药物多晶型的研究进展
刘嘉;郑明
【摘要】目的综述药物多晶型的研究进展,强调药物多晶型研究的意义.方法查阅近年来有关药物多晶型制备及检测的文献,进行研究分析.结果通过文献研究,重点阐述了药物多晶型的概念及其研究意义,并就晶型药物的制备和检测方法的进展进行了综述.结论药物的晶型直接关系到药物的药理作用和用药安全,对新药研发具有重要意义.%Objective To summarize the recent progress in the research of pharmaceutical polymorphs,and to emphasize the importance of polymorphic drugs research.Methods The recent literatures about preparation and detection methods of polymorphic drugs were checked out, then research analysis was carried out.Results Through literature research, this article focused on the concept and significance of pharmaceutical polymorphs.Also the preparation and detection methods of polymorphic drugs were reviewed.Conclusion Drug polymorphs directly impact on the pharmacological effects and drug safety.Pharmaceutical polymorph is important for drug development.
【期刊名称】《西北药学杂志》
【年(卷),期】2017(032)003
【总页数】3页(P394-396)
【关键词】药物多晶型;制备;检测方法
【作者】刘嘉;郑明
【作者单位】江苏建康职业学院药学院,南京 210029;江苏建康职业学院药学院,南京 210029
【正文语种】中文
【中图分类】R94
多晶型药物的不同晶型在理化性质上存在差异，且在人体内的溶解和吸收也有差别，进而对药物的稳定性、安全性及生物利用度产生影响，最终直接影响药物的临床疗效。因此，在研制多晶型药物的各种制剂时，对药物晶型进行研究，选择出一种安全有效的药物晶型具有重要意义。
药物多晶型现象是指同一药物的不同晶型在硬度、外观、颜色、晶癖、密度、熔点、溶出速率、溶解度以及生物有效性等方面存在显著差异[1-3]。药物的多晶型现象
是固体药物的重要特征之一，通常为化学药物分子排列方式存在差异[4]。在药学
研究中，多晶型现象一般表现为固体原料药或固体药物制剂存在形式的差异。对于多晶型药物，应使用“优势药物晶型”作为药品原料药或制剂中药物晶型的存在形式。优势药物晶型即为1或几种可发挥最佳治疗效果的用于制药的药物晶型，具
有安全性与稳定性。
一种药物多晶型化合物的化学本质虽然相同，但在理化性质上可能存在差异，其中溶解度和溶出速度的不同对药物的生物利用度有着直接的影响[5-7]。了解药物的
多晶现象及各晶型的物化性质，对于保证药物的稳定性、提高药物的生物利用度、减少毒性和增进治疗效果等方面都具有重要意义。开展药物多晶型的研究，有利于生产企业申请及延长专利保护。
药物晶型有多种制备方法，较常用的主要包括溶剂结晶法、喷雾法、熔融法及物理晶格破坏转晶法等。不同的方法对不同的单晶培养合成有着各自的优势。
2.1 重结晶法 (1)溶剂蒸发法：又称为溶剂挥发法，是制备药物不同晶型最便捷的
方法，适用于对温度、湿度等环境条件不敏感的药物。通过对样品进行溶解度实验，选择适当溶剂系统溶解样品，制备成过饱和溶液，置于适当的环境中，静置。随着溶剂溶液缓慢挥发，在溶液中慢慢形成晶核并不断生长，由于溶剂种类、重结晶环境温度和溶剂挥发速率等条件的不同，最终可获得不同的晶型物质。溶剂蒸发法优先选用单一溶剂系统，也可选择二相或多相混合溶剂系统，通过调节过饱和度形成不同的晶型物质。
(2)种晶法：首先制备出药物的过饱和溶液，然后在过饱和溶液中加入某种特定晶
型物质的籽晶(先期获得)，经过缓慢的晶体生长过程，最终制备获得质量较佳的特定晶型样品。
(3)降温法：降温法适用于溶解度随着温度显著变化的药物。选择溶解度适中的溶
剂系统将样品溶解，设置合适的起始温度(50～60 ℃为宜，保证样品不会受热变化)，按照一定的降温梯度严格控制温度变化，样品的溶解度随温度的降低而降低，从而达到过饱和，进而析出晶体，由于溶剂种类和降温速率等不同，最终可制备获得不同的晶型样品。
2.2 沉淀法又称反溶剂法，先将固体样品溶解在适当的溶剂中，后加入该样品不
溶的溶剂，即反溶剂，样品的溶解度迅速降低，即得到从溶液中快速析出的晶体物质。在该方法中，应保证正溶剂与反溶剂互溶，由于溶剂用量、溶剂种类、温度湿度等培养条件及反溶剂添加速度等条件的改变，均可能生成不同晶型的样品。
2.3 喷雾法喷雾法是制备无定形晶型样品常用的方法，主要是利用热喷雾或冷喷
雾技术快速去除溶剂。通过喷雾技术使含有药物分子的溶液以雾滴状态分散于热(冷)气流中，当药物分子与热(冷)气体充分接触后，溶剂迅速升华得到干燥固体。
该制备工艺瞬间完成，药物分子来不及有序排列，成品多呈现无定形态。
2.4 去除溶剂法去除溶剂法是指将样品完全溶解在适当的溶剂系统中，在一定的
真空度和温度下将溶剂快速、常速、慢速地去除。由于样品处在一定温度和压力的
特定溶剂系统中，促使化合物分子重排条件改变从而形成不同晶型物质。在该方法中，影响晶体生长的因素较多，如去除溶剂的时间、温度、压力以及溶剂的种类、用量等。实验条件比较剧烈，容易制备出混晶样品，需要通过严格控制实验条件参数制备获得高纯度晶型。
2.5 转晶法(1)研磨转晶法：在研磨过程中，物理作用破坏了晶格，发生晶格重排，进而产生晶型转变。晶型转变可以是2种不同晶型物质的转换；可以是从晶态晶
型转向无定形态晶型的过程；也可以是稳态晶型与稳态、亚稳态和不稳态晶型之间的互变过程。研磨转晶法分为直接研磨和加液研磨2种方法。
(2)溶剂置换法：将某种晶型物质加入到溶剂系统中，制备成混悬液，通过控制温度、搅拌速率的方法，置换出原有晶型物质中的结晶溶剂分子，获得含有新溶剂分子或不含溶剂分子的晶型样品，该方法中温度控制、搅拌时间和搅拌速度等都可能会影响样品的晶型状态[8]。
(3)温度转晶法：通过改变温度，固体药物分子的晶格能量发生变化而使晶型物质
状态产生转变。某些药物的亚稳型晶体物质可能吸收热量转变成为更加稳定的晶型状态[9]，而对于晶格中含有结晶溶剂或结晶水的晶型药物，温度变化可能会导致
晶型物质失去一定数量的结晶溶剂或结晶水分子而产生不同的晶型样品。
(5)湿度转晶法：环境湿度变化时，可使固体药物样品中失去或获得水分，引起药
物晶型状态发生转变，其转晶速度和程度与环境湿度大小相关。
2.6 其他方法如激光诱导成核法、高通量筛选法等。高通量筛选法可尝试不同溶剂、pH、温度、浓度等因素的可能组合，快速找出生成不同晶型物质状态的稳定
条件[10]；激光诱导成核法能够改变成核速率，在光场作用下，尚未成核的团簇形成有序排列，从而降低成核所需的能垒[11]。
早期的分析方法主要包括熔点法(melting point，MP)、溶解热法(heat of fusion)等。目前较常用的方法有热分析法(thermal analysis)、红外光谱法(infrared，IR)、
显微镜法(microscopy)、拉曼光谱法(raman spectroscopy)、X-射线粉末衍射法(PXRD)以及X-射线单晶衍射法(SCXRD)等。近年来，固态核磁共振法(ss-NMR)、太赫兹波谱法(terahertz spectroscopy，TS)和近红外光谱法(Near Infrared Spectrum，NIRS)等新技术也逐步应用于晶型药物的检测中。
3.1 X射线衍射法当用X射线照射样品时，由不同晶面(hkl)产生的衍射线在全空
间构成一幅衍射图谱，不同化合物或同一种化合物的不同晶型均具有特征的衍射图谱，是分析晶型物质的最广泛方法。
3.1.1 X-射线粉末衍射法(PXRD) 该技术是以无数粉晶物质样品为研究对象，可用
于物质状态、物质成分及晶型状态等方面的分析研究。布拉格公式是PXRD法的
理论基础：2dsinθ=nλ(n=1，2，3，…；d为晶面间距，θ是射线与原子层之间
的夹角，λ是X射线的波长)[12]。如尼莫地平存在H与L型2种晶型，2种晶型
粉末X射线衍射特征峰存在显著差异，可对尼莫地平的不同晶型进行鉴别[13]。3.1.2 X-射线单晶衍射法(SCXRD) 其分析对象为1颗单晶体，对于含有C、O、H、N、S等原子的复杂有机物的晶体结构，可应用X-射线衍射技术对其作出精确测定，准确计算相应图谱的理论计算值并得到相应晶型的空间结构图[14]。王浦海等[15]利用X-射线衍射证明了吉美拉西至少存在2种晶型。
3.2 热分析法晶型变化过程中会产生热，不同晶型可能会导致熔点等差异，还可
能发生升华、熔融、氧化还原、转型、分解及脱溶剂等现象，并有相应的能量、质量及温度的变化，因此热分析技术可用于鉴别药物多晶型[16]。
3.2.1 热重分析法(TGA) 热重法是在程序控制温度的实验条件下，以样品的质量作为测量参数，适用温度范围为20～1 000 ℃；通过分析热重曲线，计算出晶体中
所含结晶水或结晶溶剂的个数，从而有效区分药物的不同晶型物质状态。
3.2.2 差示扫描量热法(DSC) 采用差示扫描量热法可有效进行晶态与无定形态样品
的晶型物质状态鉴别，及对晶型样品中是否含有结晶溶剂进行鉴别分析。邢逞等
[17]采用差示扫描量热法对利巴韦林的4种晶型进行了有效区分并控制晶型的转变。随着研究的不断深入，新型DSC技术在药物研究中具有重要作用。如温度调制DSC、分段扫描DSC、高效DSC、快速热DSC[18]以及快速扫描DSC[19]等。
3.3 光谱法不同晶型分子内部晶体结构不同，造成红外光谱产生差异，如峰强变化、峰位变化和峰数变化等[20]。较常用的红外光谱法有KBr压片法、石蜡糊法、衰减全反射法及漫反射法等。拉曼光谱与红外光谱提供的结构信息类似，拉曼光谱主要是研究分子和光相互作用发生散射光的频率。在分子结构分析中，拉曼光谱与红外光谱所能提供的信息是互补的[21]，随着多晶型分析及光谱法的发展，拉曼光谱与热显微的联用[22]、扩散反射红外傅立叶变换光谱法[23]以及近红外光谱法[24]等新技术在多晶分析领域也作出了巨大贡献。
3.4 固态核磁共振法(SNMR) 不同晶型化合物分子结构中的原子所处化学环境存在细微差异，在外磁场的作用下可产生不同的响应，获得不同的核磁共振谱图，可反映不同晶体结构分子中的原子所处化学环境的微小变化，特别是由于化合物的构象变化而引起的多晶型问题。NMR通常指在溶液条件下进行的高分辨NMR测定，无法对固体药物进行测定。SNMR可同时测定药物制剂中活性药物成分及辅料的
物理和化学性质，由于API的原子核常常具有区别于一般辅料的化学位移，因此SNMR也具有较高的选择性[25]。
3.5 太赫兹波谱法(TS) 电磁波谱的兆赫区域频率介于红外波谱与微波之间，可直接探测晶格震动，每一种晶型都有其独特的波谱，而无定形则完全不产生吸收峰，由此可依据波谱的差异来分析鉴别不同的晶型[26]。太赫兹波谱具有分析速度快，样品用量少的特点，潜力不容小觑。甘露醇作为一种赋形剂，在冻干过程中形成2
种不同的晶型(β和γ)，通过与常规的粉末X射线法进行比较，晶型表征结果一致，太赫波谱可清晰地分辨出2种不同的晶型及其晶型混合物[27]。
3.6 显微镜法显微镜法是观察多晶型样品变化的有效定性分析手段[28]，如光学显
微镜法、偏光显微镜法及电子显微镜法等[29]。目前，激光扫描共聚焦显微镜(CLSM)、扫描探针显微镜(SPM)以及热载台显微镜(HSM)等新技术也不断应用于多晶型的研究中。扫描探针显微镜(SPM)是利用扫描探针深入样品，对药物表面特性和物理化学性质有更深刻的认识。热载台显微镜则是将显微技术与热分析技术相结合,可直接观察药物晶体的热力学动态过程的技术[30]。
国家“重大新药创制”专项中，已将“药物晶型研究技术”列为化学药物研制的关键技术之一，说明我国药学工作中已越来越意识到晶型的重要性。笔者认为，药物的晶型研究尚有2个问题需要尽快完善：一是应尽快将药物的晶型纳入药物质量标准，以控制晶型因素对药物疗效的影响；二是要进一步将晶型与药物的吸收、转运等体内过程建立联系，真正发掘药物的最优晶型，提高疗效和安全性。
【相关文献】
[1] Heinz A，Strachan C J，Gordon K C，et al.Analysis of solid-state transformations of pharmaceutical compounds using vibrational spectroscopy[J].J Pharm Pharmacol，2009，61(8):971-988.
[2] Rodríguez-Mora M I，Reyes-Martínez R，Flores-Alamo M，et al.A second monoclinic polymorph of (E)-phen-yl (pyridin-2-yl)methanone oxime[J].Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online，2013，69(Pt 2):o310.
[3] He S M，Zhou Z W，Li X T，et al.Clinical drugs undergoing polymorphic metabolism by human cytochrome P450 2C9 and the implication in drug development[J].Curr Med Chem，2011，18(5):667-713.
[4] 强贵芬，吕扬，杜冠华.我国晶型药物研究现状与发展方向[J].中国新药杂志，2009，
18(13):1196-1120.
[5] 张毅，惠先，王汝涛.美托拉宗片剂中药物多晶现象的研究[J].西北药学杂志，2014，
29(5):514-516.
[6] 吕扬，杜冠华.晶型药物[M].北京:人民卫生出版社，2009:46.
[7] 居文政，陶开春，胡津丽.药物多晶型与临床药效[J].中国药师，2000，3(6):369-370.
[8] C A 布芮格斯，R A 杰宁斯，R A 韦德，等.结晶[R-(R′，R′)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]：美国，CN96195564.3[P].1998-08-19.
[9] 袁恒杰，陈大为，任耘，等.尼群地平晶型转变条件及其影响因素的确定[J].化学学报，2008，
66(21):2429-2433.
[10]刘宝树，王静康，龚俊波，等.克拉维酸钾反应结晶研究[J].中国抗生素杂志，2005，30(11)：656-658，698.
[11]Julien Zaccaro，Jelena Matic，Allan S Myerson，et al.Nonphotochemical，laser-induced nucleation of supersaturated aqueous glycine produces unexpected γ-polymorph[J].Cryst Growth Des，2001，1(1)：5-8.
[12]吕扬，张丽，杨世颖，等.多晶型药品的质量控制技术与方法应用要求[J].中国新药杂志，2014，23(7):759-763.
[13]王晋，张汝华，孙淑英.尼莫地平多晶型的研究[J].药学学报，1995，30(6):443-448.
[14]周肖寅，刘峥，冯小珍.药物多晶型现象研究进展[J].化学与生物工程，2010，27(10):1-5.
[15]王浦海，刘宇，丁逸梅，等.吉美拉西(gimeracil)多晶型的制备及其鉴定[J].中国药物化学杂志，2008，18(1):44-47.
[16]王洪亮，董燕，陈桂兰，等.药物多晶型的鉴别方法[J].河北医科大学学报，2002，23(5):307-309.
[17]邢逞，宋俊科，张丽，等.利巴韦林的多晶型研究及药动学评价[J].中国药学杂志，2013，
48(8):621-628.
[18]Gaisford S，Buanz A B，Jethwa N.Characterisation of paracetamol form Ⅲ with rapid-heating DSC[J].J Pharm Biomed Anal，2010，53(3):366-370.
[19]Ford J L，Mann T E.Fast-Scan DSC and its role in pharmaceutical physical form characterisation and selection [J].Adv Drug Deliv Rev，2012，64(5):422-430.
[20]Roggo Y，Chalus P，Maurer L，et al.A review of near infrared spectroscopy and chemometrics in pharmaceutical technologies [J].J Pharm Biomed Anal，2007，44(3):683-700.
[21]田国辉，陈亚杰，冯清茂.拉曼光谱的发展及应用[J].化学工程师，2008，(1):34-36.
[22]Norihito Doki，Hiroya Seki，Kiyoteru Takano，et al.Process control of seeded batch cooling crystallization of the metastable α-form glycine using an in-situ ATR-FTIR spectrometer and an in-situ FBRM particle counter[J].Cryst Growth Des，2004，4(5):949-953.
[23]Kelly A L，Gough T，Dhumal R S，et al.Monitoring ibuprofen-nicotinamide cocrystal formation during solvent free continuous cocrystallization (SFCC) using near infrared spectroscopy as a PAT tool[J].Int J Pharm，2012，426(1/2):15-20.
[24]Lin S Y，Cheng W T，Wang S L.Thermal micro-raman spectroscopic study of polymorphic transformation of famotidine under different compression pressures[J].J Raman Spectrosc，2007，38:39-43.
[25]陈立亚，赵慧芳.固态核磁共振及其在药物晶型研究中的应用[J].中国新药杂志，2013，
22(16):1921-1924,1955.
[26]Shen Y C.Terahertz pulsed spectroscopy and imaging for pharmaceutical applications：
a review[J].Int J Pharm，2011，417(1/2)：48-60.
[27]Chakkittakandy R，Corver J A，Planken P C.Terahertz spectroscopy to identify the polymorphs in freeze-dried Mannitol[J].J Pharm Sci，2010，99(2):932-940.
[28]张蕾，雷勇胜，李晓娜，等.药物多晶型的分析技术及应用[J].中国新药杂志，2013，
22(21):2510-2515.
[29]Aaltonen J，Strachan C J，Pöllänen K，et al.Hyphenated spectroscopy as a polymorph screening tool[J].J Pharm Biomed Anal，2007，44(2):477-483.
[30]Dai X，Moffat J G，Wood J，et al.Thermal scanning probe microscopy in the development of pharmaceuticals[J].Adv Drug Deliv Rev，2012，64(5):449-460.
药物多晶型研究 摘要研究药物多晶型和理化稳定性的关系。检测药物多晶型的手段。以及在药物研究过程中影响药物晶型以及晶型转变的方法。 关键词药物多晶型；检测手段；晶型转变方法 药物多晶型是指化药中分子的排列方式不同导致形成不同的药物晶型。一种药物可以有多种晶型存在，每一种晶型，它们在其外观形态、理化性质和制剂方面有很大的差异。研究药物多晶型，能够找到发挥药物药效作用的合适晶型，同时根据不同的晶型来制定不同的制剂工艺，保证所得的每批之间药物等效性。 一、药物多晶型的概述和分类 化学组成相同的物质，在不同的化学物理条件下，能够结晶成两种或多种不同結构的晶体的现象，为多晶型。多晶型药物不同晶型之间，理化性质的差异影响到药物的稳定性，不同的稳定性导致药物晶型存在稳定、亚稳定和不稳定三种形式。多晶型的转型是一个物理过程，是一个相的变化和平衡问题。例如：奥氮平存在多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ，多晶型Ⅰ是一种不稳定的形态，不适于作为药物制剂的商业用途，特别是在片剂时容易出现颜色的变化；而多晶型Ⅱ为稳定的形态，具有满意的颜色稳定性。这两种晶型之间的转换，是通过乙酸乙酯重结晶来实现多晶型Ⅰ到多晶型Ⅱ的转变。在不同的溶剂下，得到的奥氮平晶型是不同的，从而影响到其稳定性。 二、药物多晶型的检测手段 60年代至今，晶型研究方法有很多，常用的有：比色法，红外分光光度法，热分析法，溶解度测定法，X-射线粉末衍射法以及X-射线单晶衍射法等。 现在经常使用的方法是X-射线粉末衍射法。不同晶型，它的分子或者原子的排列不同，X-射线粉末衍射分析得到不同X-衍射谱图。 还是以奥氮平的多晶型为例：无水奥氮平晶型Ⅰ在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（A）值为10.2214、8.5291、7.4650、7.1014、6.0445、5.5678、5.2065、4.9776、4.7138、4.5251、4.4719、4.2302、4.1270、4.0824、3.9859、3.8222、3.7164、3.5713、3.5033、3.3742、3.3380、3.2392、3.1078、3.0525、3.0086、2.8068、2.6472、2.5945；无水奥氮平晶型Ⅱ在使用Cu-Ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（A）值为10.2875、8.4951、7.4148、7.0690、6.0754、5.4591、5.1835、4.9567、4.7134、4.4589、4.3436、4.2144、4.1189、3.9756、3.7077、3.5276、3.3674、3.2410、3.1249、3.0544、2.9991、2.8688、2.8031、2.6398、2.5915。通过上面的事例可以看出X-射线粉末衍射法是一种比较直观的分析方法。
南通诚记化工贸易公司 安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMB SB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467 SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860 Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上 Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上 RX-C18 883967-902 4.6*150 同上 RX-C18 880967-902 4.6*250 同上 ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上 ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上 4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。FAX:083 1-3322518. 色谱柱填料形状与粒径 基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等 形状：球形和无定形 * 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。 * 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。 填料粒度大小与柱效、柱压的关系： * 柱效与填料大小成反比 * 柱压与填料的二次方成正比 * 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米 色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端 硅胶的化学性质—键合类型 键合类型包括： * 单体键合：键合相分子与基体单点相连 * 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连 键合类型对色谱分离的影响： * 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡 * 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量 硅胶的化学性质—封端 封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。 封端多用于反相色谱键合中。 封端可消除或减少可能发生的二级反应。 没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。 碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。 封端基团在酸性条件下易水解，封端填料也不能在pH小于2的条件下使用。 因此，对于不同的被分析物要按实际情况选择封端或不封端的填料。
药品研发中多晶型问题的考虑 药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。 在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面： 1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。 2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。 3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。 4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。 5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。 针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。 药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
药品研发中多晶型分析方法的研究 进展综述
方法：以“药物多晶型” “晶型多态性” “测定” “pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。 药品研发中多晶型分析方法的研究进展 摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。 关键字：多晶型新药开发质量控制 化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物的多晶型及效应 1.1药物的同质异晶
我国化学药物晶型研究现状与进展 杨世颖;周健;张丽;吕扬;杜冠华 【摘要】Polymorphism of chemical drugs has become a hot topic in pharmaceutical research at home and abroad. In this review, the phenomena, causes and significance of polymorphism were introduced briefly. The international drug development process and characteristics of the polymorphic drug development in our country were analyzed. Finally, the present situation and development in China was summarized from four aspects including the basic theory, technical methods, intellectual property rights and supervision. This paper can provide a reference for correct understanding the research level of polymorphic drugs in China and clarifying the direction of polymorphic drug research.%化学药物的晶型研究已经成为国内外药学研究的热点问题.该文简要介绍药物的多晶型现象、晶型成因及研究意义,分析国际药物研发历程以及我国晶型药物发展特点,并从基础理论、技术方法、知识产权、研发监管等四个方面综述了我国化学药物晶型研究的现状与进展,为正确定位我国晶型药物研究水平以及明确晶型药物研发方向提供参考.【期刊名称】《医药导报》 【年(卷),期】2019(038)002 【总页数】6页(P177-182) 【关键词】化学药物;晶型;知识产权;监管 【作者】杨世颖;周健;张丽;吕扬;杜冠华
1.晶型药物研究现状 1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在 研究苯甲酰胺化合物时首次发现。通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学 家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具 有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体 物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身 的各种物理特征。 1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平 固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。通过多种分析方法比较， 发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。目 前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量 控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质 量。 2优势药物晶型 2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型 物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。药 用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生 物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。 3晶型药物与机体吸收 固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。 3.1无定型态物质影响药物吸收 有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成 无定型态。 3.2晶态物质影响药物吸收 药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度， 进而导致临床药效差异。 4.影响药物晶型产生的因素 多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。 4.1药物晶型产生的内部影响因素 4.1.1药物分子结构含长链 4.1.2药物分子骨架中存在较大空隙 4.1.3药物分子骨架的柔性较大 4.1.4药物分子结构中含有某些极性基团：如含有氨基、羟基、羧基等时，容易形成分子间不同种类键和方式的晶型物质状态。 4.2药物晶型产生的外部影响因素 4.2.1物理因素：物理因素包括温度、湿度、压力、光照、结晶时间、搅拌、种晶等。 4.2.1.1温度： 温度变化是形成多晶型物质状态的重要物理因素之一。多数情况下重结晶试验段都是在低温状态下进行的，因为温度降低可以加大溶液的过饱和度，促进晶体析出。但有时在高温或恒温下进行的重结晶试验，是因为某些化学物质在不同温度下可以形成不同结晶物质状态。 由于各种药物化学物质在不同种类溶剂条件下的溶解性质不同，针对不同溶剂系统选择
甘氨酸多晶型的研究进展 陈佳星;刘文举;郭亚军;卫宏远 【摘要】综述了近年来甘氨酸各种晶型的制备方法、各晶型的热稳定性、结晶条件对晶型的影响、晶型间的相互转化、结晶新工艺及新晶型等方面的研究。对甘氨酸多晶型的研究，不仅有助于甘氨酸晶型的控制及新晶型的开发，而且可为其它药物晶型的研究提供新的思路和指导。%The preparation method of glycine polymorphs,thermal stability of different crystal forms,effect of crystallization conditions on the crystal forms,mutual transformation between crystal forms and new crystal-lization technology and new crystal form of glycine were reviewed.The study of glycine polymorphism not only can contribute to the control of glycine polymorphism and the development of new crystal forms,but also pro-vides new ideas and guidance for the study of other drug crystal forms. 【期刊名称】《化学与生物工程》 【年(卷),期】2014(000)011 【总页数】4页(P1-4) 【关键词】甘氨酸多晶型;结晶工艺;晶型转变 【作者】陈佳星;刘文举;郭亚军;卫宏远 【作者单位】河南工业大学化学化工学院，河南郑州 450001;河南工业大学化学化工学院，河南郑州 450001; 天津大学化工学院，天津 300072;河南工业大学化
药品研发中多晶型问题的考虑 随着医疗技术的不断发展和药品需求的增加，药品研发已经成为一个热门话题。在药品研发过程中，多晶型问题是一个需要认真考虑的重要问题。多晶型是指同一个分子的晶体结构在晶体学上的不同形式。不同的晶型可能会对药品的物理、化学性质以及生物利用度等方面产生重要影响，因此在药品研发中需要重视多晶型问题。本文将从多晶型对药品性质的影响，多晶型研究方法和多晶型在药品研发中的应用等方面进行详细讨论。 多晶型对药品性质的影响是一个需要认真对待的问题。多晶型的存在使得相同化合物的物性会有所不同，如溶解度、稳定性、生物利用度、溶解动力学等。这些不同的性质可能会对药品的质量、功效、安全性产生影响。在药品研发中需要充分了解和掌握多晶型对药品性质的影响，从而合理设计和选择合适的多晶型。多晶型对药品的稳定性也是一个需要重视的问题。不同的多晶型可能会对药品的稳定性产生影响，导致药品的质量和稳定性下降。在药品研发中需要考虑多晶型对药品稳定性的影响，选择稳定性较好的多晶型进行进一步研究和开发。 多晶型的研究方法是药品研发过程中的关键环节。多晶型的研究方法主要包括晶体学方法、热分析方法、光谱方法等。晶体学方法是一种主要的多晶型研究方法，主要包括X 射线衍射、荧光X射线衍射、中子衍射等。晶体学方法可以直接确定化合物晶体结构，得到晶体的有序排列信息，从而确定多晶型。热分析方法主要包括热重分析、差热分析等，可以通过样品在加热和冷却过程中的物理和化学变化来确定多晶型。光谱方法主要包括红外光谱、拉曼光谱等，可以通过不同的光谱图谱来确定多晶型的存在。以上这些方法都是药品研发中常用的多晶型研究方法，可以有效地确定多晶型的存在和性质，为药品研发提供重要的参考数据。 多晶型在药品研发中的应用是一个不容忽视的问题。多晶型在药品研发中主要应用于药物形式选择、稳定性评价、生物利用度优化等方面。多晶型在药物形式选择中发挥着重要作用。不同的多晶型可能会对药物的形式和性质产生重要影响，因此在药物研发中需要合理选择和设计多晶型。多晶型在药物稳定性评价中也是一个重要的应用领域。不同的多晶型可能会对药物的稳定性产生影响，因此在药物研发中需要充分评价多晶型对药物稳定性的影响，选择稳定性较好的多晶型进行进一步研究和开发。多晶型在药物生物利用度优化中也是一个重要的应用领域。不同的多晶型可能会对药物的生物利用度产生重要影响，影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。因此在药物研发中需要充分了解多晶型对药物生物利用度的影响，选择生物利用度较好的多晶型进行进一步研究和开发。 多晶型问题是药品研发过程中需要关注的重要问题。多晶型对药品性质的影响、多晶型的研究方法和多晶型在药品研发中的应用等方面都需要认真研究和探讨。只有充分了解和掌握多晶型问题，才能更好地指导药品研发工作，提高药品的质量、功效和安全性。希望未来能有更多的研究者关注多晶型问题，在药品研发中取得更多的科研成果。
药物多晶型 佚名 同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。McCrone在1965年提出的多晶型概念，强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式［1］。近年来，其含义又扩大到互变异构多晶型、构象多晶型以及手性系统等［1］。另外，关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的研究也日趋深入。本文着重讨论有机药物领域中出现的多晶型。 有机药物的结晶基本上都属于分子晶格。药物在分子中凭分子间引力结合。如利福平分子中有-OH,-C=O,-NH等基团，可在利福平分子间、分子内、分子与溶媒间形成氢键，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。 晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生［2］，二者有本质的不同。另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物”［3,4］。 1研究多晶型的意义 不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。 2药物多晶型的研究手段［1］ 尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。 2 红外吸收光谱法 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。 红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。 3 熔点法和热台显微镜法
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。药物 的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。 一、药物晶型的研究 药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不 同的晶体结构、形态和热力学性质。药物晶型可以通过多种方法进行 研究和确定。 1. X射线衍射研究 X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。通过将药物晶体样品 暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶 型结构。X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。 2. 热分析技术 热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以 及药物晶型的变化规律。 3. 晶体学方法 晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。 二、药物溶解度的研究
药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。药物的溶 解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。因此，对药物的溶 解度进行研究具有重要的意义。 1. 环境因素的影响 药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离 子强度等因素的影响。了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助 于优化药物的溶解度及其制剂。 2. 溶解度与生物利用度关系的研究 药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物 的生物利用度提供理论依据。 3. 提高药物溶解度的策略 对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。如物理 改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。 三、研究进展与应用前景 近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面 的应用也逐渐展开。药物晶型与溶解度的研究可以为药物制剂的设计 提供理论依据，并优化药物的溶解度和生物利用度，从而提高药物疗效。
关于药物多晶型的专述 内容提要对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。因为同一固体药物可因结晶条件、制备工艺不同而得到不同晶型的晶体。由于药物晶型的不同，其物理化学性质也不同，直接影响药物的质量与药效，因此在新药申报生产过程中，需要进行实验研究。为此，本章在介绍晶体基本概念与基本规律的基础上，重点阐述药物多晶型的产生与分类、多晶型的制备与鉴定方法、多晶型转变条件与控制、多晶型的理化性质变化、多晶型与药物制剂工艺、生物利用度的关系，为研究药物多晶型奠定理论与实验基础。 第一节药物晶体特性与点阵结构 一、药物晶体特性 （一）晶体与非晶体 固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶体与无定形体。晶体（crystal）是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。质点排列有规律性反映在三个方面：质点间距离一定、质点在空间排列方式上一定、与某一质点最邻近的质点数（配位数）一定。质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质称无定形体（amorphism），或称非晶体。如图2-1。
(a)晶体（b）非晶体 图2-1 晶体与非晶体 （二）晶体的特性 1.晶体的自范性 晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。因此晶体的外表具有整齐、规则的几何外形,无定形体则无此种特征。2.晶体的各向异性与均匀性 （1）各向异性由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异。例如晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。 （2）均匀性在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各部分的密度，微观结构上的基本单位（晶胞）在空间排列的规律也是一致的。称此性质为晶体的均匀性。 3.晶体的对称性 晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有规律的排列，这样导致晶体具有对称性。 二、晶体的点阵结构
药物多晶型转变因素的研究进展 陈建 【摘要】药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点,由于药物的不同晶型具有不同的理化性质,因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物 利用度以及药理活性等性质具有很大影响.从而使得多晶型问题在药品的质量与安 全控制方面以及新药研发中越发受到重视,成为新药及仿制药物研发中重要的突破 口之一.近年来,随着人们对多晶型重视程度的不断提高,以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新,使得多晶型的研究取得了相当多的进展,对于多晶型的认识更加清晰,运用也越来越多.本文就多晶型研究的意义,影响多晶型转变因素的研究进展进行概述,并简单提及目前多晶型的制备方法. 【期刊名称】《天津药学》 【年(卷),期】2018(030)006 【总页数】5页(P44-48) 【关键词】药物多晶型;晶型转变因素;制剂;疗效;辅料 【作者】陈建 【作者单位】天津市药品检验研究院,天津 300070 【正文语种】中文 【中图分类】R913 最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，
从此多晶型开始走进人们的视线。物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。Mc Crone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义：“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指 具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。晶体状态时，分子在晶格中 具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶 格不能确定。化合物不同晶型会有着不同的物理化学特性，会影响药物制剂的安全性、有效性。所以多晶型药物研制时，必须进行合理科学的选择。药物的晶型不同，其在体内的溶出和吸收情况也会有一定差异，进而影响药物的生物利用度、疗效以及稳定性、有效性和安全性。药物多晶型中亚稳定型大多比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳定型自由能大、不稳定，因此生产中需要设法控制固体制剂中的亚稳定型。在将多晶型药物研制成固体口服制剂时，考虑药物晶型的影响，选择一种在临床上有治疗价值且稳定可控的药物晶型是十分重要的。目前，国内对药物多晶型的研究越来越重视，在新药申报中也早有体现。本文就多晶型研究的意义，影响多晶型转变因素的研究进展进行概述总结，并简单提及了目前多晶型制备方法、表征分析方法的研究情况。 1 药物多晶型研究的意义 1.1 多晶型对药物表观溶解度和溶解速率的影响不同晶型药物的分子晶格空间排 列不同，故溶解度和溶出速率也可能存在相应差异。由于溶解作为药物吸收进入人体发挥作用的第一步，因此目前对不同晶型与药物溶解度关系的研究引起了广泛的
多晶型药物研发及制剂最新研究进展 摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性 质的影响；固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶 型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体 制剂的研究意义深远。 【关键词】多晶型药物制剂研究进展 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012） 36-0012-02 物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有 两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪 60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出 和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物 研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且 稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新 药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制 剂中的影响进行概括总结。 1 药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结 为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用， 药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金 属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在 同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的 不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。 2 多晶型对药物理化性质的影响 由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化 合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，药物多 晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于 稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔 点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异。 一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这 期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到 稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所 以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具 有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。 3 药物多晶型对药物生物利用度的影响 3.1 同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异 药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。潘
米非司酮的多晶型研究：一种新的正丙醇溶剂合物 徐娟;胡彪;宁丽峰;李鹏;陈晓锋;王慧萍 【摘要】目的:研究米非司酮的多晶型现象.方法:通过多种物理或化学方法对米非司酮进行多晶型筛选,采用粉末X射线衍射分析法和单晶X射线衍射分析法对筛选得到的多晶型样品进行表征.结果:通过多晶型筛选获得米非司酮的一种新的正丙醇溶剂合物,该溶剂合物单晶X射线衍射图谱与米非司酮原料药的粉末X射线衍射图谱存在明显差异.结论:米非司酮存在多晶型现象,通过粉末X射线衍射法可对新发现的米非司酮正丙醇溶剂合物与米非司酮原料药进行区分.%Objective:To study polymorphism of mifepristone.Methods:Kinds of physical/chemical methods were used to filtrate mifepristone polymorphs.X-ray powder diffraction analysis (PXRD) and single crystal X-ray diffraction analysis (SXRD) were used to characterize these polymorphs of mifepristone.Results:A new n-propanol solvate of mifepristone was discovered,which had significant difference compared to the PXRD diffraction peaks of mifepristone.The single crystal data indicated that the new polymorph was one n-propanol solvate.Conclusion:Mifepristone has polymorphism.PXRD can identify common mifepristone and the new n-propanol solvate. 【期刊名称】《中国计划生育学杂志》 【年(卷),期】2017(025)006 【总页数】4页(P373-375,387)
药物多晶型的研究 固体药物的多晶型研究【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多 晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段【摘要】目的强调固体药物 早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方 法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物 晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药 物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确 定合适的目标晶型。【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度固体物质按其 内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基 础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分 子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象 极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等 方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解 度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳 定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶 型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不 可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法对多晶型药物，要确 证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各 分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同 晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及 X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近 红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重 分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会 出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型 的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶 型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸 热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见 的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶 型IR光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他 方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。