液-硫酸氢四丁基铵溶液（28：67：5），检测波长为302nm。
结果：奥美拉唑对照品在10.24~102.40μg/ml范围内成线性关系，平均回收率为99.71%，RSD为0.71%。
结论：本法可靠、准确，可用于该制剂的质量控制。
%Objective:To establishthe content determination method of Esomeprazole Sodium for Injectionby HPLC. Methods:Using Extend C18 Aglient column, the mobile phasewas acetonitrile-pH7.4 phosphate buffer solution hydrogen sulfate four-Butyl Ammonium solution (28:67:5), the detection wavelength was 302nm. Results:the average recovery rate was 99.71%, RSD was 0.71%, the average recovery rate was, and the average recovery rate was in the control group. Conclusion:this method is reliable and accu-rate, and can be used for the quality control of the preparation.【总页数】3页(P383-384,385)【作者】张倩;张丽【作者单位】哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心;哈尔滨市儿童医院【正文语种】中文【中图分类】R927.2【相关文献】1.HPLC法测定注射用阿莫西林钠/氟氯西林钠及阿莫西林/氟氯西林钠胶囊的含量及有关物质 [J], 高燕霞;张菁;王连水;朱建平;邢亮彬2.UPLC-MS/MS法测定注射用埃索美拉唑钠的含量 [J], 张雪宁;张利敏;张静;周春华;张乾;候志飞3.HPLC法测定注射用埃索美拉唑钠的含量 [J], 杨林;戴芸4.HPLC法测定注射用泮托拉唑钠中乙二胺四乙酸二钠的含量 [J], 郭倩倩5.HPLC法测定注射用艾司奥美拉唑钠中依地酸二钠的含量 [J], 顾晓风;唐倩倩因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
