加拿大合成延缓老年痴呆症发展的酶抑制剂 2012年03月22日10:21新华网马晓我要评论(0) 字号：T|T [导读]加拿大的科学家合成了一种酶抑制剂，可以阻止大脑中Tau蛋白异常聚集，从而延缓阿尔茨海默氏症的进一步发展。 加拿大研究人员在英国新一期《自然－化学生物学》杂志上报告说，他们合成了一种酶抑制剂，可以阻止大脑中Tau蛋白异常聚集，从而延缓阿尔茨海默氏症的进一步发展。 加拿大西蒙·弗雷泽大学的戴维·沃恰德洛教授介绍说，Tau蛋白是人体中枢神经系统内分布的一种含磷糖蛋白，它具有促进神经微管生成，维持其功能的作用。而神经微管能参与神经元细胞内的物质转运活动。假如Tau蛋白发生异常磷酸化并逐渐聚集，受其影响的神经微管就不能稳定发挥功能。因此，随着Tau 蛋白的异常聚集日益加剧，神经纤维会逐渐退化并丧失功能。这便是阿尔茨海默氏症的主要病因之一。 根据上述机制，加拿大研究者决定设法抑制Tau蛋白发生异常变化，进而防止其聚集。进一步的分析研究表明，人体内的O位N－乙酰葡糖胺蛋白质水平增高可促使Tau蛋白稳定下来，不再异常积聚。于是，研究者合成了一种促使O 位N－乙酰葡糖胺蛋白质水平升高的Thiamet－G酶抑制剂并进行了试验，结果确实达到了延缓神经纤维退化的目标。 沃恰德洛教授指出，利用这种酶抑制剂有望开发出有潜力的新疗法，以延缓目前难以治疗的阿尔茨海默氏症进一步恶化。 英发现阿尔茨海默症抗体或助防“老年痴呆” 2012年03月09日09:23东方网-文汇报我要评论(0) [导读]英国一些科学家在实验中发现一种抗体，可以阻止阿尔茨海默症发病的关键进程，为全新治疗方法铺路。 英国一些科学家在实验中发现一种抗体，可以阻止阿尔茨海默症发病的关键进程，为全新治疗方法铺路。研究人员在《神经科学学报》发表论文，称这种抗体可以“关闭”蛋白质Dkk1，从而阻止淀粉样斑块在大脑中形成。
老年痴呆症新药研究转向 礼来制药（Eli Lilly）的老年痴呆症药物遭遇惨败，令该病症的研究工作受挫。在一场大规模的试验中，这种药物使得病人的病情加重。试验结果动摇了主流理论的观点——它认为淀粉样蛋白（amyloid）的积聚导致了老年痴呆症的发生，而百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）、辉瑞（Pfizer）、埃兰（Elan）等公司正在测试的类似药品也因此前景存疑。 但主流理论的摇摇欲坠，并不意味着治疗就没有希望。自始至终，这种理论都遭到一些人的怀疑。事实上，在制药公司将注意力大量投向抗淀粉样蛋白药物的同时，其他的治疗方法没得到相应的重视。在我
最近的一篇文章中，一位研究人员曾这样说： “默克制药（Merck）副总裁理查德·哈格里夫斯（Richard Hargreaves）补充道：‘老年痴呆症的研究方法有些狭隘。淀粉样蛋白的沉积不过是其中的一种特征罢了。’” 如果淀粉样蛋白理论破灭，辉瑞、百时美施贵宝等公司的科学家将会主攻以下方法： 载脂蛋白E 恶性载脂蛋白E基因会将携带者患老年痴呆症的风险提高十倍，50%到60%的老年痴呆症都与它有关。只有1%的患者是因为遗传了促进淀粉样蛋白合成的基因而患上早发性老年痴呆症。不
过，目前从事这方面研究的人相对较少，只有默克和格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）。 TAU蛋白（微管相关蛋白）在老年痴呆症患者脑部的其他主要阻塞物（即所谓的神经纤维缠结）中，就存在着这种蛋白。比起淀粉样蛋白，缠结与脑细胞死亡的关系更加明显。它受到的关注不如淀粉样蛋白，但原因不明。 死亡受体6：这是由罗氏（Roche）公司基因技术部研究人员新提出一个新奇的初级理论。马克·特谢尔-拉维尼（Marc Tessier-Lavigne）的研究显示，死亡受体6可以直接引起脑细胞死亡，在老年痴呆症中死亡的大脑区域含有较多的该物质。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主
抗血栓药 一、血栓形成的种类和机制 血栓:动脉血栓、静脉血栓 影响血栓形成的主要因素: 1.血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓↓ 2.血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成 3.血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成 二、血栓的溶解 三、抗血栓药的分类 抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药 (一)抗凝血药 Ⅰ.肝素类 肝素(heparin) 分子量3000D～30000D,平均15000D 特点: 1.抗凝血作用强大, 使ATⅢ灭活凝血酶和Ⅹa的速率提高1000倍。体内体外均抗凝。 2.抗血栓形成对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。 3.其他促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增殖 4.口服不吸收，常静脉或皮下给药 机制: 图 应用：1.血栓栓塞性疾病 1.AMI二级预防 2.心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成 存在问题:1.抗凝效果个体差异大,剂量难掌握 2.需实验室监测抗凝活性防过量 3.治疗指数小 4.不能口服 5.作用不持久 不良反应:血小板减少症,多发生于开始肝素化后10～15d。可逆。过量或与抗血小板药并用可致出血。骤停可致原有病症加重,甚至危及生命。 低分子量肝素(low molecular weight heparine , LMWH) 表肝素与低分子肝素主要特征比较 常用药:依诺肝素(enoxaparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(looparin)、替地肝素(tedelparin) 应用: 同肝素,可用于肝素禁忌者。临床研究(>7000例) 依诺肝素对急性冠脉综合征疗效优于肝素。 优点: 1.抗凝剂量易掌握,个体差异小。 2.一般不需监测抗凝活性 3.毒性小,安全。 4.作用时间长,iH每日1～2次 Ⅱ.维生素K拮抗剂 华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol) 抗凝机理:竞争性抑制Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成。
指导原则编号: 治疗阿尔茨海默病药物临床试验 技术指导原则 （第二稿） 二○○七年三月 目录
一、概述 (3) 二、有效性和安全性评价要点 (5) （一）适应症定位 (5) （二）受试人群 (5) （三）有效性评价 (7) （四）安全性评价 (9) （五）临床试验的质量控制 (10) 三、分期试验设计 (10) （一）Ⅰ期临床试验： (10) （二）Ⅱ期临床试验 (12) （三）Ⅲ期临床试验 (13) 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验 (14) （一）轻度认知功能损害（MCI）者的临床试验 (14) （二）控制疾病进展药物的临床试验 (15) 五、缩略语 (15) 六、参考文献 (16) 七、著者 (17)
治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则 一、概述 痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。痴呆的病因很多，病理生理过程复杂，其中常见的为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）和混合性痴呆。 阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主，是老年常见病之一。虽然目前尚无“抗痴呆”药物可以治愈此病，但是已有多种对症治疗药物用于临床，一些新的药物也处于研发阶段。 药物临床试验是药物研发中的一个重要环节，是一个目的性和逻辑性极强，并渐次推进的探索循证过程。内容主要包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索、疗效确证研究等，按照试验的时间进程又可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等几个阶段。在试验进程中，每项试验均有其特定的目的和研究方法，同时各项试验之间又有着紧密的联系。早期小规模试验的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续试验，不同时期或同一时期进行的各项临床试验的信息互为补充，共同构成药物的安全有效性基础。因此，为了高效地开发药物，临床试验的早期就应根据已经掌握的药物特性制定适宜的总体开发计划，在计划中阐明每一项试验的目的、方法、预期结果，计划中应有适当的决策点，阶段性地根据获得的试验结果进行下一步研发决策。
论文题目：阿尔茨海默病的研究现状概况 作者姓名：魏巍 指导老师：朱道立教授 专业班级：生物技术081 所在学院：生命科学学院 阿尔茨海默病的研究现状概况 【摘要】 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种渐进性大脑退行性病变，是德国著名神经解剖学家和病理学家Alzheimer 于1907年首先描述，后人以其姓氏命名的。它是最常见的成年痴呆症，其发病率随年龄增长急剧增高。在欧美国家，其发病率在65岁的人群中为5%左右，而在85岁老年人中，其发病率则高达50%。由于AD患者伴有不同程度的记忆缺失、认知障碍，生活不能自理，不但严重影响患者本身的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。因此AD是当今公认的医学和社会学难题，已引起各国政府和许多研究人员的广泛重视。 【关键词】阿尔茨海默病，疾病病理，影响因素，治疗策略 【Abstract】 Alzheimer's disease (Alzheimer disease, AD) is a progressive degenerative brain disease, is a German anatomist and pathologist nerve Alzheimer first described in 1907, later generations named after its name.It is the most common adult dementia, the incidence rate increased sharply with age.In western countries, its incidence among people aged 65 and 5% of the elderly in 85 years, the incidence is as high as 50%.As the AD patients with varying degrees of memory loss, cognitive impairment, life can not take care of themselves, not only affected their quality of life of patients, returned to the family and society, a heavy burden.So AD is today recognized medical and social problems, has attracted many researchers governments and extensive attention. 【Key word】Alzheimer disease , Disease pathology , Factors , Treatment strategies 【正文】
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)
治疗老年痴呆特效药 老年痴呆已成为危害人类的“第四大杀手”，目前治疗老年痴呆的药物主要有安理申、美金刚以及一些所谓的偏方等，但是这些西药或者偏方，都对人体有极大的危害性，容易造成失眠、肠胃病及身体其他机能的衰退。为此，国际医学界不断进行研究治疗，发现PS（磷脂酰丝氨酸）对恢复老年痴呆人群的记忆力认知能力有很大的效果。现在PS纳豆就是利用PS（磷脂酰丝氨酸）的这一重大影响来复原老年痴呆的。 治疗老年痴呆的特效药有哪些？ 1、增加脑内胆碱能神经系统功能主要为胆碱酯酶抑制剂和M-胆碱受体激动剂。 2、作用于神经传递系统的细胞保护剂以延缓脑神经元变性过程从理论上讲阻断β-淀粉样蛋白形成抑制ABP的神经毒性和保护或修复神经元达到防治老年痴呆的目的。 除此之外老年痴呆还可采取以下的几种治疗： 基因治疗老年痴呆：利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因以达到根治基因缺陷的目的目前尚不能实现输入外源性神经生长因子可有效地防止中枢胆碱能神经系统损害动物学习和记忆改善；已有首例用神经生长因子治疗AD的报道；脑内注射后1个月系列词语记忆改善但其他认知功能无变化。 中医中药治疗老年痴呆：自古就有文献记载一般多从脑心肾等不同脏腑及气血痰瘀火郁等病机论治近年日本对AD应用当归芍药散钩藤散及黄连解毒汤等从郁风热毒等角度进行研究认为对AD有一定改善学习记忆功效。 针灸疗法老年痴呆：已在探索头针取双侧语言区晕听区耳针取心脑及质下及内分泌穴；体针取丰隆间使大椎肾俞人中内关风池等穴一般强调辩论选穴。 老年痴呆的特征 老年痴呆症主要是指大脑中负责控制记忆与推理的区域发生病变，导致脑功能逐渐衰退，日常生活能力随之退化，无法参与公众活动，严重者大小便失禁，最后衰竭而死。大量研究资料表明，以下人群易遭受痴呆症之害，因而应列为重点预防对象： 老年人；年事越高，越要注意防范女性的危险性大于男性；有痴呆症家族史的人；有脑外伤史的人；文化水平低发病率比较突出。一般说来，老年痴呆症有以下早期表现。 1、近事遗忘，即越近的事情越容易忘掉，甚至瞬间即忘，但对一些陈年旧事却记得很清楚。 2、言事迟钝或啰嗦。言语表达不流畅，含混迟钝，说话啰嗦，对一些无关
·他汀类非降脂作用专题· 他汀类药物的抗血栓作用 黄全跃 赵水平 (中南大学湘雅二医院心内科,湖南 长沙 410011) [关键词] 血栓形成/药物疗法; 降血脂药 [中图分类号] R972.6 [文献标识码] C [文章编号] 1671-7171(2004)01-0012-03 他汀类药物在冠心病(CHD)的一级预防和二级 预防中均获有显著效果。他汀类对心、脑血管的保 护作用看起来要比所期待的降脂效应大,提示存在 有降脂以外的作用。近年来越来越多的动物实验和 临床证据表明,他汀类对血小板和凝血/纤溶系统有 明显的影响,具有良好的抗血栓作用。 1 对血小板的影响 业已证明,血小板聚集在动脉血栓形成过程中 有着启动和强化作用。高胆固醇血症患者的血小板 比正常胆固醇对照者的血小板对聚集剂的促聚作用 更加敏感。有研究发现ADP诱导的纤维蛋白原与 血小板的结合是由低密度脂蛋白(LDL)而介导,且 呈现LDL剂量依赖性[1]。 有研究者观察到,他汀类能明显抑制血小板的 聚集作用。可能的机理有多种:有人认为,他汀类一 方面通过降低体内胆固醇的水平;另一方面改变血 小板膜的胆固醇含量从而影响膜的流动性,但是这 些似乎均与他汀类的降脂作用有关[1]。近年来的体内、外研究显示,内皮衍生的一氧化氮(NO)除了调 节血压、增加局部血流外,还能减轻白细胞的激活和 抑制血小板聚集。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集,不依 赖于血浆胆固醇水平。动物实验显示[2],阿托伐他 汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮Ⅲ型一氧化氮 合成酶(eNOS)的mRNA表达水平和降低血小板激 [作者简介] 黄全跃(1960-),女,湖南邵阳人,心内科教授,主要从事血栓与动脉粥样硬化的研究。 [收稿日期] 2003-11-06活而不降低胆固醇水平,其中血小板激活的指标血小板4因子(PF4)和β-血栓球蛋白(β-TG)显著下调且有剂量依赖性。有趣的是,在eNOS敲除的小鼠,阿托伐他汀不能影响其PF4和β-TG的水平。研究证实,激活的血小板释放的NO可显著抑制血小板募集因而限制血管内血栓的进展。该项研究提示,他汀类治疗确实主要是通过上调eNOS而起抗血小板激活作用的。特别值得一提的是,最近Gertz 等[3]报道,阿托伐他汀治疗14d使急性脑梗死小鼠的PF4和β-TG的水平显著下降,但是停药2d以后,两者的水平分别上调2.9和3.1倍;同时阿托伐他汀治疗使主动脉和脑血管的eNOS上调2.3和1. 7倍,但同样仅在停药2d以后,上述二处的eNOS 分别下调5倍和3.1倍,由此说明急性撤退他汀类药物,2d后即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能。 2 对凝血功能的影响 动脉血栓形成的过程是血小板黏附、聚集、释放和瀑布式的血液凝固的过程。血液中的多种凝血因子之间的活性失衡及过度激活是血栓形成的重要条件。不少文献报道,急性冠脉综合征(ACS)或急性脑梗死时部分凝血因子水平或活性发生改变。 他汀类除了抗血小板的作用以外,还通过影响凝血系统发挥着抗血栓形成的功能。组织因子(TF)是表面结合蛋白,存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞,是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物(TFPI)的抗衡。研究显示[4],他汀类药物可减少人类培养单核细胞/巨噬细胞(氟伐他汀
目前,临床上抗血栓药物主要分为抗凝血药/抗血小板聚集药/溶栓或称纤维蛋白溶解药3大类,1.抗血小板药物为血小板模稳定剂对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集有强大的抑制作用,改善疾病早/晚期预后.a.氧化酶阻断剂阿司匹林(AS) b.二磷酸腺苷受体抑制剂噻氯匹定氯吡格雷西洛他唑c.GPIIb/IIIa受体抑制剂啊昔单抗替罗非班依替巴肽等 2.抗凝血药物a 口服维生素K拮抗剂华法林钠b 肝素和低分子量肝素c新型抗凝药物.如戊聚糖钠主要针对IIa和Xa因子的抑制剂 3.溶栓药物链激酶尿激酶巴曲酶葡激酶等第一代出血病发作多,开通率底第二代基因重组组织型纤维酶原激活剂阿替普酶(_t-pa) 开通率高半衰期短目前有第三代代表r-pa 4.阿司匹林300mg po st 100mg po qd 氯吡格雷300mg po st 75mg po qd 低分子肝素钙4000iu 皮下q12h 磺达肝奎钠2.5mg 皮下qd 替罗非班5mg/100ml(8ml iv st 6-8ml/h) 5. 磺达肝奎钠进行重大骨科手术的患者：本品推荐剂量为每日1次2.5mg，术后皮下注射给药。初始剂量应在手术结束后6小时给予，并且需在确认已止血的情况下。治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失以后，通常到患者可以下床活动，至少在手术后5-9天。临床经验显示：进行髋关节骨折手术的患者，发生静脉血栓栓塞的危险将持续至手术后9天以上。对于这些患者，应考虑将本品的使用时间再延长24天。特殊群体：在进行重大骨科手术的患者中，对于那些年龄大于75岁、和/或体重低于50kg、和/或肌酐清除率为20-50mL/min的肾脏损害患者，应严格遵循本品的首次注射时间。本品首次给予应不早于手术结束后6小时。除非术后已经止血，否则不应注射本品。肾功能损害：肌酐清除率<20mL/min的患者不应使用本品。肌酐清除率在20-30mL/min范围内的肾脏损害患者，本品推荐剂量为1.5mg。对于肌酐清除率在30-50mL/min范围内的肾脏损害患者，根据药代动力学模拟结果可以考虑使用本品1.5mg剂量进行短期预防。对于长期预防本品1.5mg剂量应被作为替代2.5mg的用量。肝功能损害：不需要调节剂量。在严重肝功能损害的患者中，本品应谨慎使用。儿科：在<17岁的人群中本品的疗效和安全性未经研究。使用方法：本品是通过皮下深层注射给予的，患者取卧位。注射部位应该在前侧和后侧腹壁之间左右交替。为了避免药物的丢失，当使用预灌式注射器时，注射前不要排除注射器中的气泡。注射针的全长应垂直插入拇指和食指之间的皮肤皱褶内；整个注射过程中应始终保持有皮肤皱褶。 对本品2.5mg剂量的安全性进行了评价，其中3595位进行重大下肢骨科手术的患者治疗使用时间达9天；327位进行髋关节骨折手术的患者，经过初始1周的预防治疗后再给予3周的治疗；1407位进行腹部手术的患者治疗达9天；以及425位具有血栓栓塞并发症风险的内科患者中治疗达到14天。研究者报道的、至少与本品可能有关的不良反应见下列频次分组(常见：ge；1%，lt；10%；不常见：ge；0.1%，lt；1%；罕见：ge；0.01%，lt； 0.1%)；以及根据严重程度依次降低的次序进行的全身器官分类；这些不良反应应 【禁忌】下列情况禁用本品：已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏；具有临床意义的活动性出血；急性细菌性心内膜炎；肌酐清除率<20mL/min的严重肾脏损害。
- 45 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 抗老年痴呆药物的现状 阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）又称老年痴呆，是一种神经退行性认知功能障碍，早期最显著的症状为健忘，随着病情的加重，病人的认知能力会逐步衰退。目前，全球约有数千万例老年痴呆症患者，我国是世界上AD 患者最多且增长速度最快的国家之一。虽然距AD 发现已逾百年，也在其病理发展机理方面开展了大量的研究，但是，人们对该疾病的发生、发展进程及各种影响因素至今仍无确切定论，所以临床治疗一直是一个难题。阿斯利康、默克、罗氏、诺华等制药巨头先后在研发抗老年痴呆药的领域投入巨资，虽然在研药物众多，但失败率高达99%。目前，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）仅批准5种AD 治疗药物均属于对症治疗药物，并不能完全治愈[1]。 目前A D 的发病机制尚未得到阐明，该病的假说多达30余种。普遍认为，AD 患者在病理方面的3大显著特征[2]：一是β淀粉样蛋白（A β）聚集形成的老年斑（Senile Plaque ，SP ）；二是脑区细胞内过度磷酸化的Tau 蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle ，NFT ）；三是胆碱能神经元变性和神经元死亡为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩。迄今为止，AD 的具体发病机制尚不明确，只是提出了多种病因假说，其中包括早期的胆碱能神经 元假说、β淀粉样蛋白沉积假说、Tau 蛋白假说、自由基损伤 假说以及研究较少的基因突变假说、炎症假说及氧化不平衡假说等，此外，雌激素水平下降，高胆固醇血症，慢性脑缺血，神经营养因子减少等因素也被认为是致病因素。2 现阶段针对AD发病机制的上市及在研药物2.1 针对胆碱功能假说 迄今为止，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI ）是临床用途最广泛的抗老年痴呆药物。该类药物通过抑制胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的含量来减轻阿尔茨海默症患者的症状。目前，FDA 批准用于治疗AD 的5种药物中除了盐酸美金刚属于NMDA 受体拮抗剂，他克林（Tacrine ）、多奈哌 齐（Donepezil ）、加兰他敏（Galanthamine ）和利凡斯的明 （Rivastigmine ）均属于AChEI 抑制剂。2.2 针对β淀粉样蛋白毒性假说的药物 A β毒性假说认为：“阿尔茨海默症是由于A β漏出细胞膜，导致周围的神经细胞膜和线粒体膜的损伤，神经纤维缠结。”这会引起周围的神经细胞突触小体中乙酰胆碱合成和释放量减少，使兴奋在神经细胞之间的传递速率变慢，从而使AD 病患者出现大量记忆性神经元数目减少的现象，患者会表现出记忆功能障碍。然而，近年来针对Ａβ毒性假说设计的几种药物如：罗氏的Gantenerumab ，辉瑞的Bapineuzumab ，百健的Aducanumab ，礼来的Solanezumab ，默沙东的verubecestat 等在研的明星药物都在二期甚至三期临床实验中出现重大挫折，面临失败。2.3 针对Tau 蛋白的药物 同样作为抗老年痴呆药的研究靶点，由于针对A β假说的药物研发陷入僵局，越来越多的研究人员将目光聚焦在针对Tau 蛋白的药物，现在已有多种对应策略：（1）抑制Tau 蛋白聚集；（2）加速Tau 蛋白解聚；（3）抑制Tau 蛋白异常磷酸化；（3）促进Tau 蛋白脱磷酸化，目前正在研发中的主要是（1）和（3）两种抑制剂。 亚甲基蓝和芳香杂环化合物常被用作染色剂、化学指示剂，药物使用，易通过血脑屏障。经实验证明，亚甲基蓝具有抑制Tau 蛋白聚积、抗氧化的作用。其构效关系表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭结构对于抑制Tau 蛋白来说非常重要。吩噻嗪亚甲基蓝的一期、二期临床试验都有效证明了其可以减缓阿尔茨海默症患者病情，改良版亚甲基蓝（LMTX ）也已经进入三期临床试验。 除Tau 蛋白聚集外，Tau 蛋白的异常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau 磷酸化相关酶也被认为是潜在治疗药物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib 是小分子的非ATP 竞争性GSK-3β抑制剂，可降低Tau 蛋白异常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已 基金项目：江苏省大学生实践创新计划（SCX1814） 作者简介：孙紫彤（1998— ），女，江苏连云港人，本科生；研究方向：制药工程。 抗阿尔茨海默病药物研究进展 孙紫彤，马 盼，陈华飞，诸许慧，傅志贤 （东南大学成贤学院，江苏 南京 210088） 摘 要：阿尔茨海默病是一种神经退行性认知功能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，并逐步导致身体机能 丧失，最终引发死亡。阿尔茨海默病的病因及发病机制目前尚不明确，普遍认为存在多种假说，诸如胆碱能神经元假说、 β淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白缠结假说等。概述了抗老年痴呆药的发展现状，阿尔茨海默病可能的病理机制，详细介绍了有关天然产物在预防及治疗阿尔兹海默症的进展。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；天然产物现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry
老年性痴呆防治的研究进展 关键词：老年性痴呆；中西医防治；综述 老年痴呆症是老年期发生的一种慢性的大脑退行性疾病。临床表现主要以进行性远近记忆力障碍、分析判断能力减退、情绪改变、行为失常，甚则意识障碍等为特点。是严重危害老年人身心健康的重大疾病之一[1]。目前尚无治疗老年性痴呆的特效药，所以在治疗老年性痴呆的过程中，早期预防、早期诊断、早期治疗尤为重要，且中医药显示出较大的优势，现将近年来老年性痴呆预防和治疗的进展综述如下。 1、合理饮食 目前65岁以上老年痴呆的患病率为5%---10%，且呈逐年增长的趋势，由于该病起病缓慢，症状不典型，所以早期很难发现。因此加强家庭调护是目前减轻老年性痴呆症状的唯一途径。而多数研究者认为，调理饮食是预防老年性痴呆的有效方法之一。 多吃鱼和鸡蛋多吃鱼和鸡蛋可防止老年痴呆，因为这些食物中含有较多的脂肪酸。老年痴呆症病人脑部的DNA低可能是他们的发病原因，也可能是一种症状，对此，研究人员还需要进一步研究，以确定老年痴呆症是否是因为缺乏足够的DNA引起的[2]。
嚼口香糖大脑中海马细胞的功能衰退，是老年人记忆力下降的组织学原因。咀嚼能预防老年人记忆力衰退，研究人员用磁共振成像技术观察别人在咀嚼时脑内海马细胞的活动信号增强。因此，他们认为常嚼口香糖是一种不增加进食量、又能刺激海马细胞功能的好办法，对预防老年性痴呆有帮助[3]。 糙米、核桃、大豆吃白米和发芽的糙米有助于提高学习能力，其中发芽糙米对预防老年痴呆效果显著[2]。核桃享有“长寿果”、“益智果”之称，具有显著的健脑效果。常食核桃既能强健身体，又能延缓衰老，可见核桃对营养大脑，提高记忆，增强大脑功能活动比较有益[2]。大豆含有丰富的异黄酮、皂苷、低聚糖、等活性物质，大豆异黄酮具有一定的脑保健作用，其化学性质极为稳定，无论炒煮炖都不会破坏其结构，也不会影响其效果[2]。所以，常食大豆食品不仅可以摄取充分的植物蛋白，预防血脂异常症、动脉硬化，还有抗癌及预防老年性痴呆等功效[4]。 此外，饮食过饱也是老年性痴呆症的一个诱因。如果长期饮食过饱，，不仅使人思维迟钝，而且是常常发生老年性痴呆症的外在因素。无论男女老少，饮食都不宜过饱，特别是老年人应以七成饱为宜。 2、运动疗法
治疗老年痴呆的特效药 此类型疾病对老年朋友的危害性还是很大的，不幸患上老年痴呆症疾病，首先要做的当然是治疗。常规的治疗老年痴呆症方法有中药治疗跟西医治疗，那么，下面小编就为你介绍治疗老年痴呆的特效药。 下面是治疗老年痴呆的几个中医方法： 禀赋不足型 证见：自幼起病，多有发育畸形，如头颅偏小或畸形，眼裂较窄，眼距过宽，发音不清，智力明显低于同龄人等。成年后神情呆板，反应迟钝，动作古怪，发音不清或词不达意，重者精神呆滞，生活不能自理，不能抵御危险伤害而成白痴。舌淡胖或偏暗，舌苔白腻或白滑，脉沉细无力。 治法：滋补肝肾，填髓健脑。 方药： 1.主方：加味地黄丸 处方：熟地黄15克，山茱萸12克，山药15克，茯苓12克，牡丹皮10克，泽泻9克，鹿角胶10克(烊化)，五味子12克，枸杞子15克，远志6克，当归12克，巴戟天15克，大枣5枚。水煎服。 2.中成药 (1)参茸地黄丸，每次丸，每日服2-3次。 (2)脑力宝丸，每次丸，每日3次。 脾肾亏虚型 证见：老年表情呆板，行动迟缓，健忘，语言明显减少，日夜颠倒，傻笑傻哭，生活不能自理，或有幻觉、妄想。也有未老先衰而见如上症状的。可兼见头晕眼花，腰膝酸痛，气短，心悸等症。舌质暗淡，苔薄白，脉细弱。 治法：补肾益脾，健脑生髓。 方药：
1.主方：还少丹 处方：熟地黄15克，枸杞子12克，山茱萸12克，肉苁蓉15克，远志6克，巴戟天15克，小茴香9克，杜仲18克，怀牛膝15克，茯苓12克，山药15克，五味子6克，党参15克，楮实12克，石菖蒲10克，大枣5枚。水煎服。 2.中成药 (1)还少丹，每次9克，每日2次。 (2)脑灵片，每次片，每日3次。 3.单方验方温肾健脾汤 处方：党参、炙黄芪、熟附块、益智仁、越鞫丸(包)、山药各12克，淡干姜3克，生白术、石菖蒲各9克，陈皮、姜半夏各6克。水煎服。 痰凝瘀阻型 证见：多有产伤或外伤病史，或由他病而来。神情淡漠，反应迟钝，善惊善恐，胸脘痞闷，头晕重，寡言少语，智力低下，妄想离奇。舌质暗紫，或有瘀点瘀斑，舌苔白腻，脉弦涩或涩滑。 治法：祛瘀化瘀，宣窍健脑。 方药： 1.主方：二陈汤、合通窍活血汤 处方：法半夏15克，陈皮6克，茯苓12克，赤芍15克，川芎9克，桃仁、红花各10克，白芷12克，生姜9克，胆南星12克，丹参20克，郁金12克，石菖蒲10克，大枣5枚。水煎服。 若久病气虚，可加党参、黄芪各15克。血虚者加当归12克，何首乌、生地黄各15克。 2.单方验方桃仁复苏汤 处方：桃仁、生大黄、玄明粉(分冲)、桂枝、远志、石菖蒲各10克，朱茯神15克，蜈蚣2条，龙骨(先煎)、牡蛎(先煎)各30克，甘草6克。水煎服。 治疗老年痴呆的西药：
阿司匹林抗血栓作用的研究进展 【摘要】：阿司匹林是抗血栓治疗的重要药物，其抗血小板作用在临床上长期应用能够使血管事件的联合终点降低25%。为做到更合理的使用抗血栓药物，本文对血栓形成的机制及抗血栓药物的作用机制、阿司匹林的抗血栓作用机制、阿司匹林用于抗血栓的用量和其服用的禁忌症、抵抗性做较为全面的说明，对阿司匹林在抗血栓应用的研究进展进行总结分析。 【关键词】:阿司匹林抗血栓进展 血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同，临床表现各异。一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计[1]，由动脉血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周血管病；也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，首要启动环节是血小板激活。因此抗血小板治疗对于预防血管事件发生至关重要。欧洲心脏病学会(ESC)2004年公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够使血管事件的联合
终点降低25%，并推荐阿司匹林用于预防性抗血小板治疗中。为做到更合理的使用抗血栓药物，本文对阿司匹林在抗血栓应用的研究进展进行总结分析。 一、血栓的形成机制及抗血栓药物的作用机制 1、血栓的形成机制 按照1856 年Virchow 血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[2]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。 2、抗血栓药物的作用机制 2.1 抗血小板药物 主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[3]。 2.1.1 抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径 阿司匹林，使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529 位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A2 生成、阻止血小板聚集和释放反应[4]。 2.1.2 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂 噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP 受体结合，阻断ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP 介导的GPⅡb/Ⅲa受体活化和血小板聚集[5]。 2.1.3 提高cAMP 浓度的药物 双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶，升高cAMP 浓度，抑制血小板聚集。 2.1.4 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂 阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa 受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。（1）阿昔单抗（abeiximab）。（2）埃替巴肽（eptifibatide）。（3）替罗非班（tirofiban）。 2.2 抗凝药物 2.2.1 肝素和低分子量肝素 （1）普通肝素（unfractioned heparin，UFH）：与抗凝血酶Ⅲ结合使其暴露出精氨酸反应中心，与活化的凝血因子结合并使其灭活，主要灭活Ⅱa 和Ⅹa 因子。 （2）低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）：有较强的抗凝血因子Ⅹa 作用，而抗凝血因子Ⅱa较弱[6]。 2.2.2 选择性凝血因子Ⅹa 抑制剂
全国老年痴呆症药物市场研究报告 宗云岗 老年痴呆症是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。目前本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题。 有资料表明，早老性痴呆症（Alzheimer disease，阿尔茨海默症，简称：AD）的发病率在65岁左右的老年人中约占10%，在85岁以上的老年人中约占47%，已经成为人类的第四号杀手。该病程一般较长，约为3-20年，因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担，给患者带来极大的痛苦。 随着社会的发展，全球人口老龄化速度的加快，老年痴呆症将越来越引起人们的重视。老年人口的不断增多，使得老年痴呆症的发病率相对上升。目前，欧洲、日本和美国80岁以上的人口中有20%以上的人患有此病。全世界65岁以上人口中有5000多万人患有不同种类的痴呆症。据预测，到2020年老年痴 呆症病人将增加50%。 1 全国发病率状况 有资料表明，我国60岁以上人口1998年已达1.2亿，并以年均3.2%的速度递增，大大高于人口增长速度。75岁以上的老人有2000万，80岁以上老人亿多，占人口比重达到10%，下世纪中叶可达4亿 左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。 过去学术界曾认为中国是老年痴呆症低危险性国家，然而，目前于安微屯溪召开的第二届全国老年人痴呆症和抑郁症学术研讨会暨国际老年痴呆学术研讨会上，这一观点受到挑战。有5份研究报告表明，中国也是老年痴呆症高危国家，这次会议报道的大量研究成果还表明，我国对老年痴呆症的研究正在迅速接近国 际先进水平。 我国现有老年痴呆患者大约为300~400万。上海的流行病学调查显示，我国55岁、65岁以上痴呆的患病率分别为2.57%(AD为1.5%，血管性痴呆为0.74%)和4.6%（AD为2.9%，血管性痴呆为2.6%）。北京老年病医疗研究中心对北京地区2788名60岁以上老人的调查发现，有208名老人患有痴呆症，患病率达7.5%。其中女性病人139人，患病率9.7%，显著高于男性的5.8%。他们的研究还表明，高龄、低教育水平、居住在农村是老年痴呆症的高危因素。而解放军总医院对1728名离退休老干部的调查表明，有痴呆家庭史、"文革"中受迫害、电磁场暴露、脑外伤亦是老年痴呆症的危险因素。 在广州城区75岁以上老年人痴呆患病率的调查中，AD患病率为7.49%。由于患者的不断增多，老年痴呆症治疗药物的市场销售额也一直在稳步增长。90年代该类药物已成为畅销药物，1995年世界销售额已达50亿美元。到21世纪初该类药物的销售额有可能超过现在排列在前三位的治疗心血管病药物、治疗胃肠道病药物和抗感染药物市场的份额，其发展势头看好。 2 全国老年痴呆症药物市场综述 目前，该类疾病已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病（富贵病）一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，市场前景看好。基于此，为及时了解我国治疗老年痴呆症药物的市场状况，国家药品监督管理局南方医药经济研究所信息中心选取全国六个主要用药城市（北京、上海、广州、南京、杭州、成都）的百家抽样医院、60名医生专家和120名消费者，对国内老年痴呆症用药市场（1999胶2000年）及其主要竞争品种进行了全面的市场调研活动，并 整理成摘要版，以供参考。 2.1 近两年全国治疗老年痴呆药物医院用药金额情况分析 从近两年（1999年-2000年）六城市（北京、上海、广州、南京、杭州、成都）抽样医院治疗老年痴呆症用药金额构成情况来看（见表1），1999年六城市抽样医院销售总金额约为15168万元，2000年销售总金额约为19489万元，较上年同比增长28.49%。 通过数据放大处理，治疗老年痴呆症用药在上述六城市中的用药市场容量约在5亿元左右，全国市场容量估计在32亿元左右。从下表中可以看出，在治疗老年痴呆药主要品种中，使用金额百分比较大的品种排