生物药物免疫原性评价的FDA意见综述PPT课件

格式：ppt
大小：90.00 KB
文档页数：30

下载文档原格式

生物药物免疫原性评价的FDA意见综述

FDA may include an ISI recommendation in new version of 2016 guidance
Immunogenicity at the FDA
Who reviews it?
Depends on the class of product
CDER - monoclonal antibodies, growth factors, fusion proteins, cytokines, enzymes, therapeutic toxins
Expectations for Immunogenicity Assessment
Phase dependent assay development Have assays validated prior to testing clinical phase 3 study samples For 351 (k) start discussions early concerning study design Crucial to have appropriately stored study samples
• Discusses the development and validation of immunogenicity assays
•
Guidance (2016): Immunogenicity-Related Considerations for Low Molecular Weight Heparin
Office of Pharmaceutical Quality ’s Office of Biotechnology Products (OBP) Office of Translational Sciences’ Office of Clinical Pharmacology (OCP), Office of Scientific Integrity and Surveillance (OSIS) and Office of Bioequivalence (OB) Office of New Drugs’ clinical review divisions (DPARP, OHOP, DGIEP, DMEP, DBRUP) Office of Statistics and Epidemiology (OSE) Office of Generic Drugs (OGD) Office of Medical Policy (OMP), Office of Regulatory Policy (ORP), and Office of Chief Council (OCC) Observers from CBER and CDRH

生物制剂的免疫源性PPT

2005
Year in whichCalendarloss of
effectYearoccurred
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
Eprex (仅皮下注射)
Uncoated rubber stopper Polysorbate 80 formulation Prefilled syringe
临床中应对免疫原性的策略（续）抗-
TNF治疗无效病人中进一步治疗的决策树
ADAb: 抗药抗体 TNF: 肿瘤坏死因子
上述策略的效果包括经济效果已被一些研究所证实
Modified from Vincent FB et al, Ann Rheum Dis, 72:165-178, 2013
药物研发中应对免疫原性的策略
➢分子构建和克隆筛选阶段需考虑的因素
✓ 最好人源化或全人
✓ 考虑部分芳香族氨基酸是否可以替代
✓ 克隆筛选阶段要考虑糖基化修饰
➢工艺设计和验证：
✓ 工艺相关杂质的去除工艺及严格验证
✓ 严格的中控 ✓ 原辅料严格控制；
➢QbDs质量控制体系：
免疫原性评估可以帮助我们连接这道鸿沟
临床免疫原性产品质量
✓ 严格的放行质量标准 ✓
34
0%
第12个月检出率
0%
36
22.2 （8/36）
27.8% (10/36)
34
NT
0%
36
NT
36.1% (13/36)
Modified from Chen D-Y et al, Ann Rheum Dis, 0:1-9, 2014
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）
抗药抗体的形成降低病人体内药物的谷浓度

药物毒理学生物药物安全性评价_PPT幻灯片

6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应实施该实验。
生物技术药物的临床前安全性评价
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用转基因动物模型。有效成分与人无关在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体内长期蓄积临床上长期用于无生命威胁疾病的药品该药品中含未知杂质
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域，并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元，其中22个产品年销售额超过10亿美元。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
非临床安全性研究的比较
生物技术药物药理作用可用于相关动物
筛选可以用单一种属有免疫原性不要求遗传毒性不要求致癌实验

安渡小讲堂I生物药的免疫原性评估

针对生物药本身，可在分子设计阶段通过一系列的“去免疫”方法来降低免疫原性风险。例如抗体的PEG修饰、人源化或者全人源单克隆抗体等传统方法；以及敲除突变容易形成聚集的氨基酸序列、增强二元替换（ABS）等一些新的方法[9]。
APC细胞通过胞吞作用吸收抗原（此处为生物药）并将关键性肽段呈递到细胞表面，供T细胞进行识别并激活。因此，从候选生物药中提前识别出特征肽段（T细胞表位）将有助于控制免疫原性的风险。计算机模拟的方法已经被用于T细胞表位的预测[10]。计算机模拟不需要进行真实的试验且具有很高的筛选通量，对于识别T细胞表位有一定优势，但其它可能引起免疫原性的因素，例如表位-MHC复合体的亲和力、表位的生物学功能等，是不能通过计算机模拟算出的，所以还是需要以体外试验等方法来进一步确认。相较于T细胞表位的预测和识别，有关B细胞表位的预测和识别技术文献报导还比较少，初始B细胞的体外培养半衰期较短，难以在体外对B细胞免疫反应进行有效评估。
生物药作为抗原与抗原呈递细胞（APC）结合后有可能诱导T细胞和B细胞产生一系列的连锁反应产生ADA，就如同氧气、热源和可燃物相互作用会产生火焰一样（图1）。与之类似的，也可以像扑灭火焰一样，从APC, T 或B 细胞三者中的任何一方面作为切入点来降低免疫原性发生的风险[8]。
图1 诱导ADA产生的免疫级联反应示意图[8]
03
免疫原性风险管控
因为病人产生免疫原性的不确定性，在临床设计上需要采取一些措施来降低风险[1]。首先，对病人入组要有一些限制。有过敏史或自身免疫疾病的病人入组要慎重。用过同类药物的病人要排除或加上一些限制条件。其次，如果药物是高风险的，要选择适当的给药途径，频率，剂量等等来降低免疫原性的发生率。适当选择采样点以便用到ADA的数据用来帮助监测或减小免疫原性引起的副作用。输液反应不一定能找到直接的证据关联到免疫原性，但确实有不少病人发生输液反应时是ADA阳性，所以在有些高风险药物的临床试验中在给下一个剂量的药物时会参考病人的免疫原性状况，以便做好应急处理。

2023年版《免疫药物临床药学专家共识》解读ppt课件

作用机制
免疫药物通过影响免疫细胞的活性、增殖、分化等环节，调节机体免疫功能，达到治疗目的。
临床应用
免疫药物广泛应用于自身免疫性疾病、移植排斥反应、肿瘤免疫治疗等领域。
共识更新要点
新药纳入
随着研发进展，更多新型免疫药物纳入共识，为临床提供更多治疗选择。
用药规范
更新后的共识更加详细地阐述了免疫药物的用药规范，包括剂量调整、给药方式、疗程等。
血药浓度监测
通过定期检测患者血液中的免疫药物浓度，确保药物在有效浓度范围内，以实现最佳疗效。
基因多态性
考虑患者的基因多态性对免疫药物代谢和疗效的影响，制定个体化给药方案。
药物相互作用
关注免疫药物与其他药物的相互作用，避免不良药物反应，确保患者用药安全。
05 未来展望与建议
新型免疫药物研发与应用前景
2023年版《免疫药物临床药学专家共识》解读
汇报人：XXX 2023-11-16
contents
目录
• 前言与概述 • 免疫药物临床应用原则 • 免疫药物安全性与合理用药 • 免疫药物监测与评估 • 未来展望与建议
01 前言与概述
共识目的和意义
01
02
03
规范免疫药物使用
通过制定专家共识，明确免疫药物在临床医学中的使用规范，提高治疗效果。
胃肠道反应
免疫药物可能导致胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻等。
免疫药物与其他药物的相互作用
免疫抑制药物的相互作用
与其他免疫抑制药物合用时，可能会增加感染的风险和药物的毒性。
与抗生素的相互作用
某些抗生素可能会影响免疫药物的疗效，需要合理安排合用药物的时机和剂量。
与心血管药物的相互作用

生物制剂的免疫原性探讨ppt课件

内容
25
PREMIER及DE019研究阿达木单抗持久缓解疾病长达10年
26
PREMIER研究 10年早期患者
100
DE019研究 10年长病程患者
100
80
80
患者（%）患者（%）
60
60
40
40
20
20
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 时间（年）
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 时间（年）
药物清除加快
影响药物的生物利用度
药物水平下降
影响免疫原性的因素
8
• 检测类型 • 采样时机 • 治疗持续时间
抗药物抗体的检测
• 配方中的杂质 • 结构性特征 • 鼠源成分等…
药物相关因素
治疗相关因素
• 给药量及频率 • 给药途径 • 联合用药
患者个体特征
• 患者免疫状态 • 遗传易感性 • 疾病状态等…
ADAb
ADAb
ADAb
ADAb：抗药物抗体；
ADAb,
抗药物抗体不是“非有即无” 任何检测结果仅能用作参考
15
采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同
考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素的存在，任何检测结果仅能用作参考
抗TNF药物水平游离抗TNF药物
药物-抗药物抗体复合物
6
与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干扰的称为中和性抗体
与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为非中和性抗体
不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物的生物利用度

大分子药物的免疫原性评价

ADA检测的重要性
快速地清除，影响药代或药效学谱线,缩短或延长半衰期，改变生物分布
中和药物，损失药效
产生免疫效应，如过敏反应，超敏反应，血清病，免疫复合物沉积
中和人体内源性的蛋白，导致缺陷综合征，甚至带来致命危害
动物模型中ＡＤＡ的状态需要应用于药理毒理数据的解释生物治疗药物是药物开发阶段中安全与疗效评价的需要，也是申报提
免疫原性相关基础理论与临床前安全评价
何为抗原，何为免疫原性（广义）
抗原（antigen）：指在机体中引起特异性免疫应答反应的物质。
免疫原性（immunogenicity）：被注射入动物或人体内后，使其产生循环抗体或改变免疫细胞的反应性
免疫反应性 (immunorectivity) 指抗原分子能与相应免疫应答的产物 ( 抗体或致敏淋巴细胞 )，在体内或体外发生特异性结合的性能。
药物的免疫原性评价
免疫分析实践领域独立评论员章登吉
免疫原性评价实践中的热点问题
什么类型的药物需要进行免疫原性评价药物研发的哪些阶段需进行免疫原性评价？滴度实验要不要做？中和抗体何时开始做？细胞因子风暴的发生是否需要从T细胞角度考虑？分析方法中耐药性要多高才算满足要求？标准阳性抗体如何制备如何制备、选择？临床前阶段为什么要做免疫原性评价？其意义临床前免疫原性结果如何解读？对于统计学做法如何理解？长期稳定性要不要做？现行指导原则的缺憾在哪里？国内指导原则何时出来？生
在临床前要对免疫原性做足够的评估，临床1期、2期要有基本 qualified的方法
进行评估，临床3期要有充分完整的验证的方法进行评价。
临床前免疫原性评价的意义
动物模型的免对非临床毒理学和药理学数据进行解释

生物技术的免疫原性和免疫毒性

研究意义
• 意义重大：如免疫抑制，感染↑，肿瘤↑ 免疫增强，放大自身免疫反应或过敏反应。免疫原性，是药物本身具有的性质，有免疫原性不一定导致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
• 但在规范及指导原则方面，缺乏共识，实验方法也不统一
PPT文档演模板
生物技术的免疫原性和免疫毒性
免疫毒性研究内容一
• 抗体检测结果抗体的出现时间、出现抗体的动物数、剂量关系、抗体滴度的动态变化
PPT文档演模板
生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体中和活性检测
• 常用依赖细胞株 • 抗病毒致细胞病变（CPE） • 克隆细胞株 • 靶基因检测等。 • 游离或与抗体结合的受试品对中和活检测
的干扰（偶联抗体的琼脂糖凝胶珠吸附）
PPT文档演模板
生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体中和活性的检测
—CPE法
•图猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后血清对 HIV-1 HN 024的中和活性
PPT文档演模板
生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体中和活性检测方法
—靶基因表达
PPT文档演模板
生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体产生对药效相关指标的影响
• 常规的免疫毒性指标包括：
白细胞总数及其分类计数球蛋白和白/球比值补体水平淋巴器官/组织的大体解剖胸腺和脾脏的器官重量免疫病理：胸腺、脾脏、引流淋巴组织
PPT文档演模板
生物技术的免疫原性和免疫毒性
免疫毒性研究内容二
• 额外的免疫毒性试验（additional studies），如
(1) 常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性，感染↑
PPT文档演模板
生物技术的免疫原性和免疫毒性

2023年版《免疫药物临床药学专家共识》解读ppt课件

提升临床药学在免疫治疗中的地位与作用
要点一
强化药学与临床的沟通协作
要点二
促进药学研究与创新
共识提倡药学与临床医生的紧密合作，共同为患者提供最佳免疫治疗方案，从而提升临床药学在免疫治疗中的地位。
共识对免疫药物的临床药学研究提出更高要求，将推动药学研究人员深入探索，为免疫治疗领域带来更多创新成果。
患者的生存率和生活质量。
案例二
在共识的指导下，优化了一名风湿性关节炎患者的免疫治疗方案，减少了药物副作用，改善了患者的临床症状。
案例三
借助共识中的决策树和治疗路径，为一名肺癌患者制定了个性化的免疫治疗策略，延长了患者的无进展生存期。
基于共识的免疫药物治疗路径与流程优化
治疗路径明确
共识为免疫药物治疗提供了明确的治疗路径，包括治疗前评估、治疗方案选择、治疗后监测等关键环节，确保治疗的规范化和标准化。
随着免疫学的快速发展，越来越多的新型免疫药物进入临床阶段，这要求共识及时更新，以涵盖新药物的相关信息。
个性化治疗策略的需求
免疫药物的研发趋势正朝着个性化治疗策略发展，这对临床药学专家提出了更高的要求，共识也需要在这方面提供更多的指导。
临床试验数据的积累
随着免疫药物临床试验的不断进行，新的数据和证据将不断积累，共识需要及时吸收这些新的证据，以反映当前最佳实践。
临床药学在免疫治疗领域的发展与挑战
1 2
精准用药的需求
免疫治疗涉及复杂的生物反应机制，临床药学需要深入研究，为精准用药提供科学依据。
药物安全性监测
免疫药物可能带来一些独特的安全性问题，临床药学应加强对这些药物的安全性监测和研究。
3
与其他治疗手段的联合应用

生物技术药物的免疫毒性和免疫原性PPT幻灯片

免疫毒性靶器官的分析线索
• 靶分子在免疫器官或组织的分布 • 受试品或其代谢产物的分布 • 相关指标的变化
—常规免疫指标、细胞因子变化等。
免疫毒性机制推测
• 受体或药靶直接引起的毒性反应（on-target) —如干扰素引起骨髓抑制
• 受体或药靶介导的间接毒性反应 —如rhIL-12能诱导干扰素的分泌
肝酶诱导外)
额外的免疫毒性试验内容
• 免疫功能检测如T细胞依赖的抗体反应、NK细胞活性、 CTL活性、细胞因子表达、巨噬细胞/中性粒细胞功能、皮肤超敏反应、宿主抵抗力研究）
• 免疫表型检测依ห้องสมุดไป่ตู้免疫学理论和具体靶分子种类
额外的免疫毒性试验方案
• 增设卫星组、增加免疫学指标或改变给药方案等。 • 发育免疫毒性：在成年动物中发现免疫抑制作用后，
• 免疫原性指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。
研究意义
• 意义重大：如免疫抑制，感染↑，肿瘤↑ 免疫增强，放大自身免疫反应或过敏反应。免疫原性，是药物本身具有的性质，有免疫原性不一定导致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
• 但在规范及指导原则方面，缺乏共识，实验方法也不统一
SRBC or 钥孔血蓝蛋白 (KLH），用ELISA等 51Cr释放法，ELISPOT法
Cytokines
ELISA法及胞内细胞因子检测
额外的免疫毒性试验方法
• 免疫功能检测
hypersensitivity 目前预测IV型变态反应
autoimmunity host resistance
Buehler试验、豚鼠最大化试验（GPMT）、小鼠耳肿胀试验、小鼠局部淋巴结试验(LLNA)

今天15点药明直播间生物分析系列（一）：免疫原性评估策略——FDA最新指导原则解读和实践

今天15点药明直播间生物分析系列（一）：免疫原性评估策略——FDA最新指导原则解读和实践施婧博士施婧博士是药明康德测试事业部大分子生物分析全球负责人。

施博士获得北京大学本科和美国弗吉尼亚大学细胞生物学博士学位。

拥有15年国际生物制药公司和CRO行业经验。

她在新药研发领域，尤其在GLP大分子生物分析，细胞系开发，毒理安全评估，伴随诊断产品开发等方面拥有丰富的经验。

她领导药明康德中美三个site的GLP 生物分析实验室为国内和国际客户提供临床前和临床项目的方法学开发，验证和样品分析等服务。

施博士带领的团队曾经支持和助力多个国内外重磅生物类新药和生物类似药的生物分析项目。

关于药明康德测试事业部生物分析部药明康德测试事业部生物分析部在中美两地拥有GLP实验室，依靠质谱和免疫化学平台和国际质量标准，为客户的新药研发项目提供生物分析服务。

实验室历年来多次通过国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）、美国食品药品管理局（FDA）、经济合作与发展组织（OECD）、欧洲药品管理局（EMA）、日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）的体系和项目核查。

无论客户的药物处于药物研发任一阶段，生物分析部都能提供全方位的定量和分析服务。

我们的团队拥有累积超过15年的行业经验，500多名团队成员，可以为化学药、生物药、基因和细胞治疗药物提供全面系统的解决方案，助力客户的药物成功申报IND、NDA和BLA。

迄今为止，我们已经支持了全球2000多项临床试验，完成700多个方法验证，每年可分析超过100万个样品。

测试事业部（LaboratoryTesting Division, LTD）全球药物研发和医疗器械全方位测试平台，提供一流的测试解决方案，赋能科学家把理念转化成高效的医疗健康产品，加速从科研到临床及应用的转化，造福广大民众。

上海T：+86 (21) 3870 9301E：*********************** 。

生物技术药物临床实验安全性评价PPT学习课件

23
快速报告内容（一）
严重药物不良反应快速报告的要素：最底限度要求：
1、患者信息 2、可疑药物名称； 3、报告来源； 4、严重且非预期的事件或结果； 5、因果关系初步评价 6、报告人信息
24
快速报告内容（二）
详细随访资料：
1、患者详情 2、怀疑的药物 3、其他治疗 4、怀疑的药物不良反应的详情 5、事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情 6、管理和申办者或公司详情
8
药品注册管理办法
第二十六条
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
25
研发阶段安全性更新报告申请人向药监部门提供的简明安全性文件，年度总结
及报告药物警戒前瞻计划：由三部分构成安全性说明药物警戒计划上市后安全性研究
26
安全性数据的总结和评价
用药/暴露的程度不良事件的描述和分析与安全性有关的临床实验室检查、生命体征和体格检
治疗的生物制品，注意用药部位以外的部位。
29
4.预防性疫苗临床实验的安全性评价
遵循GCP 参照疫苗临床实验技术指导原则关注特殊性适用人群为健康个体多用于儿童
30
临床实验安全性一般考虑
目的：了解新疫苗一般和严重的不良反应，以及发生不良反应是否可以接受。
1期临床实验：遵循先低剂量、后中、高剂量的原则。若该疫苗免疫接种对象为儿童或婴幼儿，必须遵

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

Immunogenicity at the FDA
Who reviews it?
Depends on the class of product
CDER - monoclonal antibodies, growth factors, fusion proteins, cytokines, enzymes, therapeutic toxins
• Discusses immunogenicity studies required for interchangeability in context of 351(k) pathway
• Draft Guidance (2017): ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin
Involved in writing FDA Immunogenicity guidances Immunogenicity Working Group
FDA Immunogenicity Guidances
• Guidance (2014): Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Product
My views are not necessarily reflective of views or current policies of the FDA.
The “Integrated Summary of Immunogenicity” is optional for BLAs
FDA may include an ISI recommendation in new version of 2016 guidance
• Discusses immunogenicity considerations for recombinant peptides under ANDA
CDER Immunogenicity Review Committee
IRC is a new cross-center committee with members from:
• Discusses immunogenicity assays in context of 351(k) pathway
• Guidance (2017): Considerations in Demonstrating Interchangeability to a Reference Product
• Provides recommendations on addressing impurities and their potential effect on immunogenicity for ANDAs
• Guidance (2015): Scientific Considerations In Demonstrating Biosimilarity To A Reference Product
Office of Pharmaceutical Quality’s Office of Biotechnology Products (OBP) Office of Translational Sciences’ Office of Clinical Pharmacology (OCP), Office
of Scientific Integrity and Surveillance (OSIS) and Office of Bioequivalence (OB) Office of New Drugs’ clinical review divisions (DPARP, OHOP, DGIEP, DMEP,
CMC for 351 (a) and 351 (k) biologics under CDER purview
Currently 4 product divisions with mixed portfolios
Collaborate in immunogenicity risk assessments and review validation of clinical immunogenicity assays for 351 (a) and 351 (k) biologics at CDER
CBER- allergenics, blood and blood components including clotting factors, cellular and gene therapies, vaccines
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Office of Biotechnology Products (OBP)
• Discusses the development and validation of immunogenicity assays
• Guidance (2016): Immunogenicity-Related Considerations for Low Molecular Weight Heparin
Integrated Summaries of Immunogenicity: An FDA Reviewer’s Wish List
Disclaimer
Views expressed in this presentation are personal, and reflective of my experience as an immunogenicity reviewer for the Office of Biotechnology Products.
• Discusses product and patient risk factors that may contribute to immune response rates.
• Draft Guidance (2016): Assay Development for Immunogenicity Testing of Therapeutic Proteins

生物药物免疫原性评价的FDA意见综述PPT课件

合集下载