新型药物晶型的研究与制备
新型药物晶型的研究与制备
摘要：
随着现代医药科学的发展，新型药物的研发已经成为科学界的热点之一。其中，药物晶型的研究与制备是一个重要的环节。药物的晶型不
仅影响药物的溶解性、稳定性和生物利用度，还对药物的药效和毒性
起到重要作用。本文对新型药物晶型的研究和制备方法进行了综述，
并介绍了一些典型的晶型研究案例。
关键词：新型药物、晶型、溶解性、稳定性、生物利用度、药效、毒性
1. 引言
药物晶型是指药物在固态下形成的晶体结构。药物的晶型不仅影响药
物的物理化学性质，还对药物的溶解性、稳定性和生物利用度起到重
要作用。因此，研究和制备新型药物晶型对于药物研发具有重要意义。本文将从药物晶型的研究方法和制备方法两个方面进行综述。
2. 新型药物晶型的研究方法
2.1 XRD（X射线衍射）
XRD是一种常用的药物晶型分析方法。通过照射样品，测量样品与入射
X射线的衍射图案，从而得到药物晶型的信息。XRD可以精确定量药物
晶型的数目和结构，是研究药物晶型的重要手段。
2.2 DSC（差示扫描量热法）
DSC是一种测量药物热学性质的方法。通过测量样品与参比物之间的温度差异，可以获得药物的热力学参数。DSC可以用于研究药物的熔点、热分解和晶型转变等热学性质，对药物晶型的研究具有重要意义。
2.3 FTIR（傅里叶红外光谱）
FTIR可以通过测量药物吸收、散射和透射红外光的强度和频率变化，
得到药物分子的结构和功能信息。FTIR可以用于研究药物晶型的分子
间相互作用，对药物晶型的研究具有重要意义。
3. 新型药物晶型的制备方法
3.1 溶剂结晶法
溶剂结晶法是一种常用的药物晶型制备方法。通过选择适当的溶剂和
溶剂浓度，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使药
物从溶液中结晶出来。这种方法可以通过调节工艺条件来控制所得药
物晶型的结构和性质。
3.2 极性和非极性溶剂共结晶法
极性和非极性溶剂共结晶法是一种制备混合晶型的方法。通过选择极
性和非极性溶剂，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使不同的晶型共同结晶出来。这种方法可以获得多晶体相的药物晶型，扩大药物的稳定性和可控性。
4. 新型药物晶型研究的案例
4.1 阿司匹林（aspirin）
阿司匹林是一种广泛应用的非处方药物。研究发现，阿司匹林存在多
种晶型，其中一种晶型具有更好的生物利用度和缓释性。通过溶剂结
晶法和极性和非极性溶剂共结晶法，研究人员成功制备出改良晶型，
并对其进行了性质和药效评价。
4.2 对乙酰氨基酚（paracetamol）
对乙酰氨基酚是一种常用的退热镇痛药。研究发现，对乙酰氨基酚具
有多种晶型，其中一种晶型具有更好的溶解性和生物利用度。通过XRD、DSC和FTIR等方法，研究人员对不同晶型的结构和性质进行了研究，
并成功制备出改良晶型。
5. 结论
新型药物晶型的研究与制备对于提高药物的溶解性、稳定性和生物利
用度具有重要意义。XRD、DSC和FTIR等方法是研究药物晶型的重要手段。溶剂结晶法和极性和非极性溶剂共结晶法是常用的药物晶型制备
方法。通过研究和制备新型药物晶型，可以提高药物的疗效和安全性，促进药物研发的进展。
南通诚记化工贸易公司 安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMB SB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467 SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860 Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上 Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上 RX-C18 883967-902 4.6*150 同上 RX-C18 880967-902 4.6*250 同上 ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上 ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上 4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。FAX:083 1-3322518. 色谱柱填料形状与粒径 基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等 形状：球形和无定形 * 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。 * 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。 填料粒度大小与柱效、柱压的关系： * 柱效与填料大小成反比 * 柱压与填料的二次方成正比 * 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米 色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端 硅胶的化学性质—键合类型 键合类型包括： * 单体键合：键合相分子与基体单点相连 * 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连 键合类型对色谱分离的影响： * 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡 * 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量 硅胶的化学性质—封端 封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。 封端多用于反相色谱键合中。 封端可消除或减少可能发生的二级反应。 没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。 碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。 封端基团在酸性条件下易水解，封端填料也不能在pH小于2的条件下使用。 因此，对于不同的被分析物要按实际情况选择封端或不封端的填料。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则 当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。 优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。 由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。 1. 药物多晶型的基本概念 描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。通常，难溶性药物易存在多晶型现象。 固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。 优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。 2. 晶型样品的制备 釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。 3. 晶型物质状态的稳定性 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化（如温度、湿度、光照、压力等）而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态，称为转晶现象。共晶物的转晶可以是由两种化学物质中的任意一种或两种发生固体物质状态的晶型转变。 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故需要对多晶型药物晶型物质状态的稳定性进行研究。研究内容包括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等。 通过晶型物质状态的稳定性研究，可为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制、药品贮存条件等提供科学依据。 根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件，考察晶型物质状态对高温、高湿、光照条件的稳定性；采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性，观察晶型物质状态是否发生转晶现象。 4. 晶型药物的生物学评价 需要采用符合晶型物质的生物学评价的科学方法。溶液状态下的体外细胞评价方法、已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学活性特征。故应采用动物体内试验并使用固体给药方式，可获得晶型物质真实的生物学评价数据。 5. 晶型药物的溶解性或溶出度评价
药物制剂开发中对晶型的考虑 随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。 目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。 1、什么是药物的多晶型现象？ 固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物
分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。 2、多晶现象会如何影响药物性质？ 众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。 1）对药物理化性质及工业制剂的影响 多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。难溶于水的皮质类激素醋酸泼尼松及泼尼龙均存在多晶型现象，片剂溶出度试验发现两者的稳态与亚稳态片剂的溶出度存在显著差异。盐酸林可霉素存在多晶型现象，以晶型I为原料的胶囊溶出快于以晶型II为原料的胶囊。不同晶型的三氮唑核苷原料制成的水针剂，一种在冬季低温时生成大量沉淀，另一种则始终澄清，生产上认定以I型晶型为原料可保证制剂的质量。多晶现象还影响其压片成型的性能，如不同溶剂结晶制得的多晶型物巴比妥I、II、III型及磺胺噻唑I、II型制成的片剂，其抗压程度不同。制剂工艺可影响药物晶型：a.制剂工艺中粉碎过程可引起温度升高使药物由晶型稳定型转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。b.制粒过程加入的水和含醇水溶液作为粘合剂导致药物的晶型发生转变。c.干燥过程也会对药物晶型产生影响，这是由于多晶型药物在高温下也会发生晶型的转变。当然类似的案例还有很多，这都是主药的多晶现象，还有药用辅料的多晶结构也可以影响药物的溶出和功效。2）药物不同晶型对药效的影响 同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影响制剂在体内的吸收分布，排泄和代谢，最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。如阿莫西林的4种多晶型分别含1H2O、2H2O、3H2O和无H2O，体外
1.晶型药物研究现状 1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在 研究苯甲酰胺化合物时首次发现。通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学 家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具 有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体 物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身 的各种物理特征。 1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平 固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。通过多种分析方法比较， 发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。目 前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量 控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质 量。 2优势药物晶型 2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型 物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。药 用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生 物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。 3晶型药物与机体吸收 固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。 3.1无定型态物质影响药物吸收 有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成 无定型态。 3.2晶态物质影响药物吸收 药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度， 进而导致临床药效差异。 4.影响药物晶型产生的因素 多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。 4.1药物晶型产生的内部影响因素 4.1.1药物分子结构含长链 4.1.2药物分子骨架中存在较大空隙 4.1.3药物分子骨架的柔性较大 4.1.4药物分子结构中含有某些极性基团：如含有氨基、羟基、羧基等时，容易形成分子间不同种类键和方式的晶型物质状态。 4.2药物晶型产生的外部影响因素 4.2.1物理因素：物理因素包括温度、湿度、压力、光照、结晶时间、搅拌、种晶等。 4.2.1.1温度： 温度变化是形成多晶型物质状态的重要物理因素之一。多数情况下重结晶试验段都是在低温状态下进行的，因为温度降低可以加大溶液的过饱和度，促进晶体析出。但有时在高温或恒温下进行的重结晶试验，是因为某些化学物质在不同温度下可以形成不同结晶物质状态。 由于各种药物化学物质在不同种类溶剂条件下的溶解性质不同，针对不同溶剂系统选择
药物共晶的合成和结构分析 摘要：相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质、药效以及制剂制备工艺。药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。它是一种新的药物固体型态，可以改善药物的理化性质，比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等，是目前药物研发的一个新的热点。 关键词：药物共晶；合成；结晶；结构研究 药物能够以多种不同的固态形式存在，如多晶型、溶剂化合物、盐、共晶和无定形等，每种固态形式都具有自身独特的理化性质，进而影响药物的溶解度、稳定性、生物利用度等性能，而药物的疗效很大程度上取决于活性药物成分自身的理化性质及其固体形态。 一、共晶形成原理 共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键、π-π堆积作用、范德华力和卤键。氢键的键能在4— 120kJ/mol，远大于其他几种作用，并且具有方向性，所以氢键是共晶形成中最重要的作用力。目前发现的药物共晶大多是在氢键的作用下形成的。较强的氢键有N—H…O、O—H…O、N—H…N和O—H…N。可以形成这些氢键的合成元有羧酸-羧酸、羧酸-吡啶、羧酸-酰胺、醇-吡啶和醇-胺。例如，非甾体抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的N—H…O氢键而形成的。 二、药物共晶的制备 1.溶液合成法。溶液结晶是目前应用最广泛的方法之一。在保证API和CCF 之间的相互作用力强于API和CCF各自的作用力的前提下，通常有两种方向。其一为选择的溶剂API和CCF在其中具有相似的溶解度，以保证不会形成低溶解度成分的过饱和溶液，减少某一种物质单独析出的可能性；其二为增大溶解度大的样品的投入量，依据同离子效应，使得共晶溶解度降低，促进共晶的析出。溶液结晶法主要包括蒸发结晶法、冷却结晶法、溶析结晶法、反应结晶法等。蒸发结晶法即通过蒸发溶剂从而使共晶析出的方法。为了获得高纯度的共晶，使用蒸发结晶方法时组分的溶解度需较为接近，随着溶剂的蒸发，API和CCF以1∶1比例从溶剂中析出，形成共晶。Kaliyaperumal[8]通过缓慢蒸发结晶的方法制备了2-氨基-5-氯吡啶和3-甲基苯甲酸共晶，并成功获得其单晶。 2.研磨法。研磨法最主要特征即在不含溶剂或含微量溶剂的条件下合成药物共晶，具有方法简单、产物纯度高、质量好、对环境友好等特点。研磨法主要分为两种，其一为干磨法。所谓的干磨法即在不添加溶剂的条件下将组分混合在一起，使用手工或机械直接研磨制备共晶的方法。许多药物共晶均能通过此方法制备。使用机械球磨法在极短时间内成功制备出了茶碱苯甲酸共晶，证明了机械球磨法在制备共晶上的优越性。另一种方法为液体助导研磨法。液体助导研磨就是在研磨前加入少量合适的溶剂的一种方法。液体助导研磨方法具有动力学优势，在液体存在条件下加强了反应速率，有时可以制备出干磨方法制备不出的共晶，除了高效和速度，液体助导研磨还提供了高结晶度产品。 3.冷冻干燥法。近年来，随着冷冻干燥在生物制药、药学以及食品领域的广泛应用，研究者开始尝试使用冷冻干燥技术用于药物共晶的制备。冷冻干燥是多
抗癌药物晶型转化的研究与应用近年来，抗癌药物的研发和应用成为了医学领域的重要研究方向。然而，许多抗癌药物的治疗效果受到晶型转化的影响，即药物分子在固体状态下发生结晶转变，从而影响其生物利用度和治疗效果。因此，研究和应用抗癌药物的晶型转化技术，有助于提高治疗效果和药物利用度，从而更好地服务于广大患者。 一、抗癌药物晶型转化的意义 药物的晶型转化是指在药物分子的固态下发生的晶体结构的变化。在药物研发和应用过程中，药物的晶型转化常常会引发很大的问题。一方面，不同晶型的药物分子在体内的生物利用度和药效都可能有所不同，而这对于治疗效果来说是非常重要的。另一方面，晶型转化也可能会导致药物品质的下降或失去活性，从而影响治疗。 二、抗癌药物晶型转化的成因 抗癌药物的晶型转化是由于药物分子在结晶过程中可能发生的变化所导致的。这种变化通常与外部条件如温度、湿度、气氛等
有关。药物结晶过程中，分子间的相互作用力会随着外界条件的 变化而发生变化，从而导致晶型的改变。例如，不同温度下的结 晶过程中，药物分子的相互作用力的强弱可能不同，从而导致不 同的晶形结晶。 三、抗癌药物晶型转化的研究 目前，针对抗癌药物晶型转化的研究主要集中在以下几个方面： 1、晶型转化规律的研究：通过实验和计算模型，研究不同条 件下药物晶型转化发生的机制、过程和规律，为控制晶型转化提 供理论依据。 2、晶型分析与表征的方法研究：开发更加准确、灵敏、全面 的晶型分析和表征技术，加强对药物晶型的定量研究，提高药物 晶体质量的可控性和稳定性。 3、晶型控制的技术研究：研究和开发晶型转化控制技术，包 括温度控制、湿度控制、添加剂的控制等，从而控制和优化药物 晶体的形成和转化过程。
药品研发中多晶型问题的考虑 在药品研发过程中，多晶型问题一直是一个备受关注的话题。多晶型是指一种化合物可以以不同的晶体形态存在，并且这些不同的晶型可以具有不同的物理性质、化学性质甚至药理学性质。多晶型对药物的性质及其在临床应用中的表现有着重要的影响。本文将从多晶型的形成机制、对药品研发的挑战以及解决多晶型问题的方法等方面对多晶型问题进行探讨。 一、多晶型的形成机制 多晶型的形成机制是一个复杂的问题，受到多种因素的影响。一般来说，多晶型的形成可以通过以下几种途径： 1. 晶体结构的同质转变 同一种物质在不同的条件下，如温度、压力等会形成不同的晶型结构。这种同质转变通常是由于晶体结构中的原子、分子或离子位置的改变导致的。 2. 溶液结晶 在溶液中，当溶液中物质的浓度、温度等条件发生变化时，会导致物质以不同的形式结晶。 当两种或多种不同的物质混合在一起时，由于它们之间的相互作用，会形成新的晶型结构。 二、多晶型对药品研发的挑战 多晶型对药品研发会产生一系列的挑战，主要包括以下几个方面： 1. 药效性和生物利用度的影响 不同的晶型具有不同的生物利用度和药效性，因此不同的晶型会对药物的治疗效果产生影响。 2. 质量一致性和稳定性的考量 不同的晶型具有不同的物理性质和化学性质，可能会引起药物的质量一致性和稳定性问题，从而导致生产过程中的变化和不良反应。 3. 制剂工艺的挑战
不同的晶型在制剂过程中可能会产生不同的反应和性能，从而影响到制剂的工艺，增加了制剂的难度和成本。 4. 知识产权和市场竞争 不同的晶型可能会对药品的知识产权保护和市场竞争产生影响，因此多晶型问题也是一个关乎商业利益的问题。 多晶型问题在药品研发中具有重要的意义，需要引起足够的重视和关注。 三、解决多晶型问题的方法 针对多晶型问题，我们可以采取一系列的方法来解决： 1. 原料选择 在药品研发过程中，可以通过选择合适的原料来规避多晶型问题，如选择具有固定晶型结构的原料进行研发。 2. 制备工艺优化 通过优化制备工艺，控制温度、压力等条件，可以尽量避免多晶型的形成，保证药品的一致性和稳定性。 3. 结构表征和研究 通过结构表征和研究，可以更好地了解多晶型的形成机制和相互转化关系，为解决多晶型问题提供科学依据。 4. 新型晶型的开发 针对已有多晶型问题，可以通过新型晶型的研发来解决，寻求更好的支持性能和稳定性的晶型。 多晶型问题是药品研发中的一个重要挑战，对研发、生产和市场应用都具有重要的影响。在药品研发中，需要引起足够的重视，并且采取一系列的方法来解决。通过对多晶型问题的认真研究和探索，可以为药品研发提供更好的技术支持和理论指导。相信在未来，随着科学技术的不断进步，多晶型问题会得到更好的解决，为药品研发提供更好的支持和保障。
药物分析中的药物结晶研究药物结晶是药物分析中的重要研究方向之一，它通过探究药物的晶体结构和性质，为药品的研发和生产提供了重要的理论基础和技术支持。本文将从药物结晶的基本原理、研究方法和应用角度进行论述。 1. 药物结晶的基本原理 药物结晶是在适当的溶剂中，由于药物分子之间的相互作用力而形成具有一定有序性的晶体。药物结晶的基本原理可归纳为溶剂选择、溶剂温度、溶剂浓度和溶剂pH值等因素的影响。 1.1 溶剂选择 溶剂选择是影响药物结晶的重要因素。药物溶解度与溶剂的极性、键能、饱和度和存在形式等有密切关系。在选择溶剂时，需要考虑溶剂的亲疏水性和溶剂的溶解能力，以及药物的特点和研究目的。 1.2 溶剂温度 溶剂温度对药物结晶过程中的晶体形态和结晶速率有重要影响。一般来说，温度升高会促进溶液中药物分子的运动，有利于形成较大晶体颗粒。但是温度过高又会导致晶体粗大、结晶度低、晶型转变等问题。因此，在药物结晶研究中需要根据具体药物的特性选择合适的结晶温度。 1.3 溶剂浓度
溶剂浓度是影响药物结晶的重要因素之一。过高或过低的溶剂浓度都会对药物的结晶产率和纯度造成影响。通常来说，合适的溶剂浓度能够提供较好的晶体形态和结晶度。 1.4 溶剂pH值 溶剂的pH值对药物结晶也有一定的影响。药物分子在不同pH值的溶液中，其离子态和非离子态的比例不同，从而影响了溶剂的溶解性和药物分子的相互作用力。因此，在药物结晶研究中，合适的溶剂pH值也是需要考虑的因素。 2. 药物结晶的研究方法 药物结晶研究涉及许多实验技术和分析方法，包括晶体生长动力学研究、晶体形态表征、晶体结构分析等。 2.1 晶体生长动力学研究 晶体生长动力学研究是药物结晶研究中的重要方向之一。通过实验室制备不同条件下的药物晶体，观察晶体的生长形态和速率，分析晶体生长的动力学过程，推测药物结晶的机制和影响因素。 2.2 晶体形态表征 晶体形态表征是药物结晶研究中必不可少的内容。通过显微镜观察药物晶体的外形、尺寸和形态，利用非接触式测量方法如显微照相、光学显微镜、电子显微镜等，对药物晶体形态进行表征和测量。 2.3 晶体结构分析
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。药物 的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。 一、药物晶型的研究 药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不 同的晶体结构、形态和热力学性质。药物晶型可以通过多种方法进行 研究和确定。 1. X射线衍射研究 X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。通过将药物晶体样品 暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶 型结构。X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。 2. 热分析技术 热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以 及药物晶型的变化规律。 3. 晶体学方法 晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。 二、药物溶解度的研究
药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。药物的溶 解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。因此，对药物的溶 解度进行研究具有重要的意义。 1. 环境因素的影响 药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离 子强度等因素的影响。了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助 于优化药物的溶解度及其制剂。 2. 溶解度与生物利用度关系的研究 药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物 的生物利用度提供理论依据。 3. 提高药物溶解度的策略 对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。如物理 改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。 三、研究进展与应用前景 近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面 的应用也逐渐展开。药物晶型与溶解度的研究可以为药物制剂的设计 提供理论依据，并优化药物的溶解度和生物利用度，从而提高药物疗效。
固态核磁共振技术在晶型药物研究中的应用 固态核磁共振技术（Solid-State NMR）是一种获得固态材料结构和动力学信息的非侵入性手段，广泛应用于材料、催化剂和生物分子等领域。在药物研究中，由于很多药物在制备过程中易形成不同晶型，晶型的质量和数量决定了药物的物理和化学性质以及其药效。因此，了解药物晶型结构和性质对于药物研究的深入理解和开发具有非常重要的意义。固态核磁共振技术已被广泛应用于晶型药物研究中，并且在杂多样化的药物中起着极其重要的作用。本文主要介绍固态核磁共振技术在晶型药物研究中的应用。 1. 确定晶型和物理性质 固态核磁共振技术可以通过对药物晶体中核自旋的化学位移、电子密度、晶胞参数和晶格动力学等参数的测定来确定晶型和物理性质，如密度、晶胞结构、衍生热和机械性能等。核磁共振技术可以测量材料在不同温度下的化学移位，从而推断出晶型的不同，还可以测量晶体中原子之间的距离，从而确定晶体的晶胞结构，这对于研究药物的药效和毒性具有重要的作用。 2. 探测晶化过程 固态核磁共振技术可以对晶化过程进行定量监测，从而确定晶化热动力学参数和晶化过程中物质转化和相变的细节，这对于寻求和优化晶型非常重要。例如，核磁共振技术可以通过监测晶化温度
和晶化率来确定最适宜的晶化条件，并进一步优化药物的稳定性和 制备效率。 3. 鉴别假药和副作用 固态核磁共振技术可以用来鉴别假药和药物副作用。通过分析 药物的核磁共振谱，可以检测出可能的纯度、杂货或者伪晶型问题。此外，固态核磁共振技术还可以检测药物中的杂质或有害的化学物质，从而确保药品的质量和安全性。 4. 研究药物与载体间的反应 固态核磁共振技术可以用来研究药物和载体之间存在的相互作 用和反应，从而为药物的交付和缓释提供指导。例如，核磁共振技 术可以非常准确地测量药物与载体之间的距离、动力学和反应的速 度等信息，从而实现精细的药物设计和改进。 5. 研究多组分药物 固态核磁共振技术可以用来研究多组分药物，从而确定这些组 分之间的相对位置、反应动力学等参数。在多组分药物中，不同的 组分之间经常存在相互作用和相互影响，因此了解这些组分之间的 相互关系和反应机制对于药物研究非常关键。 综上，固态核磁共振技术在晶型药物研究中发挥了至关重要的 作用，并且在药物研究中占有越来越重要的地位。随着技术的不断 进步和完善，固态核磁共振技术将会在药物研究中发挥更加广泛的 作用。
药物晶型基本知识 药物晶型是指药物在固态下的空间排列形式，它是由分子、离子或原子通过一定的化学键结合而成的。药物晶型对药物的活性、生物利用度和制剂设计具有重要意义。了解药物晶型的基本知识，有助于我们更好地研究和应用药物。 一、药物晶型的概念与分类 1.药物晶型的定义 药物晶型是指药物在固态下具有规则的几何形态和固定的化学组成。药物晶型可分为多种类型，如α型、β型、γ型等。 2.药物晶型的分类 根据晶体结构的不同，药物晶型可分为立方晶系、六方晶系、四方晶系等。此外，根据药物分子间的相互作用力，药物晶型可分为分子间作用力较弱的分子晶体和较强的离子晶体、金属晶体等。 二、药物晶型的影响因素 1.化学成分 药物的化学成分决定了其晶型的基本结构。不同的化学成分会导致不同的晶型，从而影响药物的性质。 2.制备工艺 制备工艺对药物晶型的形成具有重要作用。制备工艺的改变可能导致药物晶型的变化，如溶剂蒸发、结晶、沉淀等。 3.环境条件
环境条件如温度、湿度等也会影响药物晶型的稳定性。在不同的环境条件下，药物可能发生晶型转变，从而影响药物的活性。 三、药物晶型的研究方法 1.晶体结构分析 晶体结构分析是研究药物晶型的关键方法。通过X射线衍射、neutron衍射等手段，可以揭示药物晶体的空间点阵常数、晶胞参数等结构参数。 2.物理性质测试 物理性质测试包括密度、熔点、溶解度等。这些性质与药物晶型密切相关，可用于药物晶型的鉴定。 3.药物稳定性研究 药物稳定性研究是评估药物在不同条件下稳定性的重要方法。通过药物稳定性研究，可以为药物制剂设计提供依据。 四、药物晶型的意义与应用 1.药物活性与生物利用度 药物晶型对药物的活性和生物利用度具有重要影响。不同的晶型可能导致药物活性的显著差异，从而影响药物的疗效。 2.制剂设计 了解药物晶型有助于制剂设计。根据药物晶型的特点，可以优化制剂的处方、工艺和质量控制。 3.工业化生产与质量控制 药物晶型的研究可以为工业化生产提供关键参数。在生产过程中，通过控制环境条件、制备工艺等，可以确保药物晶型的稳定性和质量。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。 2 红外吸收光谱法 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。 红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。 3 熔点法和热台显微镜法
药物晶型基本知识 什么是药物晶型？ 药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式和结构形态。药物晶型的不同会影响药物的物理性质、化学稳定性、生物利用度以及药物的溶解度和溶出速度等关键特性。因此，研究药物晶型对于药物的研发、制备和品质控制至关重要。 药物晶型的分类 药物晶型可以分为多种不同的形式，常见的分类包括： 1.同质晶型：同一种药物分子以不同的方式组成晶体结构，但其化学成分相 同。同质晶型的不同排列方式可能会导致药物性质的差异。 2.多态晶型：同一种药物分子以不同的晶体结构形态存在，其晶体结构和物 理性质各不相同。多态晶型的存在可能会对药物的稳定性、生物利用度和溶 解度等产生显著影响。 3.伪多态晶型：与多态晶型类似，但伪多态晶型的晶体结构形态是由于外界 条件（如溶剂、温度、压力等）的影响而产生的。 4.共晶型：两种或多种药物分子共同形成晶体结构，共晶型的存在可能会影 响药物的溶解度和溶出速度等特性。 药物晶型的研究方法 为了研究药物晶型，科学家们使用了多种实验方法和理论模型。以下是一些常见的药物晶型研究方法： 1.X射线衍射（XRD）：XRD是一种常用的技术，可以通过测量药物晶体对X 射线的衍射来确定晶体结构。XRD可以用来鉴定药物的晶型以及晶体结构的 变化。 2.热分析（Thermal Analysis）：热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）和 热重分析法（TGA）。DSC可以测量药物晶体的热性质，如熔点和熔解热等。 TGA可以测量药物晶体的热稳定性。 3.核磁共振（NMR）：NMR可以用来研究药物分子在晶体中的结构和动力学性 质。 4.计算模拟：通过计算模拟方法，可以预测药物晶型的稳定性和物理性质。 分子动力学模拟和密度泛函理论等方法被广泛应用于药物晶型研究。
1. 简介 巴瑞克替尼a晶型是一种重要的药物晶型，具有广泛的应用价值。本文将对巴瑞克替尼a晶型的特性、制备方法等方面进行详细介绍。 2. 巴瑞克替尼a晶型的特性 巴瑞克替尼a是一种用于治疗癌症的药物，a晶型是其在固态状态下的一种特定晶型。与其他晶型相比，巴瑞克替尼a晶型具有更高的稳定性和溶解度，能够提高药物的生物利用度和药效。巴瑞克替尼a晶型在药物制剂中有着重要的应用前景。 3. 巴瑞克替尼a晶型的制备方法 巴瑞克替尼a晶型的制备方法主要有以下几种： 3.1 溶剂结晶法：通过在特定溶剂中控制温度、浓度等条件下结晶得到巴瑞克替尼a晶型。 3.2 重结晶法：利用已有的巴瑞克替尼a晶型晶体，在特定条件下进行再结晶得到新的晶型。 3.3 晶型转化法：通过对巴瑞克替尼a晶型进行物理或化学处理，使其转化为其他晶型。 3.4 晶型纯化法：在混合晶型中选择性地提取巴瑞克替尼a晶型，得到高纯度的晶体。 4. 巴瑞克替尼a晶型的应用 巴瑞克替尼a晶型在药物制剂领域具有着广泛的应用：
4.1 药物开发：巴瑞克替尼a晶型可用于开发新的药物制剂，提高药 物的疗效和安全性。 4.2 制剂改进：利用巴瑞克替尼a晶型可以改进现有药物制剂，提高 其稳定性和生物利用度。 4.3 药物分析：巴瑞克替尼a晶型也可用于药物分析领域，用于鉴定、纯化等方面。 5. 巴瑞克替尼a晶型的前景展望 随着医药科技的不断进步，巴瑞克替尼a晶型的应用前景将更加广阔。未来，巴瑞克替尼a晶型有望成为癌症治疗领域的重要药物，为临床 治疗提供更多的选择。进一步的研究和开发也将为巴瑞克替尼a晶型 的制备方法和应用提供更多的可能性。 6. 结语 巴瑞克替尼a晶型作为一种重要的药物晶型，具有着广泛的应用价值 和发展前景。本文对其特性、制备方法、应用和前景进行了综合介绍，希望能够对相关领域的研究和应用提供一定的参考价值。7. 巴瑞克替 尼a晶型的研究进展 近年来，巴瑞克替尼a晶型的研究取得了许多进展。研究人员通过实 验和理论模拟，深入探讨了巴瑞克替尼a晶型的结构特征、生长机制 和稳定性等方面。通过X射线衍射、热分析等技术手段，科学家们对 巴瑞克替尼a晶型的结构进行了详细解析，为其制备和应用提供了更 加可靠的理论基础。
药物多晶型 佚名 同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。McCrone在1965年提出的多晶型概念，强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式［1］。近年来，其含义又扩大到互变异构多晶型、构象多晶型以及手性系统等［1］。另外，关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的研究也日趋深入。本文着重讨论有机药物领域中出现的多晶型。 有机药物的结晶基本上都属于分子晶格。药物在分子中凭分子间引力结合。如利福平分子中有-OH,-C=O,-NH等基团，可在利福平分子间、分子内、分子与溶媒间形成氢键，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。 晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生［2］，二者有本质的不同。另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物”［3,4］。 1研究多晶型的意义 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。 2药物多晶型的研究手段［1］ 尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研
新型药物制备技术的研究与应用近年来，随着科学技术的不断进步和医学领域的发展，新型药物制 备技术逐渐受到关注。新型药物制备技术具有高效、精准、安全等特点，对于提高药物疗效、减少副作用、改善患者治疗体验等方面发挥 着重要作用。本文将重点探讨几种新型药物制备技术的研究与应用。 一、纳米技术在药物制备中的应用 纳米技术作为一种重要的新型技术手段，已经被广泛应用于药物制 备中。纳米粒子具有较大的比表面积和更好的生物利用度，可以提高 药物的溶解度、稳定性和生物利用度，从而增强药物疗效。此外，纳 米技术还可以通过改变药物的释放速率和靶向性，实现药物的持续释 放和靶向输送，减少药物在体内的分布，降低副作用。例如，纳米载 药系统可以将药物包裹在具有靶向性的纳米粒子中，使药物直接作用 于目标细胞，提高治疗效果。 二、3D打印技术在药物制备中的应用 随着3D打印技术的发展，其在药物制备中的应用也逐渐被探索和 应用。3D打印技术可以将药物按照精确的剂量和结构进行定制化生产，为个体化治疗提供了新的途径。通过3D打印技术，可以实现药物的多 层次定制制备，包括药物的形状、释放速率、药物组合等。同时，通 过3D打印技术可以制备复杂的药物输送系统，如微型胶囊、薄膜、支 架等，进一步提高药物的治疗效果。 三、基因工程技术在药物制备中的应用
基因工程技术作为现代医学的重要组成部分，也在药物制备中发挥 着重要作用。通过基因工程技术，可以利用生物的基因信息和调控机制，改变药物的生产方式和品种，实现药物的高效和可持续生产。例如，通过基因工程技术可以利用重组DNA技术制备大规模的蛋白质药物，如人胰岛素、生长激素等。此外，基因工程技术还可以用于病原 体疫苗的制备，通过改变病原体的基因序列来构建安全有效的疫苗。 四、绿色制药技术在药物制备中的应用 绿色制药技术是指在制药过程中充分考虑环境和健康因素，优化制 药过程，减少对环境的污染和对人体的伤害。绿色制药技术包括绿色 溶剂的应用、催化剂的选择、反应条件的优化等。通过绿色制药技术，可以减少废弃物的产生和处理成本，提高药物的纯度和质量。例如， 采用超临界流体技术可以将药物制备过程中使用的有机溶剂替换成可 再生的超临界流体，减少有机溶剂的使用和排放。 总结起来，新型药物制备技术为药物的研究与应用带来了新的机遇 和挑战。纳米技术、3D打印技术、基因工程技术和绿色制药技术等新 兴技术的不断发展和应用，将为患者提供更安全、高效和个体化的治 疗方案。然而，随之而来的是一系列的安全性、质量控制、监管等问题，需要科研人员和相关部门的共同努力，不断完善制药技术与规范，确保新型药物制备技术的研究与应用能够更好地造福人类健康。
一、晶型现象 固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维 空间无序堆积而成。晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子 形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此，晶型是化合物一 个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。 二、原料药晶型研究应注意的几个方面 难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不 同的晶型。化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收水分而变化；不同的溶剂 对化合物的晶型也会产生不同的影响。 对于全新的药物，首先应研究其是否存在多晶型现象，考虑
可能影响晶型的各种因素（温度、重结晶溶剂及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。选择重结晶溶剂时应考虑常用 的溶剂，选择范围应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂等单一溶剂系统；在单一溶剂系统的基础上，还应使用混合溶剂和它们的不同配比来进行研究。同时还应研究温度的变 化对晶型的影响，通常根据样品的特性，可以将重结晶实验的温度设计在低温5℃和常温20℃左右为宜。观察不同温度环境下样品晶体外形的变化情况，获得各种不同重结晶实验条 件下的晶型样品。确定化合物是否存在多晶现象后，应进一步对各晶型的理化性质的差异进行研究，固定目标晶型；规范制备工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件稳定。并应采用该 化合物目标晶型进行后续的药理毒理及临床试验；如后期的药理毒理及临床试验结果显示所选晶型生物利用度不好，达不到有效治疗浓度，还需返过来进行进一步的晶型研究。 如果开发研制已有国家标准药品和国外已上市的药品，研发者首先要对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息，通过比较自制品与已上市产品（或其文献值）的理化性 质（熔点、IR、DSC、粉末X射线衍射图谱中的d与I/Io值），确保自制品晶型与被仿制品种晶型一致。如未能取得有关的参考资料，或不明确该产品的上市晶型及是否存在 晶型的选择性，一般可暂不考虑晶型问题；但应固定其制备工艺，保证自制品晶型稳定一致。