药物多晶型研究 摘要研究药物多晶型和理化稳定性的关系。检测药物多晶型的手段。以及在药物研究过程中影响药物晶型以及晶型转变的方法。 关键词药物多晶型；检测手段；晶型转变方法 药物多晶型是指化药中分子的排列方式不同导致形成不同的药物晶型。一种药物可以有多种晶型存在，每一种晶型，它们在其外观形态、理化性质和制剂方面有很大的差异。研究药物多晶型，能够找到发挥药物药效作用的合适晶型，同时根据不同的晶型来制定不同的制剂工艺，保证所得的每批之间药物等效性。 一、药物多晶型的概述和分类 化学组成相同的物质，在不同的化学物理条件下，能够结晶成两种或多种不同結构的晶体的现象，为多晶型。多晶型药物不同晶型之间，理化性质的差异影响到药物的稳定性，不同的稳定性导致药物晶型存在稳定、亚稳定和不稳定三种形式。多晶型的转型是一个物理过程，是一个相的变化和平衡问题。例如：奥氮平存在多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ，多晶型Ⅰ是一种不稳定的形态，不适于作为药物制剂的商业用途，特别是在片剂时容易出现颜色的变化；而多晶型Ⅱ为稳定的形态，具有满意的颜色稳定性。这两种晶型之间的转换，是通过乙酸乙酯重结晶来实现多晶型Ⅰ到多晶型Ⅱ的转变。在不同的溶剂下，得到的奥氮平晶型是不同的，从而影响到其稳定性。 二、药物多晶型的检测手段 60年代至今，晶型研究方法有很多，常用的有：比色法，红外分光光度法，热分析法，溶解度测定法，X-射线粉末衍射法以及X-射线单晶衍射法等。 现在经常使用的方法是X-射线粉末衍射法。不同晶型，它的分子或者原子的排列不同，X-射线粉末衍射分析得到不同X-衍射谱图。 还是以奥氮平的多晶型为例：无水奥氮平晶型Ⅰ在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（A）值为10.2214、8.5291、7.4650、7.1014、6.0445、5.5678、5.2065、4.9776、4.7138、4.5251、4.4719、4.2302、4.1270、4.0824、3.9859、3.8222、3.7164、3.5713、3.5033、3.3742、3.3380、3.2392、3.1078、3.0525、3.0086、2.8068、2.6472、2.5945；无水奥氮平晶型Ⅱ在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（A）值为10.2875、8.4951、7.4148、7.0690、6.0754、5.4591、5.1835、4.9567、4.7134、4.4589、4.3436、4.2144、4.1189、3.9756、3.7077、3.5276、3.3674、3.2410、3.1249、3.0544、2.9991、2.8688、2.8031、2.6398、2.5915。通过上面的事例可以看出X-射线粉末衍射法是一种比较直观的分析方法。
南通诚记化工贸易公司 安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMB SB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467 SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860 Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上 Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上 RX-C18 883967-902 4.6*150 同上 RX-C18 880967-902 4.6*250 同上 ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上 ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上 4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。FAX:083 1-3322518. 色谱柱填料形状与粒径 基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等 形状：球形和无定形 * 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。 * 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。 填料粒度大小与柱效、柱压的关系： * 柱效与填料大小成反比 * 柱压与填料的二次方成正比 * 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米 色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端 硅胶的化学性质—键合类型 键合类型包括： * 单体键合：键合相分子与基体单点相连 * 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连 键合类型对色谱分离的影响： * 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡 * 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量 硅胶的化学性质—封端 封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。 封端多用于反相色谱键合中。 封端可消除或减少可能发生的二级反应。 没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。 碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。 封端基团在酸性条件下易水解，封端填料也不能在pH小于2的条件下使用。 因此，对于不同的被分析物要按实际情况选择封端或不封端的填料。
药品研发中多晶型问题的考虑 药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。 在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面： 1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。 2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。 3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。 4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。 5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。 针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。 药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则 当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。 优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。 由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。 1. 药物多晶型的基本概念 描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。通常，难溶性药物易存在多晶型现象。 固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。 优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。 2. 晶型样品的制备 釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。 3. 晶型物质状态的稳定性 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化（如温度、湿度、光照、压力等）而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态，称为转晶现象。共晶物的转晶可以是由两种化学物质中的任意一种或两种发生固体物质状态的晶型转变。 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故需要对多晶型药物晶型物质状态的稳定性进行研究。研究内容包括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等。 通过晶型物质状态的稳定性研究，可为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制、药品贮存条件等提供科学依据。 根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件，考察晶型物质状态对高温、高湿、光照条件的稳定性；采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性，观察晶型物质状态是否发生转晶现象。 4. 晶型药物的生物学评价 需要采用符合晶型物质的生物学评价的科学方法。溶液状态下的体外细胞评价方法、已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学活性特征。故应采用动物体内试验并使用固体给药方式，可获得晶型物质真实的生物学评价数据。 5. 晶型药物的溶解性或溶出度评价
第五节 多晶型对药物理化性质的影响 一、药物的多晶型与药物的熔点 晶型不同，药物的熔点不同。 二、药物多晶型与药物的溶解性 三、药物多晶型与药物的稳定性 1. 晶型转化稳定性 对药物多晶型相对稳定性的判别，尚无成熟的理论，有以下经验规则： （1）晶型转变热规则 如果在某一温度的晶型转变吸热，则在此温度以下必定可以找到一个热力学转变温度T t ，并且两种晶型可以互变。 （2）晶型熔化热规则 若高熔点的晶型具有较低的熔化热，低熔点的晶型有较高的熔化热时，则两种晶型之间常常是能够相互转变。 （3）红外吸收光谱规则 若药物的多晶型由氢键形成的，一种晶型的IR 谱中氢键吸收波数比另一种晶型高时，则前一种晶型稳定性差。 （4）晶型密度规则 若药物的一种晶型的密度比另一种晶型的小，则前一种晶型的稳在水中的溶解速率 溶解度 溶解过程的热力学函数 同一药物的不同晶型 不同
定性差。 2. 晶型的物理稳定性 在干热、研磨粉碎、压片、吸湿、混悬等工艺过程中均可发生晶型的转变。晶型不同，其蒸气压不同，吸湿性不同。 3. 晶型的化学稳定性 应用DTA 法测定不同晶型在不同的升温速率下，分解速度最大时的放热峰所对应的温度，根据Kissinger 方程求不同晶型的活化能与频率因子： 第六节 药物多晶型对药品质量、药效的影响 1. 药物多晶型与固体制剂的药效与生物利用度 （1）药物多晶型与药效关系 （2） 药物多晶型与药物的生物利用度 不是所有多晶型药物的生物利用度都一定具有显著差异。 规律：①难溶性药物晶型比易溶药物晶型对生物利用度的影响大； ②固体或半固体制剂中多晶型药物对生物利用度的影响显著有别于液体制剂。 2. 药物的假多晶型与药物的溶出速率和生物利用度 β~程序升温速率（℃·min -1） T m ~曲线上分解速度最大时放热峰所对应的热力学温度 A ~频率因子 E ~活化能 R ~气体常数 m 2m ln ln RT E E AR T -=β
1.晶型药物研究现状 1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在 研究苯甲酰胺化合物时首次发现。通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学 家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具 有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体 物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身 的各种物理特征。 1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平 固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。通过多种分析方法比较， 发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。目 前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量 控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质 量。 2优势药物晶型 2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型 物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。药 用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生 物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。 3晶型药物与机体吸收 固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。 3.1无定型态物质影响药物吸收 有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成 无定型态。 3.2晶态物质影响药物吸收 药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度， 进而导致临床药效差异。 4.影响药物晶型产生的因素 多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。 4.1药物晶型产生的内部影响因素 4.1.1药物分子结构含长链 4.1.2药物分子骨架中存在较大空隙 4.1.3药物分子骨架的柔性较大 4.1.4药物分子结构中含有某些极性基团：如含有氨基、羟基、羧基等时，容易形成分子间不同种类键和方式的晶型物质状态。 4.2药物晶型产生的外部影响因素 4.2.1物理因素：物理因素包括温度、湿度、压力、光照、结晶时间、搅拌、种晶等。 4.2.1.1温度： 温度变化是形成多晶型物质状态的重要物理因素之一。多数情况下重结晶试验段都是在低温状态下进行的，因为温度降低可以加大溶液的过饱和度，促进晶体析出。但有时在高温或恒温下进行的重结晶试验，是因为某些化学物质在不同温度下可以形成不同结晶物质状态。 由于各种药物化学物质在不同种类溶剂条件下的溶解性质不同，针对不同溶剂系统选择
药品研发中多晶型问题的考虑 随着医药科技的不断发展，药品研发在不断探索各种新的方向和技术。多晶型技术在 药品研发中扮演着重要的角色。多晶型是指同一种药物以不同的晶体形式存在。在药物研 发中，多晶型技术可以帮助我们获得更好的药效、更好的稳定性和更好的生物利用度。药 品研发中多晶型问题的考虑显得尤为重要。本文将从多晶型的概念、多晶型的重要性以及 多晶型问题的解决方案等方面进行深入探讨。 一、多晶型的概念 多晶型是指同一种化合物在晶体结构上可以存在多种形式。在化学中，很多化合物都 能够以多晶型的形式存在，这些多晶型可能具有不同的物理、化学性质。而在药物领域， 多晶型也是一个非常重要的概念。药物的多晶型可以影响药物的生物利用度、稳定性和制 剂工艺等方面。多晶型的研究对于药物的研发来说至关重要。 二、多晶型的重要性 1.药效性能 在药物研发中，药效性能是一个非常重要的指标。不同的多晶型可能具有不同的物理、化学性质，这些性质对药物的药效性能有着直接的影响。通过研究药物的多晶型，可以帮 助我们找到更好的药效性能，从而提高药物的疗效。 2.稳定性 3.制剂工艺 在药物生产过程中，多晶型也会对制剂工艺产生影响。不同的多晶型可能需要采用不 同的工艺条件和方法进行制备，这就要求我们对药物的多晶型有深入的了解。通过研究药 物的多晶型，可以帮助我们设计出更合理的制剂工艺，提高药物的生产效率。 三、多晶型问题的解决方案 在药物研发中，多晶型问题是一个具有挑战性的课题。为了解决多晶型问题，我们需 要采取一系列的研究和措施。 1.多晶型鉴定 我们需要对药物的多晶型进行鉴定。通过现代的实验手段和仪器设备，可以对药物的 多晶型进行深入的研究和分析，确认不同多晶型的存在形式和性质，从而为后续的研究奠 定基础。 2.多晶型筛选
药物多晶型的鉴别方法 药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有 不同的物理化学性质和药效。药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的 重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。 药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种： 1. X射线粉末衍射（XRPD） XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体 的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。不同的多晶型在XRPD 图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱 来鉴别药物的多晶型。 2. 热分析法（TA） TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的 多晶型。
3. 红外光谱法（IR） IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。 4. 核磁共振谱（NMR） NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。 以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。 除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。 总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
药品研发中多晶型问题的考虑 随着医疗技术的不断发展和药品需求的增加，药品研发已经成为一个热门话题。在药品研发过程中，多晶型问题是一个需要认真考虑的重要问题。多晶型是指同一个分子的晶体结构在晶体学上的不同形式。不同的晶型可能会对药品的物理、化学性质以及生物利用度等方面产生重要影响，因此在药品研发中需要重视多晶型问题。本文将从多晶型对药品性质的影响，多晶型研究方法和多晶型在药品研发中的应用等方面进行详细讨论。 多晶型对药品性质的影响是一个需要认真对待的问题。多晶型的存在使得相同化合物的物性会有所不同，如溶解度、稳定性、生物利用度、溶解动力学等。这些不同的性质可能会对药品的质量、功效、安全性产生影响。在药品研发中需要充分了解和掌握多晶型对药品性质的影响，从而合理设计和选择合适的多晶型。多晶型对药品的稳定性也是一个需要重视的问题。不同的多晶型可能会对药品的稳定性产生影响，导致药品的质量和稳定性下降。在药品研发中需要考虑多晶型对药品稳定性的影响，选择稳定性较好的多晶型进行进一步研究和开发。 多晶型的研究方法是药品研发过程中的关键环节。多晶型的研究方法主要包括晶体学方法、热分析方法、光谱方法等。晶体学方法是一种主要的多晶型研究方法，主要包括X 射线衍射、荧光X射线衍射、中子衍射等。晶体学方法可以直接确定化合物晶体结构，得到晶体的有序排列信息，从而确定多晶型。热分析方法主要包括热重分析、差热分析等，可以通过样品在加热和冷却过程中的物理和化学变化来确定多晶型。光谱方法主要包括红外光谱、拉曼光谱等，可以通过不同的光谱图谱来确定多晶型的存在。以上这些方法都是药品研发中常用的多晶型研究方法，可以有效地确定多晶型的存在和性质，为药品研发提供重要的参考数据。 多晶型在药品研发中的应用是一个不容忽视的问题。多晶型在药品研发中主要应用于药物形式选择、稳定性评价、生物利用度优化等方面。多晶型在药物形式选择中发挥着重要作用。不同的多晶型可能会对药物的形式和性质产生重要影响，因此在药物研发中需要合理选择和设计多晶型。多晶型在药物稳定性评价中也是一个重要的应用领域。不同的多晶型可能会对药物的稳定性产生影响，因此在药物研发中需要充分评价多晶型对药物稳定性的影响，选择稳定性较好的多晶型进行进一步研究和开发。多晶型在药物生物利用度优化中也是一个重要的应用领域。不同的多晶型可能会对药物的生物利用度产生重要影响，影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。因此在药物研发中需要充分了解多晶型对药物生物利用度的影响，选择生物利用度较好的多晶型进行进一步研究和开发。 多晶型问题是药品研发过程中需要关注的重要问题。多晶型对药品性质的影响、多晶型的研究方法和多晶型在药品研发中的应用等方面都需要认真研究和探讨。只有充分了解和掌握多晶型问题，才能更好地指导药品研发工作，提高药品的质量、功效和安全性。希望未来能有更多的研究者关注多晶型问题，在药品研发中取得更多的科研成果。
药品研发中多晶型问题的考虑 在药品研发过程中，多晶型问题一直是一个备受关注的话题。多晶型是指一种化合物可以以不同的晶体形态存在，并且这些不同的晶型可以具有不同的物理性质、化学性质甚至药理学性质。多晶型对药物的性质及其在临床应用中的表现有着重要的影响。本文将从多晶型的形成机制、对药品研发的挑战以及解决多晶型问题的方法等方面对多晶型问题进行探讨。 一、多晶型的形成机制 多晶型的形成机制是一个复杂的问题，受到多种因素的影响。一般来说，多晶型的形成可以通过以下几种途径： 1. 晶体结构的同质转变 同一种物质在不同的条件下，如温度、压力等会形成不同的晶型结构。这种同质转变通常是由于晶体结构中的原子、分子或离子位置的改变导致的。 2. 溶液结晶 在溶液中，当溶液中物质的浓度、温度等条件发生变化时，会导致物质以不同的形式结晶。 当两种或多种不同的物质混合在一起时，由于它们之间的相互作用，会形成新的晶型结构。 二、多晶型对药品研发的挑战 多晶型对药品研发会产生一系列的挑战，主要包括以下几个方面： 1. 药效性和生物利用度的影响 不同的晶型具有不同的生物利用度和药效性，因此不同的晶型会对药物的治疗效果产生影响。 2. 质量一致性和稳定性的考量 不同的晶型具有不同的物理性质和化学性质，可能会引起药物的质量一致性和稳定性问题，从而导致生产过程中的变化和不良反应。 3. 制剂工艺的挑战
不同的晶型在制剂过程中可能会产生不同的反应和性能，从而影响到制剂的工艺，增加了制剂的难度和成本。 4. 知识产权和市场竞争 不同的晶型可能会对药品的知识产权保护和市场竞争产生影响，因此多晶型问题也是一个关乎商业利益的问题。 多晶型问题在药品研发中具有重要的意义，需要引起足够的重视和关注。 三、解决多晶型问题的方法 针对多晶型问题，我们可以采取一系列的方法来解决： 1. 原料选择 在药品研发过程中，可以通过选择合适的原料来规避多晶型问题，如选择具有固定晶型结构的原料进行研发。 2. 制备工艺优化 通过优化制备工艺，控制温度、压力等条件，可以尽量避免多晶型的形成，保证药品的一致性和稳定性。 3. 结构表征和研究 通过结构表征和研究，可以更好地了解多晶型的形成机制和相互转化关系，为解决多晶型问题提供科学依据。 4. 新型晶型的开发 针对已有多晶型问题，可以通过新型晶型的研发来解决，寻求更好的支持性能和稳定性的晶型。 多晶型问题是药品研发中的一个重要挑战，对研发、生产和市场应用都具有重要的影响。在药品研发中，需要引起足够的重视，并且采取一系列的方法来解决。通过对多晶型问题的认真研究和探索，可以为药品研发提供更好的技术支持和理论指导。相信在未来，随着科学技术的不断进步，多晶型问题会得到更好的解决，为药品研发提供更好的支持和保障。
多晶型药物研发及制剂最新研究进展 摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性 质的影响；固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶 型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体 制剂的研究意义深远。 【关键词】多晶型药物制剂研究进展 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012） 36-0012-02 物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有 两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪 60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出 和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物 研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且 稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新 药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制 剂中的影响进行概括总结。 1 药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结 为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用， 药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金 属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在 同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的 不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。 2 多晶型对药物理化性质的影响 由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化 合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，药物多 晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于 稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔 点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异。 一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这 期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到 稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所 以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具 有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。 3 药物多晶型对药物生物利用度的影响 3.1 同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异 药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。潘
仿制药晶型研究的思考 一、晶型研究的重要性 在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型 在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同， 从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂 方面表现得尤为明显。 二、多晶型药物的定义及分类 同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型 的现象称为多晶现象(polymorphim)。 该类药物一般可分为以下几种情况： 1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。 2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。 对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无 相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外 上市药品晶型的一致性。 三、晶型的测定方法 药物晶型测定方法通常有粉末某-衍射（某RPD）、红外吸收光谱、 热分析、熔点、光学显微镜法等。 1、粉末某-衍射（某RPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的 首选方法。
某-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和 非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测 定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于 不同晶型的比较。某-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者 主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的 测定。 粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。 每一种晶体的粉末某-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得 的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的 图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方 法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉 末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 2、红外光谱（IR）：结构相同但晶型不同的药物其红外光谱在某些 区域可能存在一定的差异，因此比较药物的IR可以用于区分药物的晶型，但应注意在研磨、压片时可能会发生药物晶型的改变。 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振 动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶 型研究。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法 以及衰减全反射法（attenuatedtotalreflection,ATR）等。考虑到研磨 可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多 采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近 些年来，随着计算机及分析软
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型 一、实验目的 1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的差不多原理与方法 2.把握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法 二、差不多原理 χ-射线衍射是研究药物多晶型的要紧手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。 粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。此法准确度高，辨论能力强。每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特点性规律，因而成为物相鉴定的基础。它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。 当χ-射线（电磁波）射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。原子核的这种振动比电子要弱得多，因此可忽略不记。振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。 当波长为λ的χ-射线射到这族平面点阵时，每一个平面阵都对χ-射线产生散射，如图5-1。
图5-1 晶体的Bragg-衍射 先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，假如入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，则射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所通过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。依照光的干涉原理，它互相加强，同时入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。 再考虑整个平面点阵族对χ-射线的作用：相邻两个平面点阵间的间距为d，射到面1和面2上的χ-射线的光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ，即相邻两个点阵平面上光程差为2dsinθ。依照衍射条件，光程差必须是波长λ的整数倍才能产生衍射，如此就得到χ-射线衍射（或Bragg衍射）差不多公式： 2dsinθ =nλ（5-1）θ为衍射角或Bragg角，随n不同而异，n是1，2，3……等整数。以粉末为样品，以测得的χ-射线的衍射强度( I ) 与最强衍射峰的强度（I0）的比值（I/I0）为纵坐标，以2θ为横坐标所表示的图谱为粉末χ-射线衍射图。通常 从衍射峰位置（2θ），晶面间距（d）及衍射峰强度比（I/I0）可得到样品的晶
药物多晶型的研究 固体药物的多晶型研究【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多 晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段【摘要】目的强调固体药物 早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方 法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物 晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药 物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确 定合适的目标晶型。【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度固体物质按其 内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基 础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分 子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象 极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等 方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解 度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳 定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶 型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不 可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法对多晶型药物，要确 证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各 分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同 晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及 X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近 红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重 分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会 出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型 的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶 型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸 热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见 的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶 型IR光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他 方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。 2 红外吸收光谱法 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。 红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。 3 熔点法和热台显微镜法
热分析法测定固体药物的多晶型 一、实验目的 1. 熟悉热分析的大体原理与实验方式及其在药学研究中的要紧应用 2. 把握热谱图的分析与多晶型确信的方式 3.了解热分析仪的要紧结构 二、大体原理 热分析是在程序控温条件下，测量物质物理化学性质随温度转变的函数关系的一种技术。程序控温可采纳线性、对数或倒数程序。热分析法依照所测样品物理性质的不同有以下几种：差热分析法，差示扫描量热法，热重分析法，热膨胀分析及热－力分析法等，在药物研究中前三种技术应用普遍。 （一）差热分析 差热分析（differential thermal analysis, DTA）法是在程序控温下，测量物质与参比物之间温度差随温度或时刻转变的一种技术。依照国际热分析协会(international confederation for thermal analysis, ICTA) 规定，DTA曲线放热峰向上，吸热峰向下，灵敏度单位为微伏（μV）。如图1-1为苦味酸（三硝基苯酚）的DTA曲线。 139
图1-1 苦味酸在动态空气中的DTA曲线 可见，体系在程序控温下，不断加热或冷却降温，物质将依照它固有的运动规律而发生量变或质变，从而产生吸热或放热，依照吸热或放热即可判定物质内在性质的转变。如：晶型转变、熔化、升华、挥发、还原、分解、脱水或降解等。 差热分析测量原理如图1-2所示。 图1-2 差热分析仪工作原理示用意 1测按时将试样与参比物（经常使用α-Al 2O 3 ）别离放在两只坩埚中，置于 样品杆的托盘上（底部装有一对热电偶，并接成差接形式），然后使加热炉按必然速度升温（如10℃·min-1）。若是试样在升温进程中没有热反映（吸热或放热），那么其与参比物之间的温差ΔT＝0；若是试样产生相变或气化那么吸热，产生氧化分解那么放热，从而产生温差ΔT，将ΔT所对应的电势差（电位）放大并记录，便取得差热曲线。各类物质因物理特性不同，因此表现出其特有的差热曲线。 大展机电技术研究所专业生产差热分析仪DTA（DZ3320A）差示扫描
药品研发中多晶型问题的考虑 随着科学技术的不断进步和人们对健康的追求，药品研发成为了一个备受关注的领域。在药品研发过程中，多晶型问题是一个备受关注的课题。多晶型是指同一种药物在固体状 态下能够形成多种晶体结构，这些不同的晶体结构对于药物的性质和效果都会产生影响。 针对药品研发中的多晶型问题，需要对其进行深入的研究和探讨，以确保药品的质量和疗效。 多晶型问题对药品的稳定性和溶解性会产生影响。不同的晶体结构会影响药物在储存 和使用过程中的稳定性，某些晶型可能会导致药物在储存过程中发生晶化或分解，从而影 响药品的有效性和安全性。不同的晶体结构对于药物的溶解性也会产生影响，某些晶型可 能会导致药物在体内的溶解速度过快或过慢，从而影响药物的吸收和作用效果。在药品研 发过程中需要充分考虑多晶型问题，以确保药品在实际使用中能够稳定、安全地发挥其作用。 多晶型问题对于药品的生产工艺和质量控制也会产生影响。不同的晶体结构可能需要 采用不同的生产工艺和工艺参数，某些晶型可能会导致生产过程中的结晶不稳定或结晶速 度过快，从而影响药品的生产效率和质量稳定性。不同的晶体结构也会对药品的质量控制 提出挑战，需要采用不同的检测方法和标准来对不同的晶型进行鉴定和控制。在药品生产 过程中需要充分考虑多晶型问题，以确保药品能够按照要求进行生产，并且符合相关的质 量标准。 多晶型问题对于药品的知识产权和市场竞争也会产生影响。不同的晶体结构可能会导 致药品的特性和作用效果有所差异，因此具有不同晶型的药品可能会面临不同的知识产权 保护和市场竞争。不同的晶型也可能对药品的专利申请和审批产生影响，需要对不同的晶 型进行充分的研究和申报，以确保知识产权的保护和市场竞争的优势。在药品研发过程中 需要充分考虑多晶型问题，以确保药品能够在知识产权和市场竞争中取得优势地位。 药品研发中的多晶型问题是一个具有重要意义的课题。在药品研发过程中，需要对多 晶型问题进行充分的研究和考虑，以确保药品能够在稳定性、生产工艺、质量控制、知识 产权和市场竞争等方面取得优异表现。只有充分重视多晶型问题，才能够确保药品在研发 和生产过程中能够获得成功，并且为人们的健康提供更好的保障。