固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性
药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法
常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、
生物利用度和物理化学性质的测量等。其中，X射线衍射是识
别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。红外光谱和拉
曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展
随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。此外，多晶体的分离和纯化方法也越来越多样化，例如：晶体分离、紫外线晶体分离、溶剂结晶、半固相结晶等方法都有其特殊的处理优化策略，使得制备多晶体的成功率和分离纯度都进一步提高。
总之，固体药物多晶型的研究是药物科学领域的一个重要研究方向。多晶型的研究对药物的质量、生物利用度和药效都有着很大的影响。本文综述了固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展，希望对相关领域的研究者们有所帮助。在未来的研究中，应该继续发掘和完善多晶型的分析、制备、分离以及性质和功能的研究，为药物制剂的开发和创新做出贡献。
抗癌药Imatinib Mesylate的多晶型结构与稳定性 盛玥;李钢 【摘要】本文对抗癌药物甲磺酸伊马替尼的多晶型与稳定性进行了分析与研究.通过X射线粉末衍射仪( XRD)测定了伊马替尼的晶型，并测定了在不同湿度下的稳定性，用X射线衍射原位高温附件( in situ high temperature)测定了伊马替尼的热稳定性.结果表明，该批次伊马替尼为α晶型，在从室温至200℃的加热过程中晶体结构稳定，在RH 75%的湿度条件下，结构也比较稳定，但在RH 92.5%的高湿度时，晶体结构逐渐向无定形转化.%This article studies the stability and the crystal structure of an anticancer drug imatinib mesylate. The crystal form of the imatinib mesylate was determined by means of X-ray powder diffraction. The stability under different humidity was determined and the thermostability of imatinib mesylate was analyzed by X-ray diffraction( XRD) with in situ high temperature accessories. The results showed that the sample is the α crystalline form and its crystal form was stable during the heat ing process from room temperature to 200℃. The crystal form was stable under low humidity,but unstable under high humidity and finally turned to amorphous. 【期刊名称】《南京师大学报（自然科学版）》 【年(卷),期】2014(000)001 【总页数】4页(P137-140) 【关键词】甲磺酸伊马替尼;X射线粉末衍射;多晶型
药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成
发布日期20070913 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题药品研发中多晶型问题浅议 作者张玉琥 部门 正文内容 审评四部审评七室张玉琥 多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。本 文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和 评价工作参考。 一、晶型与多晶型现象 固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。而无定形是分子以无序的方 式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂 化物。当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。药物的不同晶 型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。 需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。同一晶型
的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。 若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。 一些方法可用于研究和区分多晶型现象。单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。 二、多晶型对药物性质的影响 存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。 多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制备，原料药及制剂的稳定性，制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。比如不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利用度的不同；不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺；不同的化学反应性
对药物研究中晶型问题的几点思考 审评二部宁黎丽 随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。 一、晶型现象 固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。 二、原料药晶型研究应注意的几个方面 难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会
1.晶型药物研究现状 1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在 研究苯甲酰胺化合物时首次发现。通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学 家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具 有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体 物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身 的各种物理特征。 1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平 固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。通过多种分析方法比较， 发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。目 前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量 控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质 量。 2优势药物晶型 2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型 物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。药 用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生 物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。 3晶型药物与机体吸收 固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。 3.1无定型态物质影响药物吸收 有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成 无定型态。 3.2晶态物质影响药物吸收 药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度， 进而导致临床药效差异。 4.影响药物晶型产生的因素 多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。 4.1药物晶型产生的内部影响因素 4.1.1药物分子结构含长链 4.1.2药物分子骨架中存在较大空隙 4.1.3药物分子骨架的柔性较大 4.1.4药物分子结构中含有某些极性基团：如含有氨基、羟基、羧基等时，容易形成分子间不同种类键和方式的晶型物质状态。 4.2药物晶型产生的外部影响因素 4.2.1物理因素：物理因素包括温度、湿度、压力、光照、结晶时间、搅拌、种晶等。 4.2.1.1温度： 温度变化是形成多晶型物质状态的重要物理因素之一。多数情况下重结晶试验段都是在低温状态下进行的，因为温度降低可以加大溶液的过饱和度，促进晶体析出。但有时在高温或恒温下进行的重结晶试验，是因为某些化学物质在不同温度下可以形成不同结晶物质状态。 由于各种药物化学物质在不同种类溶剂条件下的溶解性质不同，针对不同溶剂系统选择
药物的多晶性对药效及理化性质的影响 张晓松 药物的疗效取决于药物本身的性质、纯度、剂量、生产工艺、给药途径、给药时机等因素。随着科学技术的发展，影响某些药物疗效的一个重要方面即药物的晶型，也称药物的固态结构。一些药物由于晶型不同在药效及其它方面产生的差异已经逐步得到证实。 1 药物的同质异晶 晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质，晶体中最小的立体单元叫做晶胞，按照晶胞三边之长及夹角的不同，可将晶体分为7个晶系，即立方(等轴)、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系[1]。自然界中的固态物质，绝大多数是以晶体形式存在，药物也不例外。同一种药物，由于结晶时条件的差异，可以生成完全不同种类的晶体，这种现象被称为药物的同质异晶。同一药物的不同晶型常引起疗效、生物利用度、熔点、差热分析图谱、红外图谱以及X-射线衍射图谱等的不同，从而在新药的开发和审批、药物的生产、质量控制、内外贸易等方面引发一些问题。当不同厂家生产的同一药品在临床上显示不同的疗效时，除生产工艺不同可产生的差异外，不能排除晶型的影响。因此某些药物标准在规定化学检验的同时，对药物的晶型亦作了规定。中国卫生部颁布的《药品红外光谱集》1990年版及1995年版针对所收载的10余种药物的多晶型现象，规定必须先进行转晶试验后，再录制红外光谱图，否则得到的图谱与标准图谱可能会不一致。 药物多晶型的分类，目前似乎还没有统一的标准，有用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分类的(利福平)，有用A、B、C分类的(西咪替丁)，有用α、β、γ分类的(消炎痛)，也有按熔点高低分为H、L型的(尼莫地平)。 2 晶型引起的药物理化性质的差异 同一药物因晶型不同可引起红外光吸收图谱、差热图谱、熔点、溶解度以及X-射线衍射图谱的差异。其中报道最多的是引起红外光谱的差异。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱改变的药物有乙胺嘧啶、巯甲丙脯酸、尼莫地平、联苯双脂、西咪替丁、氨甲苯酸、醋酸可的松、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、盐酸克林霉素、琥乙红霉素、三氮唑核苷、亚甲蓝、亚胺醌、乳糖红霉素、哌喹、氢化泼尼松、氢溴酸樟柳碱、盐酸美西津、氨苄青霉素钠、炎痛喜康、棕榈氯霉素等。一般说来，从同一药物得到彼此完全不同的红外图谱，几乎肯定存在不同的晶型，但晶
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。药物 的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。 一、药物晶型的研究 药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不 同的晶体结构、形态和热力学性质。药物晶型可以通过多种方法进行 研究和确定。 1. X射线衍射研究 X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。通过将药物晶体样品 暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶 型结构。X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。 2. 热分析技术 热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以 及药物晶型的变化规律。 3. 晶体学方法 晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。 二、药物溶解度的研究
药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。药物的溶 解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。因此，对药物的溶 解度进行研究具有重要的意义。 1. 环境因素的影响 药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离 子强度等因素的影响。了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助 于优化药物的溶解度及其制剂。 2. 溶解度与生物利用度关系的研究 药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物 的生物利用度提供理论依据。 3. 提高药物溶解度的策略 对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。如物理 改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。 三、研究进展与应用前景 近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面 的应用也逐渐展开。药物晶型与溶解度的研究可以为药物制剂的设计 提供理论依据，并优化药物的溶解度和生物利用度，从而提高药物疗效。
仿制药晶型研究的思考 一、晶型研究的重要性 在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型 在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同， 从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂 方面表现得尤为明显。 二、多晶型药物的定义及分类 同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型 的现象称为多晶现象(polymorphim)。 该类药物一般可分为以下几种情况： 1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。 2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。 对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无 相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外 上市药品晶型的一致性。 三、晶型的测定方法 药物晶型测定方法通常有粉末某-衍射（某RPD）、红外吸收光谱、 热分析、熔点、光学显微镜法等。 1、粉末某-衍射（某RPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的 首选方法。
某-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和 非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测 定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于 不同晶型的比较。某-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者 主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的 测定。 粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。 每一种晶体的粉末某-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得 的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的 图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方 法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉 末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 2、红外光谱（IR）：结构相同但晶型不同的药物其红外光谱在某些 区域可能存在一定的差异，因此比较药物的IR可以用于区分药物的晶型，但应注意在研磨、压片时可能会发生药物晶型的改变。 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振 动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶 型研究。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法 以及衰减全反射法（attenuatedtotalreflection,ATR）等。考虑到研磨 可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多 采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近 些年来，随着计算机及分析软
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型 一、实验目的 1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的差不多原理与方法 2.把握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法 二、差不多原理 χ-射线衍射是研究药物多晶型的要紧手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。 粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。此法准确度高，辨论能力强。每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特点性规律，因而成为物相鉴定的基础。它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。 当χ-射线（电磁波）射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。原子核的这种振动比电子要弱得多，因此可忽略不记。振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。 当波长为λ的χ-射线射到这族平面点阵时，每一个平面阵都对χ-射线产生散射，如图5-1。
图5-1 晶体的Bragg-衍射 先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，假如入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，则射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所通过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。依照光的干涉原理，它互相加强，同时入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。 再考虑整个平面点阵族对χ-射线的作用：相邻两个平面点阵间的间距为d，射到面1和面2上的χ-射线的光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ，即相邻两个点阵平面上光程差为2dsinθ。依照衍射条件，光程差必须是波长λ的整数倍才能产生衍射，如此就得到χ-射线衍射（或Bragg衍射）差不多公式： 2dsinθ =nλ（5-1）θ为衍射角或Bragg角，随n不同而异，n是1，2，3……等整数。以粉末为样品，以测得的χ-射线的衍射强度( I ) 与最强衍射峰的强度（I0）的比值（I/I0）为纵坐标，以2θ为横坐标所表示的图谱为粉末χ-射线衍射图。通常 从衍射峰位置（2θ），晶面间距（d）及衍射峰强度比（I/I0）可得到样品的晶
医药制剂中的晶型分析 目录 前言 (1) 1.XRD分析 (1) 红外分析 (4) 拉曼分析 (5) 前言 原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。出于保密需要，具体药品名我就不透露了。该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。 1.XRD分析 据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。 图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图 根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。 参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。 I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111 ______ ______ _H卜. ___ __ 19 ∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1 I v O u it n»tr≡Mrτ 2∙(t) 图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图 然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。乙厂制剂的特征峰很少，应该是样品的结晶度比较低，难以分析晶型。 晶型研究在最近三十年来一直很火，国内外研究的人很多，但是在用XRD谱图将晶型分类时，还是常常会有人搞错。不仅仅是国内的人会搞错，国外大公司也是。晶型研究，我觉得最难的可能是得不到标准图谱时，怎么证明是单一晶型，如何解析XRD谱图上的微小差别。 参见图4,如果能得到单晶，模拟出XRD标准图谱，找出每根谱线对应的晶面，这个当然是最理想的。但是很多时候根本得不到单晶。这个时候，如果每张XRD谱图重合的很好，或者仅仅是峰强度上有出入，那也好解释。晶体的择优取向会导致某些衍射峰强度变化很大，甚至某些峰会消失。制样的厚薄不
影响固体原料药结晶效率因素的研究 摘要：固体药物的结晶效果不仅对药物的使用效果影响重大，同时也会影响到 药物的生产成本，因此研究影响固体药物结晶效率的因素就显得迫在眉睫，本文 介绍了影响固体原料药结晶效率的一些主要因素，希望能够与大家一同分享。 关键词：固体药物；晶型；结晶效率；影响因素 医药行业在民生事业中扮演着重要角色，为人民的人身健康做出了重大贡献，但依托我国的实际国情——发展中国家，在某些方面也是存在不尽如人意的情况，例如结晶污染。因此，研究影响固体原料药结晶效率的因素迫在眉睫，解决结晶 中存在的问题，提高结晶效率，控制药品使用效果，符合华药集团的企业宗旨——人类健康至上，质量永远第一，符合社会主义现代化建设的理念。 一、原料药结晶中存在的主要问题 结晶，是溶质在特定条件下从溶剂中析出的过程，不同药物析晶条件不同， 因此存在多种结晶方法：如蒸发结晶、降温结晶等，本文重点介绍降温结晶。目 前我国原料药结晶方面存在的普遍问题主要有：晶体纯度较低，析晶率（收率） 较低，结晶周期长，自动化水平较低等，这些问题又会衍生出生产效率低，能耗高，成本高等一系列新问题，严重制约着我国原料药行业的发展。因此，解决原 料药在结晶中存在的问题，提高结晶效率，是突破我国原料药行业瓶颈的关键所在。 二、影响结晶效率的主要因素 想要提高原料药的结晶效率，首先的知道影响结晶效率的主要因素，笔者结 合查阅的相关文献和自身的工作经验，将影响结晶效率的主要因素归纳有一下几点：溶剂类型、温度控制、结晶设备。 2.1溶剂类型 溶质在不同溶剂中的溶解性不同，例如100ml的常温水能溶解204g蔗糖，但阿维菌素却几乎不溶于水，但可以很好的溶解于乙醇中。在降温结晶中，在不同 温度下，溶解度差别越大，溶质越容易析出，结晶收率也就越高。 2.2温度控制 结晶是一种动态的平衡过程，也就是说，溶解和析晶是同时存在的，只是在 不同温度下，溶解速度和析晶速度存在差异。在结晶过程中，当溶解速度等于析 晶速度，即达到动态平衡，宏观上表现为此温度下的结晶结束。 2.3结晶设备 影响结晶的因素，除了与溶质、溶剂本身的性质有关，结晶设备同样对其影 响重大。具体来说就是设备材质、搅拌方式和搅拌速度对结晶的影响。不同也溶 剂对设备材质的要求不溶，有些可以用不锈钢设备，有些腐蚀不锈钢设备，但可 以使用搪瓷设备；有些需要快速搅拌，形成晶型较小的晶体，有些需要慢速搅拌，使晶核成长为较大的晶体；搅拌方式有锚式搅拌、桨式搅拌、气体搅拌等，同样 需要结合溶质的性质去选择。 三、提高原料药结晶效率的主要措施 华北制药集团作为新中国医药行业的“长子”，为祖国的医药行业做出了巨大 贡献，作为华药集团的子公司——爱诺有限公司，主要生产原料药阿维菌素、伊 维菌素和乙酰氨基阿维菌素，在如何提高结晶效率方面也是做了很多工作，也相 应取得了重大成果。 3.1优选溶剂
药物多晶型转变因素的研究进展 陈建 【摘要】药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点,由于药物的不同晶型具有不同的理化性质,因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物 利用度以及药理活性等性质具有很大影响.从而使得多晶型问题在药品的质量与安 全控制方面以及新药研发中越发受到重视,成为新药及仿制药物研发中重要的突破 口之一.近年来,随着人们对多晶型重视程度的不断提高,以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新,使得多晶型的研究取得了相当多的进展,对于多晶型的认识更加清晰,运用也越来越多.本文就多晶型研究的意义,影响多晶型转变因素的研究进展进行概述,并简单提及目前多晶型的制备方法. 【期刊名称】《天津药学》 【年(卷),期】2018(030)006 【总页数】5页(P44-48) 【关键词】药物多晶型;晶型转变因素;制剂;疗效;辅料 【作者】陈建 【作者单位】天津市药品检验研究院,天津 300070 【正文语种】中文 【中图分类】R913 最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，
从此多晶型开始走进人们的视线。物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。Mc Crone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义：“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指 具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。晶体状态时，分子在晶格中 具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶 格不能确定。化合物不同晶型会有着不同的物理化学特性，会影响药物制剂的安全性、有效性。所以多晶型药物研制时，必须进行合理科学的选择。药物的晶型不同，其在体内的溶出和吸收情况也会有一定差异，进而影响药物的生物利用度、疗效以及稳定性、有效性和安全性。药物多晶型中亚稳定型大多比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳定型自由能大、不稳定，因此生产中需要设法控制固体制剂中的亚稳定型。在将多晶型药物研制成固体口服制剂时，考虑药物晶型的影响，选择一种在临床上有治疗价值且稳定可控的药物晶型是十分重要的。目前，国内对药物多晶型的研究越来越重视，在新药申报中也早有体现。本文就多晶型研究的意义，影响多晶型转变因素的研究进展进行概述总结，并简单提及了目前多晶型制备方法、表征分析方法的研究情况。 1 药物多晶型研究的意义 1.1 多晶型对药物表观溶解度和溶解速率的影响不同晶型药物的分子晶格空间排 列不同，故溶解度和溶出速率也可能存在相应差异。由于溶解作为药物吸收进入人体发挥作用的第一步，因此目前对不同晶型与药物溶解度关系的研究引起了广泛的
药物多晶型的研究 固体药物的多晶型研究【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多 晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段【摘要】目的强调固体药物 早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方 法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物 晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药 物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确 定合适的目标晶型。【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度固体物质按其 内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基 础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分 子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象 极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等 方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解 度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳 定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶 型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不 可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法对多晶型药物，要确 证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各 分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同 晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及 X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近 红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重 分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会 出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型 的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶 型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸 热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见 的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶 型IR光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他 方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。
药剂学对药物晶型与溶解度的研究药剂学是研究药物的性质、制剂和使用的学科，是药学的重要分支 之一。其中，药物晶型和溶解度是药剂学研究的重要内容之一。药物 晶型是指药物在固体状态下的分子结构排列方式，而溶解度则是药物 在溶液中的溶解性能。药剂学对药物晶型与溶解度的研究具有重要的 意义，下面将从多个角度来探讨。 一、药物晶型的研究意义 药物晶型是药物固体状态的表征，不同的晶型具有不同的物理化学 性质和稳定性。药物晶型的研究对于药物的品质控制、溶解度、稳定 性和药效的影响具有重要意义。 1. 药物晶型的物理化学性质 药物晶型的物理化学性质如晶体形态、溶解度、熔点、溶解度、溶 解动力学等，对药物的质量和性能有直接影响。不同的晶型具有不同 的晶体结构和分子排列方式，因此晶型的不同会导致药物的物理化学 性质发生变化。例如，晶体形态的变化可能导致药物的颜色、形状、 表面积等性质发生变化。 2. 药物晶型的稳定性 药物晶型的稳定性是指晶型在不同条件下的稳定性，如湿度、温度、光照等。不同的晶形对药物的稳定性有着不同的影响。在制剂研究和 生产中，药物晶型的稳定性是重要的研究对象，对药物的质量和效果 具有直接影响。
3. 药物晶型和药效的关系 药物晶型与药效之间存在着紧密的联系。不同的晶型能够影响药物的释放速率、溶解度和吸收性能，从而对药物的治疗效果产生影响。因此，药剂学研究药物晶型对于改善药物的疗效和提高药物的治疗效果具有重要意义。 二、药物溶解度的研究意义 溶解度是药物在溶液中的溶解性能，也是药物在体内吸收、分布和排泄过程中的重要参数之一。药剂学对药物溶解度的研究具有以下意义： 1. 影响药物的生物利用度 药物的生物利用度是指在体内吸收到血液中的药物比例。溶解度直接影响药物的溶解速率和溶解度，进而影响药物在胃肠道中的吸收程度。因此，药物溶解度的研究对于改善药物的生物利用度具有重要意义。 2. 提高药物制剂的性能 药物的溶解度对于制剂的性能有着重要影响。药物溶解速度的快慢和溶解度的高低直接影响着药物的吸收和药效。药剂学通过研究药物的溶解度，可以优化制剂的配方和工艺，提高制剂的性能和药效。 3. 降低药物的副作用
药品研发中多晶型问题的考虑 随着科学技术的不断进步和人们对健康的追求，药品研发成为了一个备受关注的领域。在药品研发过程中，多晶型问题是一个备受关注的课题。多晶型是指同一种药物在固体状 态下能够形成多种晶体结构，这些不同的晶体结构对于药物的性质和效果都会产生影响。 针对药品研发中的多晶型问题，需要对其进行深入的研究和探讨，以确保药品的质量和疗效。 多晶型问题对药品的稳定性和溶解性会产生影响。不同的晶体结构会影响药物在储存 和使用过程中的稳定性，某些晶型可能会导致药物在储存过程中发生晶化或分解，从而影 响药品的有效性和安全性。不同的晶体结构对于药物的溶解性也会产生影响，某些晶型可 能会导致药物在体内的溶解速度过快或过慢，从而影响药物的吸收和作用效果。在药品研 发过程中需要充分考虑多晶型问题，以确保药品在实际使用中能够稳定、安全地发挥其作用。 多晶型问题对于药品的生产工艺和质量控制也会产生影响。不同的晶体结构可能需要 采用不同的生产工艺和工艺参数，某些晶型可能会导致生产过程中的结晶不稳定或结晶速 度过快，从而影响药品的生产效率和质量稳定性。不同的晶体结构也会对药品的质量控制 提出挑战，需要采用不同的检测方法和标准来对不同的晶型进行鉴定和控制。在药品生产 过程中需要充分考虑多晶型问题，以确保药品能够按照要求进行生产，并且符合相关的质 量标准。 多晶型问题对于药品的知识产权和市场竞争也会产生影响。不同的晶体结构可能会导 致药品的特性和作用效果有所差异，因此具有不同晶型的药品可能会面临不同的知识产权 保护和市场竞争。不同的晶型也可能对药品的专利申请和审批产生影响，需要对不同的晶 型进行充分的研究和申报，以确保知识产权的保护和市场竞争的优势。在药品研发过程中 需要充分考虑多晶型问题，以确保药品能够在知识产权和市场竞争中取得优势地位。 药品研发中的多晶型问题是一个具有重要意义的课题。在药品研发过程中，需要对多 晶型问题进行充分的研究和考虑，以确保药品能够在稳定性、生产工艺、质量控制、知识 产权和市场竞争等方面取得优异表现。只有充分重视多晶型问题，才能够确保药品在研发 和生产过程中能够获得成功，并且为人们的健康提供更好的保障。
盐酸伐昔洛韦多晶型的溶解性质与药动学研究 胡帆;赵睿;张丽;宋俊科;吕扬;杜冠华 【期刊名称】《医药导报》 【年(卷),期】2012(31)11 【摘要】Objective To study the bioavailability and solubility of valacyclovir hydrochloride for enhancing quality standards. Methods The solubility was determined and compared for the crystal form 1 , IV, Ⅷ of valacyclovir hydrochloride, the latter of which were administered to SD rats at the dose of 100 mg o kg-1. And a HPLC method was established to test the plasma level of valacyclovir hydrochloride. Results The form VU was the most soluble form among the three forms in the six solvents. The indirect pharmaeokinetic parameters of acyclovir,as the metabolites of the form I , Ⅳ ,Ⅷ of valacyclovir hydrochloride were as follows; Cmax was (10. 304±5. 246) , (9. 321 ±3. 701 ) and ( 10. 365±6. 787) mg ·L-1 , respectively(P>0. 05); AUC0→t was (20. 167 + 1. 775) , (22. 337±5. 166) and (20.289 + 7.845) mgoL-1 o h,respectively (P>0.05). Conclusion There is certain difference in solubility of valacyclovir hydrochloride among form I ,form FV and fo rm Ⅷ, but no significant difference is found in biological actions in the body among them.and (20.289 + 7.845) mg·L-1· h,respectively (P>0.05). Conclusion There is certain difference in solubility of valacyclovir hydrochloride among form I ,form IV and form VI, but no significant difference is found in biological actions in the body among them.%目的研
浅谈药物多晶型对药物制剂的影响 作者：唐勇 来源：《速读·上旬》2015年第02期 摘要：根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。 关键词：多晶型；药物制剂 综述物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象（polymorphism）。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。 一、药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。 二、多晶型对药物理化性质的影响 由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异。