染色体病和遗传性代谢病

第十五章遗传性和代谢性疾病第一节概述一、染色体病染色体病是由于先天性染色体数目异常或结构畸变引起的具有一系列临床表现的综合征，是先天性多发畸形、不明原因智力发育迟缓以及胎儿自然流产的重要原因。

染色体畸变在活产新生儿中的发生率为0.5%～1%。

1.临床表现染色体病按畸变累及染色体的不同分为常染色体病和性染色体病常染色体病常染色体病是指由于1～22号染色体数目或结构异常所引起的疾病其共同的临床表现是先天性非进行性智力低下、生长发育迟缓、伴有面部、四肢、内脏的多发畸形以及皮肤纹理的改变性染色体疾病性染色体疾病是指由于X或Y染色体数目或结构异常所引起的疾病其共同的临床表现为性发育不全或两性畸形，部分患者表现为生殖力下降、继发性闭经、智力落后等2.诊断方式染色体核型分析荧光原位杂交技术（FISH）二、遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病是指由于人体内某些酶、膜及受体等生物活性物质的遗传缺陷而导致的疾病，大多为单基因遗传病，约80%以上属常染色体隐性遗传。

1.临床表现①新生儿期新生儿期即发病者病情通常较严重。

①新生儿期神经系统症状是新生儿期最先出现的常见症状吸吮和喂养困难呼吸异常或暂停消化系统症状拒食、呕吐、腹泻持续黄疸伴生长迟缓肝大伴低血糖和惊厥心血管症状心力衰竭、心脏畸形、心律异常代谢紊乱尿液异味、尿酮阳性、低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒②反复发作的遗传代谢性疾病的急性症状约1/3遗传代谢性疾病患儿有无症状期，甚或迟至青春期或成人期才发病，感染发热、饥饿、摄食大量蛋白质食物、疫苗接种等可能为发病诱因，患儿在两次发作间期可完全正常。

③慢性渐进性表现消化系统症状食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻神经系统症状进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍及其他中枢和外周神经功能异常较常见进展缓慢者有生长发育迟缓、喂养困难、肌张力低下、共济失调和与外界交流困难等非特异性症状肌肉症状肌力和肌张力低下，在新生儿期即出现的严重全身肌张力低下和进行性肌病极有可能为遗传性疾病所致2.诊断方案由简而繁、由初筛至精确、按一定的步骤选择进行3.治疗和预防治疗目标纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变治疗手段饮食限制、药物干预和其他代谢调控等治疗原则控制毒性代谢产物蓄积、替代终末代谢产物、辅助因子替代治疗、基因转移治疗等预防措施①在人群中和患者亲属中进行携带者检出，进行遗传学咨询，避免近亲婚配②严重的显性遗传的患者要节育或绝育③对高危妊娠进行产前诊断，阳性者可根据具体情况选择终止妊娠，减少严重出生缺陷④广泛开展遗传代谢病的新生儿筛查第二节新生儿筛查一、概述新生儿筛查是指在新生儿期通过血液或尿液的检查对某些危害严重的先天性或遗传代谢性疾病进行群体筛查，使他们在临床症状尚未出现之前或临床表现比较轻微时得以早期诊断，从而可以早期进行治疗。

遗传病学中的代谢性疾病遗传病学是研究遗传因素在疾病发生、发展和传播中的作用的一门科学。

代谢性疾病是指由于人体代谢异常而引起的疾病，其中部分为遗传病。

现今，有大量的代谢性疾病已经得到了研究和诊断，但许多相似的疾病仍未被发现。

本文将介绍代表性的代谢性遗传疾病。

酮症酸中毒症酮症酸中毒症是一种由于酮体代谢障碍引起的代谢性疾病，主要是由于二羧酸循环酸化过程异常引起的。

此疾病属于常染色体隐性遗传病，可以通过基因检测进行诊断。

症状包括疲劳、呕吐、脱水、呼吸急促等。

每年新生儿中有1/42,000发生此疾病。

苯丙酮尿症苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢障碍疾病。

此疾病可导致身体无法正常代谢苯丙氨酸，进而导致大量苯丙氨酸和其代谢物积累，并导致脑损伤。

此疾病可以通过基因检测诊断。

在新生儿中，有1/10,000的发生率。

症状包括智力缺陷、抽搐、行为异常等。

先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症是由于肾上腺皮质激素代谢异常引起的一种代谢性疾病。

此疾病是由于21-羟化酶缺乏或异常所致。

此疾病可通过基因检测诊断。

特征症状包括儿童时性早熟、女性肾上腺失去功能、男性阳痿、腹胀等。

此疾病的发生率为1/15,000至1/18,000。

葡萄糖酸激酶缺乏症葡萄糖酸激酶缺乏症是一种由于肝细胞中葡萄糖酸编辑酶缺乏而引起的疾病。

此疾病是常染色体隐性遗传的，可通过基因检测诊断。

此疾病发生率为1/50,000至1/100,000，症状包括体重减轻、脾脏肝脏肿大、贫血、代谢紊乱等。

结论代谢性疾病是由于人体代谢异常引起的一种疾病。

以上介绍了四种代表性的代谢性疾病，其诊断和治疗需要专业的医学知识和技能。

为更好地控制这些代谢性疾病，针对高危人群进行基因检测，及早诊断和治疗非常重要。

遗传代谢病天津市中心妇产科医院新生儿科郑军一、定义遗传病代谢病（inherited metabolic disorders IMD)又称先天性代谢缺陷病(inbornerror of metabolism IEM), 是遗传性生化代谢缺陷的总称。

是因维持机体正常代谢的某种酶、载体蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理床症状的一类疾病。

大多数为常染色体隐性遗传。

在父母有同宗病史、曾有不明原因新生儿死亡、家族中有同样严重疾病史时，临床医师应警惕IEM可能。

某些IEM如尿素循环病-鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏为X连锁疾病。

先天代谢病(IEM)患儿一般出生时表现正常。

新生儿期发病者一般在出生后数小时或数天出现症状。

因新生儿应急反应和代偿能力有限，先天代谢病常与感染、严重心肺功能不良等疾病的临床表现类似。

当出现有这些非特异表现时高度怀疑先天代谢病很重要，因大多数疾病如果不及时诊治会很快导致死亡。

即使某些代疾病目前尚无法治疗，但明确诊断对以后妊娠的产前诊断会有关键作用。

二、发生率虽然每一种先天代谢病都比较罕见，但因其种类繁多，故其总发生率可高达1/2000。

约有100种先天代谢病在新生儿期会出现临床表现。

三、临床特点1、孕期孕有长链3-羟辅酶A脱氢酶缺乏(LCHADD)及其它脂肪酸氧化疾病胎儿的孕妇可在孕期发生急性脂肪肝及溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP综合征）。

但大多数IEM孕期正常。

2、发病时间、方式根据新生儿期出现时间及方式划分二组。

中毒型典型病程是出生时表现健康、无症状，随后临床进行性恶化。

首发症状一般是喂养困难、呕吐、继而神经症状恶化，有嗜睡、呼吸暂停、惊厥、昏迷。

典型疾病为有机酸中毒、尿素循环病（UCD）。

能量缺乏型，最常见表现为势不可挡的神经系统表现，呼吸暂停、惊厥、昏迷，没有无症状期。

此组疾病有线粒体、微体病，非酮性高甘氨酸血症(NKH)，钼辅助因子缺乏，原发乳酸酸中毒。

形遗传病 genetic disease ：发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式 传于后代发育形成的疾病医学遗传学 medical genetics ：应用遗传学的理论与方法研究遗传因素在疾病的发生、流行、 诊断、预防、治疗和遗传咨询等中的作用机制及其规律的遗传学分支学科再发风险率 recurrence risk ：病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率 基因 gene ：编码蛋白质或 RNA 等具有特定功能产物的遗传信息的基本单位，是染色体或基 因组的一段 DNA 序列割裂基因 split gene ：真核生物的结构基因由编码序列与非编码序列两者间隔排列组成城断 裂状，称割裂基因基因组 genome ：单倍体细胞核、细胞器或病毒粒子所含的全部 DNA 分子或 RNA 分子 假基因 pseudogene ：一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但 由于突变、缺失或插入以至不能表达，因而没有功能的基因基因家族 gene family ：从已克隆的基因来看，它们并不都是单拷贝，有的是重复的多拷贝， 这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族基因突变 gene mutation ：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变 诱变剂 mutagen ：凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂 静态突变 static mutation ：生物世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生， 并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递动态突变 dynamic mutation ：又称不稳定三核苷酸重复序列突变。

突变是由基因组中脱氧三 核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增分子病 molecular disease ：是由遗传基因突变或获得性基因突变是蛋白质的分子结构或合成 的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病遗传性酶病 hereditary enzymopathy ：指由于基因突变导致酶蛋白缺失或酶活性异常所引起 的遗传性代谢紊乱重组修复 recombination repair ：发生在 DNA 复制过程之中和复制完成之后的一种不完全的 修复形式移码突变 frame shift mutation ：基因组 DNA 链中插入或缺失一个或多个碱基对，从而使该点 之后的部分或所有三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式体细胞突变 somatic mutation ：发生在体细胞中的基因突变，虽然不会传递给后代个体，但 是却能够通过突变细胞的分裂增殖而在所产生的各代子细胞中进行传递， 成突变的细胞克 隆先天性代谢缺陷 inborn errors of metabolism ：指由于基因突变导致酶蛋白缺失或酶活性异常 所引起的遗传性代谢紊乱，又称遗传性酶病单基因病 monogenic disease ：指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称 为主基因系谱分析 pedigree analysis ：对具有某种性状的家系成员的性状分布进行观察，通过对改性 状在家系后代的分离或传递方式来先证者 proband ：家族中第一个就诊或被发现的患病成员不完全显性 incomplete dominance ：也称为半显性（semi-dominance ）遗传，它是杂合子Aa 的表型介于显性纯合子 AA 和隐性纯合子 aa 表型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa 中显 性基因 A 和隐性基因 a 的作用均得到一定程度的表现延迟显性 delayed dominance ：带有显性致病基因的杂合子在生命的早期，因致病基因并不 表达或表达尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病 表现度 expressivity ：在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异多效性pleiotropy：一个基因可以决定或影响多个性状遗传异质性genetic heterogeneity：一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变引起遗传印记genetic imprinting：一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当他们发生相同的改变时，所产生的表型却不同外显率penetrance：在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分比拟表型phenocopy：由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型从性遗传sex-influenced inheritance：位于常染色体上的基因，由于性别差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异限性遗传sex-limited inheritance：位于常染色体上的基因，由于基因表型的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现数量性状quantitative character：在群体中的分布是连续变异的形状，不同个体之间的差异只是量的变异，邻近的两个个体间的差异很小多基因遗传polygenic inheritance：由多对基因共同决定，性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因素对性状的表现程度产生较大影响，这种遗传方式称为多基因遗传易患率liability：在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性，称为易患性微效基因minor gene：多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的，故称微效基因遗传度heritability：在多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小线粒体DNA mtDNA：独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传母系遗传maternal inheritance：在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传，即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代异质性heteroplasmy：在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为异质性阈值效应threshold effect：超越阈值，打破原有均衡引起的改变，称之为阈值效应染色质chromatin：和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式同源染色体homologous chromosome：是在二倍体生物细胞中，形态、结构基本相同的染色体，并在减数第一次分裂的四分体时期中彼此联会，最后分开到不同的生殖细胞的一对染色体，在这一对染色体中一个来自母方，另一个来自父方核型karyotype：一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型核型分析karyotype analysis：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析染色体多态性chromosomal polymorphisms：正常健康人群中，存在着各种染色体的恒定微小变异，这类恒定而微小的变异是按照孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义，称为染色体多态性异染色质heterochromatin：指在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，切染色较深，多分布于核膜表面，DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性的染色质，分为结构异染色质和功能异染色质整倍体euploid：如果染色体的数目变化是单倍体的整数倍，整倍的增加或减少，称为整倍体单倍体haploid：只含一组染色体的细胞或生物体缺失deletion：是染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失倒位inversion：某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180度后重接，造成染色体上基因顺序的重排易位translocation：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位罗伯逊易位Robertsonian translocation：又称着丝粒融合，是发生在近端着丝粒染色体之间的一种特殊的易位形式，即两条近端着丝粒染色体在近着丝粒处发生断裂，两长臂和两短臂个形成一条新的染色体受体病receptor disease：受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病融合基因fusion gene：两种不同基因局部片段的拼接线粒体病mitochondrial disease：以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病线粒体脑肌病mitochondrial encephalomyopathies：一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病，以中枢神经和肌肉系统病变为主特徵是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合前突变premutation：当脆性X基因的CGG三核苷酸串联重复序列的拷贝数处在60至200时不致病的动态突变阶段染色体病chromosomal disorder：染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病Down综合征Down syndrome：21三体综合征或先天愚型，是小儿最为常见的由常染色体畸变性所导致的出生缺陷类疾病微小缺失综合征small deletion syndrome：由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称平衡易位携带者balanced translocation carrier：在染色体平衡易位畸变中，一般都没有遗传物质的丢失，所以个体的表型正常，为平衡易位携带者孟买型Bombay type：第十九对染色体上的H基因内遗传了的一对隐性的等位基因（hh），因而不会产生H蛋白。

染色体病概述染色体是细胞内具有遗传信息的物质，它们承载着生命的基本遗传信息，包括结构、数量和排列等。

当染色体的结构或数量发生异常时，可能会导致各种染色体病，这些疾病会对个体的健康和生育能力产生严重影响。

本文将概述染色体结构异常、染色体数目异常、染色体综合征、遗传易感性、染色体检测方法、染色体病变后果以及染色体病预防等方面的内容。

1. 染色体结构异常染色体结构异常是指染色体在DNA序列、结构或拷贝数方面发生的异常。

这些异常可能导致基因表达的改变，进而引发疾病。

染色体结构异常包括倒位、易位、重复、缺失等，其中倒位和易位是最常见的染色体结构异常。

倒位是指染色体内部的一段DNA序列发生180度旋转，导致基因顺序紊乱；易位是指两个非同源染色体之间的一段DNA序列发生交换，导致染色体结构改变。

这些异常可能导致不孕、流产、胎儿畸形等问题。

2. 染色体数目异常染色体数目异常是指染色体组中的染色体数量发生异常。

最常见的染色体数目异常是染色体三体综合征，其中个体比正常人多一条染色体，如21三体综合征（唐氏综合征）。

其他常见的染色体数目异常包括染色体部分缺失综合征、染色体过多综合征等。

这些异常可能导致智力障碍、生长发育迟缓、器官畸形等问题。

3. 染色体综合征染色体综合征是指由染色体异常导致的综合性病症。

这些综合征通常涉及多个器官和系统，包括智力障碍、生长发育迟缓、面容特征改变等。

一些著名的染色体综合征包括威廉姆斯综合征、唐氏综合征、威廉姆斯-beuren综合征等。

这些综合征对个体的生活质量和生育能力产生严重影响。

4. 遗传易感性遗传易感性是指个体对某种疾病或状况的遗传倾向。

虽然某些疾病具有遗传易感性，但并非所有具有遗传易感性的个体都会发病。

遗传易感性通常由多个基因共同作用所致，这些基因可能涉及免疫系统、代谢途径、细胞生长等方面。

对于具有遗传易感性的人群，应关注家族病史和遗传咨询，以便早期预防和治疗。

5. 染色体检测方法随着分子生物学技术的发展，越来越多的染色体检测方法被应用于临床实践中。

遗传代谢病的概念一、引言遗传代谢病是一类由基因突变引起的代谢障碍性疾病，其发病率较高，涉及多个器官系统，严重影响患者的生活质量和寿命。

本文将从定义、分类、病因、临床表现、诊断和治疗等方面详细介绍遗传代谢病的概念。

二、定义遗传代谢病是指由基因突变导致身体内某些物质的合成或降解过程出现障碍，从而导致物质在体内积聚或缺乏，引起机体各器官系统功能异常的一类常染色体隐性遗传性疾病。

这些物质包括蛋白质、脂肪、碳水化合物等多种营养物质。

三、分类根据不同的代谢途径和受累器官系统，遗传代谢病可分为以下几类：1.氨基酸代谢异常：包括苯丙酮尿症、甲基丙二酰酸尿症等。

2.脂质代谢异常：包括黄疸型高胆固醇血症、家族性高三酰甘油血症等。

3.糖代谢异常：包括糖原贮积病、半乳糖尿病等。

4.溶血性贫血：包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等。

5.有机酸代谢异常：包括甲基丙二酰酸尿症、异戊二酸尿症等。

四、病因遗传代谢病的发生与遗传基因突变有关。

这些基因突变可能是某个单基因突变或多个基因的复杂遗传模式。

常见的遗传模式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传等。

五、临床表现不同类型的遗传代谢病具有不同的临床表现，但大多数患者都会出现以下一些共同的表现：1.发育迟缓：患儿生长发育缓慢，身高和体重明显低于同龄人。

2.神经系统症状：包括智力低下、抽搐、肌张力异常等。

3.消化系统症状：包括腹泻、呕吐、食欲不振等。

4.代谢性酸中毒：患者体内代谢产物积累，导致酸中毒。

六、诊断遗传代谢病的诊断需要综合考虑临床表现、家族史和实验室检查。

常见的实验室检查包括血清生化指标、尿液分析和基因检测等。

七、治疗目前，遗传代谢病的治疗主要是通过限制特定营养物质的摄入或补充缺乏的物质来改善患者的临床表现。

例如，苯丙酮尿症患者需要限制苯丙氨酸的摄入；半乳糖尿病患者需要避免乳制品等。

同时，一些新型治疗方法也在不断发展中，例如基因治疗和酶替代治疗等。

八、结语遗传代谢病是一类常见而又危害较大的疾病，对医学界和患者家庭都提出了很高的要求。