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清洁验证简介清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
包括所用能够直接接触到产品或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前应评估是否做清洁验证。
对接触产品的房间、设备、容器具做清洁有效期验证，确定清洁后存放周期。
允许残留浓度（ARL，Allowable Residual Limit）：指某一设备清洗后，其表面残留药物（或清洗剂）的最大允许量。
活性成分（API，Active PharmaceuticalIngredient；或ADS，Active Drug Substance）：指在某一药物中代表效用的物质。
这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。
活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。
对设备清洁验证来说，API包括中间体及成品。
清洁剂：能有效溶解清洗物体表面残留物，与污垢结合或融解，不腐蚀设备，而且本身易被清除。
清洁方法的制定在产品开发阶段，由技术部根据产品的性质、设备的特点、生产工艺等因素确定清洁剂、清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。
确定清洁参照目标,对于单一有限成分的产品，被清洁对象应为该药品的有效成分物质；对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方制剂），以最难溶解的活性成分作为清洁验证的参照目标。
清洁剂的选择清洁剂应能够有效溶解残留物，不腐蚀设备、并本身易于被清除，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇，或采取一些自行配制的成分简单确切的清洁剂，如一定浓度的碱、酸溶液等。
同时应制定足够灵敏的方法来检测清洁剂的残留，以及回收或无害化处理方法。
确定清洁方法清洁方法的确定应全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方式能够达到的效果等各个方面。
如果设备体积庞大而且内表面光滑无死角，生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，可采用自动或半自动的在线清洗方式，清洁剂和清洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的表面或管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备的内表面从而达到清洗的目的。
清洁验证相关知识1.清洗操作规程的要点1.1. 拆卸应在设备的清洁规程中规定一台设备需要拆卸的程度，大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、固体制剂一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度，小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。
应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导, 最好附有示意图，以使操作人员容易理解。
12 预洗/检查预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。
由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需要进行预洗。
预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。
预洗所用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程序净化（如过滤）的饮用水已经足够，使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。
对于残留物物理性质差异较大的情况，有的企业希望制定一份产品与预洗参数如水温、压力、时间等一一对应的对照表，由操作人员按实际产品选择参数。
这种方法在实施时并不十分理想。
由于操作人员的素质及习惯，从一大堆方案中去选择应当采用的方案反而容易造成差错，比较简单而切合实际的方法是让操作者检查是否还有可见的残留物，让他们持续喷洗设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。
因此操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。
例如可在规程中作出这样的规定，用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失，特别注意检查不易清洁的部位。
1.2清洗参数清洗程序的操作参数（如清洁剂种类、浓度、接触时间、残留物的特性、污染条件），还包括清洗设备的特性，自动化的清洗路径，清洁环境的顺序，每步的流速，在投入使用前都需要确认。
清洁程序每一步均包含4个参数，分别是时间、动作、浓度及温度。
这四个参数是互相联系的，且会对清洁周期中的每一阶段的成功存在直接关系，比如通过对清洁剂的加热以提高去污能力。
作为清洁参数的变量需要确定，清洁参数的可接受范围作为清洁程序开发工作的一部分进行建1.2.1. 时间被定义为清洗步骤的时间的长短，在一个清洗步骤中，可以采用两种方式来进行定义和测量：直接法与间接法，直接法时可使用作为控制系统中的计时器测量时间。
清洁验证技术及应用技术指南一、清洁验证的概念与重要性清洁验证是指通过科学的方法和手段，证明所采用的清洁程序能够有效地去除产品残留、清洁剂残留以及微生物污染，达到预定的清洁标准。
其重要性不言而喻。
首先，它能保障产品的质量和安全性。
如果未能彻底清洁生产设备和环境，残留的物质可能会混入下一批产品中，导致产品质量下降，甚至对消费者的健康构成威胁。
其次，符合法规要求是企业生存和发展的必要条件。
监管机构对清洁过程有严格的规定，企业必须通过清洁验证来证明其合规性。
再者，有助于提高生产效率和降低成本。
合理有效的清洁程序可以减少设备维护和维修的频率，延长设备使用寿命，从而降低生产成本。
二、清洁验证的基本原则1、确定清洁目标物需要明确在清洁过程中需要去除的物质，包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。
2、设定可接受的残留限度残留限度应基于科学合理的依据，如毒理学数据、治疗剂量等。
3、选择合适的检测方法检测方法应具有足够的灵敏度、准确性和特异性，能够可靠地检测出残留物质。
4、进行风险评估考虑清洁过程中的各种风险因素，如产品特性、设备复杂性、清洁程序的可行性等。
三、清洁验证的流程1、清洁程序的制定根据设备的特点、产品的性质和生产工艺，制定详细的清洁操作规程，包括清洁的步骤、清洁剂的选择和使用、清洁的时间和温度等。
2、取样计划确定取样的位置、数量和频率。
取样点应涵盖设备中可能存在残留的关键部位，如管道的弯头、阀门、搅拌桨等。
3、样品检测采用选定的检测方法对样品进行分析，检测残留物质的含量。
4、数据评估将检测结果与设定的残留限度进行比较，如果结果符合限度要求，则清洁程序被认为是有效的；否则，需要对清洁程序进行优化和重新验证。
5、记录和报告验证过程中的所有数据和信息都应详细记录，并形成正式的报告。
四、清洁验证的检测方法1、化学检测如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等，可以定量检测残留的化学成分。
2、微生物检测用于检测清洁后设备表面或环境中的微生物污染情况。
清洁验证指南 - 清洁确认指南
概述：
清洁验证是确保设备在使用前彻底清洁的过程。
它的目的是消除残留物和微生物的存在，以避免对生产流程和产品的质量造成潜在影响。
该指南提供了清洁确认的详细步骤。
清洁确认步骤：
1. 确定清洁验证的目的和范围。
2. 选择合适的清洁剂。
3. 建立清洁程序，包括清洁剂的使用说明。
4. 确保清洁程序的正确实施，记录每一步的操作，并检查是否存在设备残留物。
5. 使用验证测试方法，如ATP检测，以确保完全清洁。
6. 记录验证结果，并识别根本原因，以纠正任何问题和预防再次发生。
注意事项：
1. 清洁验证应在设备首次使用前进行，并在生产流程中的适当位置进行定期验证。
2. 需要定期检查和更新清洁验证程序，以确保其仍然适用于变化的设备和操作流程。
3. 清洁验证应该在每一批次开始前进行。
4. 如果清洁验证未能满足要求，则应立即采取纠正措施，防止对产品的任何潜在影响。
结论：
清洁验证是证明设备处于适当清洁状态的有效方法，可预防对生产流程和产品质量的影响。
此指南提供了清洁确认的详细步骤，以便在生产过程中始终保持清洁的状态。
清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。
生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。
质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。
质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。
清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。
建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。
6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。
验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。
6.3 可接受标准：1．概述根据清洗过程中的清洗时间，清洗部位，清洗程序，清洗液用量，洗涤剂各类数据及清洁结果对“清洁规程”的清洁效果进行验证。
3．验证使用的文件文件名称存放地点ZSL-A-3KW型真空上料机的标准清洁规程生产设备部档案柜存放1份4．验证范围：本设备清洁验证方案范围为：真空上料机、粉碎各岗位设备的清洁。
5 验证条件5.1 设备条件：能正常使用的完好设备。
5.2 清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。
清洁验证方法验证清洁验证指的是通过特定的方法和测试来验证清洁产品能够有效地清洁污染物。
下面是一些常见的清洁验证方法。
1. 比较法验证：将待验证清洁产品与已知的清洁产品进行比较。
两种产品在相同条件下进行测试，比较其清洁效果。
清洁效果可以通过物理上的残留物质或者化学上的污染物指标来衡量。
如果被验证产品的清洁效果与已知产品相当或更好，则认为验证通过。
2. 实验室测试验证：在实验室中使用模拟场景进行测试，以便模拟真实的清洁情况。
比如，可以将待验证清洁产品应用于污染物模型表面上，然后使用特定测试方法来判断清洁效果。
常见的测试方法包括摄影测量、染料吸附测试、光谱分析等。
3. 实地测试验证：通过在实际场景中使用待验证清洁产品进行测试来验证其清洁效果。
这种方法可以更真实地模拟出使用条件下的情况，并且可以观察到清洁产品在不同环境下的表现。
比如，可以选择一个污染严重的场所，对比使用不同清洁产品后的清洁效果。
4. 客户反馈验证：通过客户的反馈来验证清洁产品的效果。
可以向客户提供免费的清洁产品样品，并要求他们使用后提供反馈。
客户的反馈可以包括清洁效果、使用感受、持久效果等。
如果大多数客户对清洁产品的效果持肯定态度，那么可以认为验证通过。
5. 质量认证验证：清洁产品可以通过质量认证来验证其清洁效果。
比如ISO9001质量认证、绿色认证等。
这些认证机构会对清洁产品进行测试和审查，并根据一定标准来评估清洁产品的质量和效果。
如果清洁产品通过认证，就认为其清洁效果得到了验证。
需要注意的是，清洁验证方法应该选择适合自身需求的方法，并确保方法的可靠性和可重复性。
同时，在使用清洁产品时，还应根据实际情况来选择合适的产品，遵循正确的使用方法和注意事项，以获得最佳的清洁效果。
1.清洗操作规程的要点1.1. 拆卸应在设备的清洁规程中规定一台设备需要拆卸的程度，大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、固体制剂一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度，小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。
应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有示意图，以使操作人员容易理解。
1.2. 预洗/检查预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。
由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需要进行预洗。
预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。
预洗所用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程序净化（如过滤）的饮用水已经足够，使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。
对于残留物物理性质差异较大的情况，有的企业希望制定一份产品与预洗参数如水温、压力、时间等一一对应的对照表，由操作人员按实际产品选择参数。
这种方法在实施时并不十分理想。
由于操作人员的素质及习惯，从一大堆方案中去选择应当采用的方案反而容易造成差错，比较简单而切合实际的方法是让操作者检查是否还有可见的残留物，让他们持续喷洗设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。
因此操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。
例如可在规程中作出这样的规定，用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失，特别注意检查不易清洁的部位。
清洗参数清洗程序的操作参数（如清洁剂种类、浓度、接触时间、残留物的特性、污染条件），还包括清洗设备的特性，自动化的清洗路径，清洁环境的顺序，每步的流速，在投入使用前都需要确认。
清洁程序每一步均包含4个参数，分别是时间、动作、浓度及温度。
这四个参数是互相联系的，且会对清洁周期中的每一阶段的成功存在直接关系，比如通过对清洁剂的加热以提高去污能力。
作为清洁参数的变量需要确定，清洁参数的可接受范围作为清洁程序开发工作的一部分进行建立。
1.2.1. 时间被定义为清洗步骤的时间的长短，在一个清洗步骤中，可以采用两种方式来进行定义和测量：直接法与间接法，直接法时可使用作为控制系统中的计时器测量时间。
也可以通过间接法测量时间，例如在淋洗时，有时通过测量体积来代替测量时间，因为通过体积和流速可以确定时间。
对于最终淋洗水，普遍会增加测试要求，如电导率。
1.2.2. 动作被定义为清洁剂的流体动作。
如浸泡，洗涤，冲击，湍流。
搅动能够提高清洁剂的有效性和清洁工艺的效果。
典型的手工清洗包括浸泡和擦洗，以达到清洁效果。
自动清洁程序通常采用冲击流或湍流作为清洁动作。
清洁程序需明确清洁动作。
流速是清洁剂和清洗水在流经设备时的重要参数，应该在清洁工艺的每个步骤中规定流速并进行确认。
喷淋装备要具有最大和最小流量的要求，管道的淋洗流速要确保形成湍流。
1.2.3. 清洁剂的浓度直接影响清洁程序是否能够成功，化学清洗剂可以是浓缩型的稀释后使用。
清洁效果与清洁剂的浓度有关系，清洁剂使用太少可能达不到清洁效果，使用太多来自清洁剂的残留可能难以去除，并需要使用大量的淋洗。
通常，对于碱性清洁剂达到最佳清洁效果的方法可以是在搅拌状态下提高温度或延长湍流淋洗周期的时间。
化学清洗剂在采购和处置方面，均会产生不小的资金投入，因此确定正确的浓度以保证清洁效果是极为重要的。
清洁剂添加的自动系统，必须具有可重现性。
不管采用何种添加方式，确认清洁剂浓度有助于证实该方式的一致性。
对于自动清洁程序，电导率测试是最容易测试强碱或强酸清洁剂浓度的方式。
应能够通过清洁剂的化学组成在线测试出清洁剂浓度的异常变化，例如一些清洁剂添加系统以体积进行控制并采用电导率测试作为确认方法。
当电导率超出预设值时，就会报警，允许的范围需来自清洁程序开发的数据。
1.2.4. 温度清洁程序中不同步骤的最佳温度范围会有所不同，初始清洁剂典型的温度为室温，目的是最大程度的去除变性或降解产物和最大程度的稀释产物。
清洁剂经过加热以提高效果，最终清洗水可通过高温以加快干燥速率和提高任何工艺及清洁剂残留的溶解性。
1清洁验证主计划所有验证活动应有计划，清洁验证计划的要求应在主计划或类似文件中规定和记录，药品生产清洁验证主计划的内容原则上可能是相同。
计划应描述职责、清洁验证计划和清洁验证的实施情况。
最好有一个详细的清洁验证主计划，该计划在整个厂区验证主计划中有所描述，清洁验证主计划可能包含所有内容。
还有一种方法是准备一个概述版的清洁验证主计划，再准备一个清洁验证执行或项目计划，详细说明清洁验证的要求。
应当定期审核和更新这些实际存在的文件，定期编写计划报告，总结计划执行过程中的重要活动。
计划应说明清洁验证程序的每个重要方面，主计划的构成及所需提供的适当细节取决于特定设施的实际操作，主计划的构成包括但不限于以下主题。
1.1 目的清洁验证主计划有助于公司管理层了解验证活动所涉及时间、人员的安排，以及进行相关确认与验证活动的必要性，有助于验证团队成员了解各自的职责，此外让参与这个项目的人员以及检查人员能够从全局了解该工厂所使用的验证方法和所有的验证活动。
1.2 范围清洁验证主计划包括验证的一般原则，可接受标准计算，分组（矩阵）和最差条件产品评估等方面的规定。
1.3 职责规定对验证过程中各部门的职责进行详细规定与描述。
1.4产品与设备分组（矩阵）和最差条件产品评估通常情况下一条生产线会同时生产多个品种，每个品种由活性成分和辅料组成，在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。
在一定意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此通常的做法是从各组分中确定最难清洁的物质，作为目标化合物即验证对象，目标化合物一般要考虑其特性，如：o溶解性风险o毒性、药理o难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力o配方中包含难以清洗的油脂、色料或矫味剂的产品（颜色、香味与味道）o生产量高的品种（生产频率高的产品相应的清洗频率高）o清洗过程如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物o同一工序使用到的设备可能会有很多种，对于同一类型的设备，可以考虑对其分组并同时进行验证。
对于设备分组，以形式和功能为标准定义分组原则，对设计和功能相似，大小不同的设备可以分为一组。
1.5 残留限度的计算和可接受标准o化学残留可接受限度o清洁剂残留的确定o微生物水平的确定如何确定残留物限度是一个相当复杂的问题，企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
目前企业普遍接受的限度标准基于以下原则：以目检为依据的限度；化学残留可接受限度；微生物残留可接受限度。
1.5.1. 以目检为依据的限度目检要求不得有可见残留物，在每次清洗完后都要求进行检查并对检查结果进行记录，此项检查应该作为清洁验证接受限度的第一个接受标准。
1.5.2. 化学残留可接受限度计算化学残留可接受限度有两种方法，生物活性限度（最低日剂量的1/1000）和浓度限度(10ppm)。
在考虑可接受残留限度时，综合考虑两种方法，选择最严格的标准作为清洁验证最终标准。
①采用健康基础数据的可接受标准在可以获得可接受日暴露水平（ADE）或允许日暴露量（PDE）值时，最大允许残留（MACO）应基于ADE计算。
MACO计算的原则是基于ADE/PDE值，计算允许从上一个产品带入下一个产品中的残留量。
根据以下公司计算ADE值或PDE值，将结果用于MACO值的计算：ADE=NOAEL×BW/（UFc×MF×PK）根据以下公式从ADE值计算MACO值：MACO=ADEprevious×MBSnext/TDDnextADE----可接受日暴露水平MACO----允许最大残留：从上一产品带入下一产品的最大可接受量BW----平均成人体重UFc----组分不确定因子：反映单个变量之间、不同品种差异、亚急性折算为急性外推、最低可见损害作用水平到无可见损害作用水平的推断，数据完整性等补偿因素的综合系数MF----修正因子：用于表达未被其它因子覆盖的不确定因素MBSnext----下一产品的最小批量TDDnext----下一产品的标准治疗日服用剂量②生物活性的可接受限度：最低日治疗剂量的1/1000根据药物的生物学活性数据---最低日治疗剂量（MTDD）确定残留物的限度是制药企业普遍采用的的方法。
一般取最低日治疗剂量1/1000为残留物限度，可以认为即使存在很大个体差异，该残留量也不会对人体产生药理反应。
因此高活性、敏感性的药物宜使用本法确定残留物限度。
一般表面计算公式如下：L1/1000=MTDa/1000×Nb/MDDb×SbMTDa----清洗前产品最小日给药剂量中的活性成分含量Nb----清洗后产品的批量MDDb----清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量Sb----清洗后产品活性成分含量的百分比（%，W/W）③浓度限度：十万分之一（10ppm）在下一个产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm），该限度依据分析方法客观能达到的能力而制定的，从控制微生物污染及热原污染角度上看，也比较安全。
一般除非是高活性、高敏感性的药品，该限度的安全性是足够的。
从残留物浓度限度可以推导出设备内表面的单位面积残留物浓度（表面残留物限度），假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。
设备下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×10-6即10mg/kg，则残留物总量最大为10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA（cm2），则表面残留物限度L=10B/SA(mg/cm2)。
为确保安全，一般应除以安全因子F，则L=10B/(SA×F)( mg/cm2)计算接受残留限度需考虑的要素如下表表2-9-1 计算接受残留限度考虑因素1.5.3. 微生物限度清洗的微生物验证可以和清洗的化学验证同步进行，微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁殖，数量急剧增加。
而且空气中存在的微生物能通过各种途径污染已清洁的设备。
设备清洗后存放的时间越长，被微生物污染的几率越大。
因此，企业应综合考虑其生产实际情况和需求，自行制定微生物污染水平控制的限度及清洗后到下次生产的最长贮存期限。
1.5.4. 残留溶剂的限度标准药品生产和清洁中可能用到除水外的有机溶剂，ICH在《残留溶剂指南》中将溶剂分为3个级别。
⑴一类溶剂因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在制药生产中不应该使用，如必须使用时按下表对残留进行控制，其名称如下表：2-9-2 第一类溶剂浓度限度⑵二类溶剂由于其毒性在制剂中应予限制，并严格限制允许的每日摄入量，其名称如下表：2-9-3 第二类溶剂浓度限度⑶第三类溶剂第三类溶剂属于低毒，对人体危害很小，其名称如下表：表2-9-4 第三类溶剂浓度限度ICH《残留溶剂指南》规定，一类、二类溶剂仅在不可替代的情况下用于药品生产，但不能用作清洁剂。
