肝靶向制剂的研究进展
【摘要】靶向给药系统（argeteddrug delivery system，TDDS）是药剂学领域研究的热点之一，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS)通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，可减少其全身分布及用药剂量、给药次数，提高药物的治疗指数，降低其不良反应。因此，HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。本文对目前几种重要的被动靶向、主动靶向和物理化学靶向给药系统方面的研究作一简要综述。
【关键词】肝靶向给药系统；受体介导；脂质体；纳米粒；磁性导向
ABSTRACT: Targeted drug delivery system (argeteddrug delivery system, TDDS) is the one of the hot areas of Pharmacy ,the liver targeted drug delivery system (Hepatic targeted drug delivery system, HTDDS) plays effect by concentrating and locating the drug by particles in the liver lesions, it can reduce the systemic distribution, dose and delivery times, improves the therapeutic index and reduces its adverse reactions. Therefore, HTDDS plays a positive role in promoting the treatment of liver diseases. In this paper,I will make a brief review on several important current passive targetings, active targetings and physical and chemical study of targeted drug delivery systems.
KEY WORDS : liver targeted drug delivery systems; receptor mediates ; liposomes; nanoparticles; magnetic orientation
肝癌和病毒性肝炎是肝脏的两大主要疾病，但目前治疗效果很不理想，主要原因除了治疗药物本身的药理作用局限外，药物有一定的毒副作用，且对病灶的
肝靶向制剂的研究进展
科目药剂学选论
姓名王丽阳
专业药物分析学
学号 201112282907
靶向性差，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS))是通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，具有特异性好、选择性强、可减少药物用量和给药次数、能降低毒副作用、提高药效等优点。肝靶向给药系统根据导向机理而论可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。
被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核—巨噬细胞（尤其是肝的Kuffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送到肝、脾等器官的治疗方法。主动靶向给药是指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地到靶区浓集发挥药效。即利用肝脏所特有的受体，如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物—载体共轭物，使之成为受体介导的靶向药物。物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效，此类制剂或疗法有磁性微球、栓塞治疗等。
1 被动靶向给药系统
1.1 毫微粒
毫微粒是一种固态胶体药物释放体系，是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒，是毫微球和毫微囊的统称，其粒径大小为10～1000nm，由大分子物质构成并可作为药物载体毫微粒具有被动靶向性，主要在于其粒径大小，粒径为50～200nm的毫微粒进入循环系统后，并不直接释放入全身循环，而是被网状内皮系统（Res）摄取，使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒(SF-BSA-NP)，这
种毫微粒的粒径为100～200nm，包封率可达80％以上，载药量为16％，体外缓慢释放药物；体内组织分布显示，SF-BSA-N在心、肺、脾中的浓度很低，在肝中1h为66.28％，12h达80.91％，是阿魏酸钠（SF）溶液型的2.5倍[1]。另外，以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体制备了米托蒽醌毫微球，并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价，结果显示，毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用，提高了肝癌的抑制效果。虽然以毫微粒为载体来实现肝靶向，具有相对简捷的制备工艺，但是近年来对其的研究报道有所下降，可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求，使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。
。
1.2 脂质体
脂质体（Liposome）对肝脏有良好的被动靶向作用，以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较长的历史。它解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题，在治疗肝部疾病方面发挥着重要作用。未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统（RES，如肝、脾等）所摄取，即脂质体有被动靶向于肝脏的作用，当其足够小时(<100nm)，可通过肝窦状隙到达实质细胞。
观察葡萄球菌肠毒素A(Staphylococcal enterotoxin A，SEA)脂质体对小鼠原位移植H22肝癌的治疗作用，并用酶联免疫法(ELISA)法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）的水平；免疫组化染色法观察肿瘤组织肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的浸润情况[2]。结果，与游离SEA比较，SEA 脂质体能显著增加肿瘤组织TIL浸润和肝组织中TNF-α、IFN-γ水平，并对小鼠原位H22肝癌具有明显抑制作用，而游离SEA无此作用。然而脂质体具有在体内外不稳定、药物易于渗漏等特点，导致其肝脏药物浓度减少靶向性不显著。
1.3纳米粒
作为抗癌药物的载体是纳米粒最有价值的应用之一。纳米粒(Nanocapsules)是由高分子材料制成的10～1000nm的近似胶体的粒子，可经静脉给药，一般被单核巨噬细胞摄取，主要分布于肝脏。注射用米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒在肝脏
的分布明显高于米托蒽醌注射液，在其他器官的分布含量则低于注射剂，给药24h后药物在肝脏中的分布百分率保持在80％以上，说明该药不仅具有肝靶向性而且具有缓释性【3】。用吸附包裹法制备PVP包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，具有明显的肝靶向和缓释作用。恶性肿瘤细胞具有较强的吞噬能力，肿瘤组织血管的通透性较大，肿瘤血管壁对纳米粒有生物黏附性，所以静脉注射纳米粒易在肿瘤组织聚集。
1.4 乳剂
乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。阿昔洛韦(Aciclovir，ACV)是临床上治疗乙型肝炎的常用药物，口服ACV固体剂型，在胃肠道吸收缓慢、不完全，生物利用度仅15％～30％。丁立等[4]制备ACV复乳并进行药物学研究，结果发现，大鼠灌胃ACV复乳后的生物利用度是片剂149.8％，达峰时间和血药浓度维持时间明显延迟。另外，抗癌中药康莱特是从薏苡仁中提取分离出的一种抗癌活性化合物，研制成供静脉、动脉输注的乳剂后具有抑制肿瘤细胞增殖、直接杀伤癌细胞和双向调节免疫功能的特点。
1.5胆酸盐
胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化、吸收过程中起重要作用，其高效率的肝肠吸收和高容量的胆酸传输，使其潜在的载药、释药能力引人注目。以胆酸作载体，口服途径给药，有显著的肝靶向特征。胆酸可被肝脏特异性吸收，该吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖性转运系统(OATP)实现的。Kramer等利用苯丁酸氮芥作为模型药物与胆酸偶联，考察了偶联物的肝靶向性及抗肿瘤活性[5]。结果，原药对肝脏胆酸转运体只有微弱的效应，而相应的胆酸偶联物强效抑制牛磺胆酸的肝吸收，说明偶联物与胆酸转运体问有较强的相互作用。提示偶联物具有胆酸的转运特性，能增加药物的肝吸收，达到靶向目的。
2 主动靶向给药系统
2.1 去唾液酸糖蛋白受体介导
去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是特异性存在于哺乳动物肝细胞上数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，可特异性识别末端带有半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋，白并与之相结合，所形成的配基-受体复合物发生微观簇集，然后内陷，复合物被细胞内吞进入溶酶体，释放出负载药物。去唾液酸糖蛋白受体并不被降解重新被转运到细胞膜上，参与下一轮循环。这种结合具有组织特异性、饱和性、分子特异性和种属性，以末端为半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的糖蛋白为载体，与药物相结合获得药物-载体共轭物，这种共轭物在体内能被(ASGP-R)所识别并结合，从而发挥肝靶向作用。(ASGP-R)为作用于靶点的肝靶向药物研究，引起了药物研究工作者的极大重视。[6-7]
2.2 甘露糖受体介导
近年来的研究已经发现，肝非实质细胞膜上存在有甘露糖受体。将超氧化物歧化酶(SOD)甘露糖基化后生成的(Man-SOD)用于靶向于肝非实质细胞，该复合物具有优于普通SOD的抗肝缺血再灌注损伤的能力。Otter等[8]发现，肝脏内皮细胞甘露糖受体的碳水化合物识别结构域(CRD)可识别并结合人组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的高甘露糖聚糖分子(High-mannoseglycans)，从而介导细胞对t-PA 的内吞作用和内皮细胞溶酶体对t-PA的处理。
2.3 抗体介导的靶向药物
在体内除受体一配体间的相互作用具有高度特异性外，抗原一抗体问的相互作用也具有很强的特异性。利用抗体将药物导向肝脏的肿瘤细胞是一种很理想的治疗途径。
2.4 清除受体介导
聚阴离子化合物通过肝非实质细胞(Kupffe细胞和上皮细胞)的清除受体介
导途径(Scavenger-receptor-diated)，如强阴离子化合物丁二酰脂蛋白。弱聚阴离子化合物仅有很小程度的肝摄入。肝摄取量的z/3Aco-HAS脂质体存在于上皮细胞，剩余脂质体主要集中于肝巨噬细胞(即Kupffer细胞)，Aco-HAS脂质体的肝摄取(包括上皮细胞和Kupffer细胞的摄取)均被预先给予的聚次黄苷酸所抑制，说明此摄取过程与清除受体有关[9]。
2.5前体药物
前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。因为癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，所以在治疗肝癌时，人们将某些抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物，使其在癌细胞定位，达到肝靶向的目的。
根据前体药物(Prodrugs)的性质，改变药物的理化特性，调整药物的生物体内分布和药动学属性，随其水解或酶解后产生活性药物在局部病灶发挥作用，可提高其靶向性。
3 物理化学靶向给药系统
3.1 动脉栓塞靶向给药
动脉栓塞是指通过插入动脉的导管将栓塞剂输入至靶组织或器官。肝癌的动脉栓塞治疗的理论基础是建立在肝脏接受动脉及门静脉双重血供，而肝癌血供基本上来自动脉（95％）。因此，肝动脉栓塞术能引起肿瘤坏死、缩小，而不会产生肝功能衰竭。故动脉塞是切实可行，并且安全有效的肝靶向技术，已经通过大量动物及临床实验资料得到证实，栓塞性微球已较为广泛地用于肝癌的动脉栓塞治疗。目前，临床上已应用莪术油肝动脉灌注栓塞和沙利度胺联合栓塞治疗原发性肝癌。
3.2 磁性导向给药
磁性导向给药是指将药物和磁性材料一起包封于载体材料中，给药后可在体外近肿瘤部位施加一定强度的磁场，使药物在磁场作用下富集于肿瘤部位，即可提高靶区内的药物浓度，从而提高疗效减少用药剂量、降低全身不良反应。如果对该前体药物载，以磁性载体使磁性前体药物在外磁场作用下定向作用于肝部，就可以实现肝靶向，从而最大程度地减少对其他组织的不良反应。
磁性导向给药系统有磁性微球、磁性微囊、磁性毫微粒、磁性脂质体和磁性乳剂等。其中的磁性物质多是直径为10～30nm的超微粒子，动物实验证明，在外加磁场的作用下，有较好的靶向作用，当外加磁场聚焦于肝脏时便有肝靶向的作用。磁性导向给药过去一直用Fe3O4或者Fe2O3作为磁性载体来包裹药物发挥靶向作用，然而，由于其较低的载药量、容易聚集、分散性差和难于控制微球的粒径和形状等缺点，使得其运用受到限制。近年来研究发现，细菌产生的磁气圈（BMs）由于其具有顺磁性、毫微米尺寸、粒径分布窄、有隔膜界面等特点，已经取代成为了新型的磁性导向给药载体[10]。
结语
综上所述，对肝靶向给药系统的研究近年来已经获得较大的发展。除了上面介绍的几种靶向性系统外，还有多种靶向载体等待挖掘。且成功的肝脏损伤治疗方案是基于采用高治疗指数和安全无毒药物或采用肝靶向给药系统而设计的。选择理想的药物载体仍需不断努力，还有许多问题有待解决，我相信良好的肝靶向给药系统必将为肝脏疾病的防治提供安全可靠的治疗方案。
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靶向抗肿瘤纳米药物研究进展 论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段 关键词：靶向抗肿瘤纳米 肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。 1 靶向纳米药物的定义 美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。 2 靶向纳米药物的特点 基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的； ②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。 3 靶向纳米药物的分类
靶向制剂的应用于研究进展（全） 从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。 对于药剂学的发展, 第一代: 常规制剂, 以工艺学为主, 生产以手工为主, 质量以定性评价为主; 第二, 缓释长效制剂, 以物理化学为基础理论指导, 生产以机械化为主, 质量控制定量、定性结合; 第三代, 控释制剂, 制剂质量控制要求有体内的生物学指标; 第四代, 靶向制剂, 将有效药物通过制剂学方法导向病变部分, 防治与正常的细胞作用, 以降低毒性的最佳的质量效果。 缓释制剂（SRP）：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH 等因素影响。《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。 控释制剂（CRP）：是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。 缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程. 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。 指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等 是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。 现在癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说, 今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。而靶向制剂认为是抗癌药的适宜剂型。
靶向制剂的研究进展 摘要】靶向制剂可以选择性地提高靶组织中的药物浓度，有效地降低药物对正常组织的毒副作用。通过查阅文献，现从靶向制剂的分类、靶向制剂作用特点、靶向制剂的应用及等方面作一全面客观的综述。 【关键词】靶向制剂；脂质体；乳剂；微球；纳米粒 【中图分类号】 R196 【文献标识码】 B 【文章编号】1005-0515(2011)01-0128-01〖HT〗〖KH*2/3〗 靶向制剂亦称靶向给药系统，系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、不良反应小的靶向给药系统。国家自然科学基金委员会资助的药剂学研究项目中，靶向制剂项目占了近一半,这充分显示了靶向制剂研究在现代药剂学中的地位[1]。因此,靶向制剂应用于中药有着十分重要的意义，本文从靶向制剂的分类、靶向制剂的靶向机制、各种靶向制剂及其在中药中的应用等几个方面做一综述。 1 被动靶向制剂 这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。不同粒径的微粒在体内分布上具有一定的选择性, 从而具有靶向性。 1.1 纳米粒:Petri等研究表明, 阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒 (ADM-PBCA-NP) 能显著提高阿霉素的抗脑肿瘤活性, 同时发现纳米粒 (NP) 表面附有载脂蛋白, 提示载脂蛋白对 NP 进入脑中具有促进作用。 1.2 脂质体:脂质体的制备方法有薄膜法、逆相蒸发法、乙醇注入法、乙醚注入法、熔融法等。许汉林等[2]采用5种不同的方法制备脂质体,结果表明乙醇注入法制备的姜黄素脂质体包封率最高,达73.5%,且其制备工艺简单,为提高姜黄素生物利用度提供了一种可能的新剂型。 1.3 微球:张艳华等[3]用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球，经模拟体内释药实验表明微球几乎不在上消化道释药，而是在结肠靶向释药。相同方法制备的还有大蒜素壳聚糖微球[4]。 2 主动靶向制剂 主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类。修饰的药物载体有修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米球等；前体药物包括抗癌物的前体药物、脑部位和结肠部位的前体药物等。 2.1 表面修饰:Ishida等研究表明静脉注射后, 与未修饰乳剂相比, 半乳糖苷化乳剂 (Gal-乳剂) 很快从血中消除, 并在肝中聚集。Gal-乳剂的肝摄取率比未修饰乳剂高 3.2倍, 其肝实质细胞 (PC) 摄取率要比未修饰乳剂高, 说明 Gal-乳剂是有效的 PC 选择性靶向制剂。 2.2 抗体介导:Seheinbe等[5]制备抗CD33的鼠源单克隆抗体M195(lgG2a)用于治疗10例急性淋巴细胞白血病人，进行I期临床试验，结果单抗M195可快速进人骨髓特异性与白血病细胞结合，而选择性杀灭病变细胞，延长病人存活期。为减小鼠源单抗的免疫性，制备了人源单抗M195(lgG1)，I期临床实验表明具特异性骨髓靶向性，且不导致免疫反应，表明单抗M195可作为靶向给药的“载体”。 2.3 受体介导:Schnyder等[6]用这种免疫脂质体搭载柔红霉素将其特异性地运送
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向制剂的研究动态 靶向制剂的研究动态医学技术学院 07 药学（2）班葛江银0707108108 目的论述中药制剂的新剂型靶向制剂的研究与应用。 方法检索近年来有关中药靶向制剂研究的文献，并对其进行综合分析和总结，提出中药靶向制剂研究存在的问题与建议。 结果靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式。 结论中药新剂型和新技术的研发是中药国际化的关键，需要有组织地开展多学科合作，中药靶向制剂的研究切实可行，并且具有其独特的临床意义和优势。 靶向制剂；作用特点；研究动态中药；新剂型；中药复方；有效成分靶向制剂亦称靶向给药系统，为第四代药物制剂，这是一种具有靶向性的药物制剂，能将药物运送到靶器官和靶细胞，应用后可以在病变部位高度集中，正常部位只有最少的药物，从而最大限度提高治疗效果，减少全身性的毒副作用。 据报道全世界每年有 200 万人患癌症，约 80 万人接受化学药物治疗，有关专家预测 2019年世界市场癌症免疫治疗药将达 130 亿美元。 中医药治疗癌症等疑难病有较大的优势，但由于制剂工艺落后、质量不稳定等原因难以走向世界。 中医药现代化是我国医药产业发展的希望所在，是合法进入 1 / 11
国际医药市场的必然途径, 为此本文就近年来国内外有关靶向制剂的研究动态作一介绍，旨在引起中医药同行的注意。 靶向制剂的分类与作用特点靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。 靶向制剂的分类（1）被动靶向制剂，亦称自然靶向。 由靶向载体药物微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的 Kupffer 细胞）摄取，并通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，故具有淋巴系统的选择性和靶向性。 被动靶向制剂主要有脂质体、微球、纳米囊和纳米球等。 （2）主动靶向制剂，指用经过修饰的药物载体作为导弹，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 如载药微粒表面经修饰，连接特定的配体或单克隆抗体制成的主动靶向制剂，既能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变了微粒在体内的分布而到达特定的靶部位。 主动靶向制剂包括经过表面修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。 目前研究较多的为修饰的药物载体，包括长循环脂质体、免疫脂质体和免疫纳米球等。 （3）物理化学靶向制剂，应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
肝靶向制剂的研究进展 【摘要】靶向给药系统（argeteddrug delivery system，TDDS）是药剂学领域研究的热点之一，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS)通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，可减少其全身分布及用药剂量、给药次数，提高药物的治疗指数，降低其不良反应。因此，HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。本文对目前几种重要的被动靶向、主动靶向和物理化学靶向给药系统方面的研究作一简要综述。 【关键词】肝靶向给药系统；受体介导；脂质体；纳米粒；磁性导向 ABSTRACT: Targeted drug delivery system (argeteddrug delivery system, TDDS) is the one of the hot areas of Pharmacy ,the liver targeted drug delivery system (Hepatic targeted drug delivery system, HTDDS) plays effect by concentrating and locating the drug by particles in the liver lesions, it can reduce the systemic distribution, dose and delivery times, improves the therapeutic index and reduces its adverse reactions. Therefore, HTDDS plays a positive role in promoting the treatment of liver diseases. In this paper,I will make a brief review on several important current passive targetings, active targetings and physical and chemical study of targeted drug delivery systems. KEY WORDS : liver targeted drug delivery systems; receptor mediates ; liposomes; nanoparticles; magnetic orientation 肝癌和病毒性肝炎是肝脏的两大主要疾病，但目前治疗效果很不理想，主要原因除了治疗药物本身的药理作用局限外，药物有一定的毒副作用，且对病灶的
紫杉醇靶向制剂的研究进展 陈建龙;任丽莉;陈国广 【摘要】Objective To introduce the progress on the research in paclitaxel targeted delivery. Methods Correlative research of both domestic and abroad was summarized in recent years , and the method of preparation, performance,effective function etc. were introduced. Finally,foreground in the research in paclitaxel targeted delivery was indicated. Results Targeting agents not only improve the solubility of paclitaxel, but also reduce its toxic side effects. Conclusion The paclitaxel targeted delivery supplied a new approach for cancer chemotherapy. So it is a kind of very promising clinical application of dosage forms of anticancer.%目的介绍紫杉醇靶向制剂的研究进展.方法综述近年来国内外相关研究,介绍紫杉醇靶向制剂的制备方法、性能和药效等,指出目前紫杉醇靶向制剂的研究前景.结果紫杉醇靶向制剂不仅提高紫杉醇的溶解度,而且降低其毒副作用.结论紫杉醇靶向制剂为癌症化疗提供了新的研究途径,是很有临床应用前景的抗癌药物剂型. 【期刊名称】《西北药学杂志》 【年(卷),期】2011(026)005 【总页数】3页(P390,封3-封4) 【关键词】紫杉醇;靶向制剂;抗癌药物 【作者】陈建龙;任丽莉;陈国广
靶向制剂的研究进展 靶向制剂的概念是Ehrlich年提出的,至今已近100年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。自上个世纪70年代末 80 年代初人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。 靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效，成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。 【一】靶向制剂的分类 1被动靶向制剂 (passive targeting preparation)即自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer 细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒
纳米靶向制剂的研究进展 孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕 【期刊名称】《广西医科大学学报》 【年(卷),期】2015(032)004 【总页数】4页(P682-685) 【关键词】纳米靶向制剂;药物递送系统;给药方式 【作者】孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕 【作者单位】广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁530021;广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁 530021【正文语种】中文 【中图分类】R943 纳米靶向制剂亦称纳米靶向给药系统（targeting nanodrug delivery system），是指运用特殊的药物载体或者给药技术将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统。通常药物制成靶向制剂后，具有缓释性、靶向性、保护药物稳定性、提高疗效和降低毒副作用等特点。早在1906年，Ehrlich P就提出了靶向制剂的概念，至今已有超百年的历史了，但是由于分子生物学、细胞生物学和材料科学发展的局限性，在一定程度上限制了靶向制剂的发展。直到上世纪70、80年代，人们才开始比较全面地研究第二代控释制剂，即靶向制剂。其研究内容包括靶向制剂的制备、性质、体内分布、靶向评定及药效与毒理。1993年Florence创办的
“Journal of Drug Targeting”，专门刊登靶向制剂的研究论文，促进了医药界 对于靶向制剂的重视和深入研究。 随着生物药剂学、纳米科学、材料科学等技术的发展，药物与新型药物载体材料不断涌现出来。微粒（球）、纳米粒和脂质体等己成为医药研发领域重要的新型给药系统技术。采用特定技术制备的药物纳米粒制剂具有良好的缓、控释给药特性，可以通过改变药物在人体内的药动学行为加强用药的安全性及有效性。 1 纳米靶向制剂的分类和特点 1.1 纳米靶向制剂的分类 按给药途径的不同，纳米靶向制剂可分为静脉给药、肌肉和皮下注射、口服给药、鼻腔给药、经皮给药及眼部给药等；按作用方法的不同，可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂；按靶向部位的不同，可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、心肌靶向制剂等；按载体的不同，可分为脂质体、纳米囊和纳米球、乳剂、微粒（球）等。纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯、丙烯酸共聚物等）制成粒径为10～1 000nm 范围内的固态胶体粒子，分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米球。这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。 1.2 纳米靶向制剂的特点 1.2.1 缓释性：许多药物在体内由于迅速代谢或排泄，使作用时间缩短。将药物包封成脂质体后，可减少肾排泄和代谢，从而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放。如按6 mg／kg 剂量静脉注射阿霉素和阿霉素脂质体［1］，两者在体内过程均符合三室模型，两者的消除半衰期分别为17.3h和69.3h。 1.2.2 靶向性：纳米粒进入体内可被巨噬细胞作为外界异物而吞噬，可增强肝、脾、淋巴系统肿瘤治疗效果并防止肿瘤扩散转移以及肝寄生虫、利什曼病等单核—巨
靶向制剂现代研究进展 高鹏 第一部分概述 靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发的热点。最初的靶向制剂指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，靶向制剂的研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。 一、靶向制剂的定义 靶向制剂的概念是Ehrlichp在1906年提出的，靶向制剂(targeting drug system,TDS)亦称靶向给药系统(targeted drug delivery system,TDD)，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。 靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效。成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒、可生物降解等四个要素。 二、靶向制剂的特点 靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点： 1.定位浓集 靶向制剂在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并停留相当长的时间，以更好的发挥药效。 2.控制释药 许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。 控制释药系统是以时辰药物治疗学为指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料,调节制剂的释药行为，是一种按照生理和治疗需要而定时、定量释药的新型给药体系。控制试剂可按需要在预定时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效的血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量、服用次数和药物的不良反应。 3.低毒副作用。靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，因此把对心、肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。 4.提高药物制剂的生物利用度。生物利用度（bioavailability）是指药物被机体吸收
靶向制剂的研究新进展及应用评价 第一节 1、主动靶向制剂通常粒径应不大于（C） A、1μm B、2μm C、3μm D、5μm E、8μm 2、成功的靶向制剂应具备（E）要素 A、定位浓集、长效性 B、零级释药、长效、载体无 C、被网状内皮系统识别 D、被巨噬细胞吞噬 E、定位浓集、控制释药以及无可生物降解 3、靶向制剂的载体微粒给药系统不包括（A） A、大分子连接物 B、脂质体 C、聚合物纳米粒 D、聚合物胶束 E、树状大分子 4、被动靶向制剂与主动靶向制剂最大的区别在于（A） A、表面未修饰特异性配体、抗体等 B、所用的载体材料不同 C、所修饰的靶向部位不同 D、所装载的药物浓度不同 E、包封位置不同 5、物理化学靶向制剂不包括（E） A、磁导向制剂 B、热敏感制剂 C、pH敏感制剂 D、栓塞制剂 E、缓控释制剂
1、微粒系统在体内的分布首先由其粒径大小决定的，50~100 nm粒径的微粒（A） A、进入肝实质细胞 B、由肝、脾吞噬细胞摄取 C、集中于肝，最终到达Kupffer细胞溶酶体中 D、通过肝内皮细胞或淋巴进入骨髓中 E、被巨噬细胞吞噬，在血液中清除 2、微粒表面性质决定了吸附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径，带负电的微粒意味着（C） A、血液中长循环 B、易被吞噬从血中清除 C、肝单核巨噬细胞系统吞噬，滞留于肝 D、截留于肺 E、通过肝内皮细胞或淋巴进入骨髓中 3、pH敏感型结肠定位给药系统常用的载体材料有（A） A、丙烯酸树脂 B、二油酰磷脂酰乙醇胺 C、EDC D、聚乙二醇 E、卵磷脂 4、曲妥珠单抗的靶向原理属于（D） A、免疫磁性微球 B、免疫纳米粒 C、免疫脂质体 D、免疫复合物 E、受体介导的主动靶向 5、多孔聚苯乙烯微球：微球硝化后，用（A）将微球磁化，并偶联单克隆抗体 A、Fe2(SO4)3 B、FeO C、Fe2O3 D、Fe3O4 E、FeSO4
肝靶向给药系统的研究进展 肝脏治疗药物由于潜在的不良反应一直影响着人们的生活水平,如何发挥药物的肝靶向性成为医师们的研究热点。本文系统地阐述了肝脏靶向给药系统三大类型的靶向释药原理,并对近年来的研究进展进行了综述和展望。 标签：肝靶向;受体介导;固体脂质纳米粒;磁性导向 肝脏是人体参与消化、排泄、解毒和免疫等过程的重要器官,肝脏疾病是临床常见病和多发病,有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌等极大地危害着人类的健康。其治疗目的主要是基于药物到达肝脏病变部位、杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病症状。临床用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等肝脏疾病的药物较多,但大多数药物由于在肝脏分布少、对其他脏器毒副作用大或在体内不稳定等,其临床应用受到很大限制,因此,探索肝脏疾病的有效治疗方法是当今世界面临的一个重要课题。靶向制剂(TDDS)是一类使药物浓集到靶器官、靶组织、靶细胞,既最大限度地发挥了药物的疗效,降低对其他正常器官、组织及全身的毒副作用,又可增加药物的稳定性,减少药物的用量,使制剂具有缓释或控释特性的靶向给药系统,为第四代药物制剂,是药剂学领域研究的热点之一。肝靶向给药系统(HTDDS)可将药物有效地送到肝脏的病变部位,减少全身分布,减少用药的剂量和给药次数,提高药物的治疗指数,降低药物不良反应,因此,HTDDS对肝病治疗具有积极的推动作用。近年来,关于HTDDS用于肝病治疗的研究不断涌现,特别是肝靶向药物临床治疗的积极开展,为肝病的靶向药物治疗提供了科学的理论依据和有益的临床尝试,本文就肝靶向给药系统的类型、原理及近5年来的研究新进展进行综述。 1 肝的主动靶向给药 肝脏的主动靶向是指用修饰的药物载体作为“导弹”,将药物定向地运送到肝细胞中浓集而发挥药效,其主要是利用受体-配体结合或抗原-抗体结合等生物特异性相互作用,以及利用前体药物实现药物的靶向传递[1]。 1.1 去唾液酸糖蛋白受体介导 去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是特异性存在于哺乳动物肝细胞上数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体,可特异性识别末端带有半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋白,并与之相结合,所形成的配基-受体复合物发生微观簇集,然后内陷,复合物被细胞内吞进入溶酶体,释放出负载药物。去唾液酸糖蛋白受体并不被降解,重新被转运到细胞膜上,参与下一轮循环[1]。这种结合具有组织特异性、饱和性、分子特异性和种属性,以末端为半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的糖蛋白为载体,与药物相结合获得药物-载体共轭物,这种共轭物在体内能被ASGP-R所识别并结合,从而发挥肝靶向作用。ASGP-R为作用于靶点的肝靶向药物研究,引起了药物研究工作者的极大重视[2-4]。
中药靶向制剂的研究进展 上世纪末，Paul Ehrih首次提出了“魔弹”的想法：“如果要使合成药物发挥疗效，首先必须找到对某一器官有亲和性的载体，才能将活性基团载到特定的器官去”。今天，已可从多种途径来实现Ehrih的梦想，这就是靶向制剂给药。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断阔新，给药途径、靶向的专一性及特效性方面均有突破性的进展 1靶向制剂的定义 靶向制剂亦称靶向给药系统(TDDS)，是一种新的制剂技术和工艺，属于第二代控制释放产品，是DDS理念的具体体现，这种制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响 2靶向制剂的特点 靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：提高药物对靶组织的指向性，药物集中于靶区；减少用药剂量；提高疗效t降低药物对于正常细胞的毒性。靶向制剂的释药特点：靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区．在到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。同时，其释放药物尽可能平衡而持久。 3中药靶向制剂的研究 中药靶向制剂是一类将中药经提取分离，得到有效部位或单体，采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞)，使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提供疗效，降低全身毒副作用，以这种方法制成的制剂称为中药靶向制剂。近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质体、磁性药物制剂、靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较人的进展。 3．1 脂质体：脂质体是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微形球状体。脂质体在体内通过内吞作用被网状内皮系统作为异物吞噬，或通过细胞融合作用进入靶细胞，进入溶酶体后裂解释放出药物。脂质体可以作为抗癌、抗寄生虫和原虫药物的载体，同时具有控释、提高疗效和增加药物稳定性等优点。根据其结构不同可分为：(1)单室脂质体，粒径不大于25um；(2)多室脂质体，粒径不大干5um；(3) 多相脂质体，粒径为0．25-2um； (4)修饰脂质体，粒径为5—0.25 u m。大多数脂质体的粒径为0．13土0．06um。 3．2药质体药质体：是一种新型给药系统，一般粒径范围在10-100nm的药质体制备方法与固体脂质纳米粒大体相似。但药质体又不同于其它微粒制剂，制剂中的药物既为活性成分又充当药物载体，因而具有独特的优点，能避免传统的各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性的缺陷。 3．3中药微球微球：是指药物分子分散或被吸附在高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统。与中药传统制剂相比，微球制剂具有能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度，给药途径多样化，疗效持久、安全等优点。 3．4纳米粒：是直径在10-500rim 之间的固状胶态粒子，活性成分(药物、基因等)通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合作用位于粒子表面。固体脂质钠米粒是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将约物包裹于类脂核中，制成粒径约为50-100nm的固体胶粒给药体系。纳米粒目前的多采用可降解的共聚物作为制备材料，用PEG、聚乙烯醇(PV A)、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸．神经节酯等进行修饰，使其达到延长循环目的。 3．5纳米制剂的临床应用：纳米制剂作为药物载体，优点很多：可缓释药物而延长作用时间，具有靶向输送功能，大大增强药物疗效而减少用量，减轻不良反麻，提高药物的稳定性。
靶向制剂的研究新进展及应用评价 靶向制剂概述 1、成功的靶向制剂应具备（）要素 E 2、靶向制剂的载体微粒给药系统不包括 A 3、被动靶向制剂与主动靶向制剂最大的区别在于 A 4、靶向制剂按载体的不同，可分为 D 5、物理化学靶向制剂不包括 E 6、主动靶向制剂通常粒径应不大于 C 靶向制剂的基本原理 1、曲妥珠单抗的靶向原理属于 D 2、细胞依靠细胞表面的受体特异性的摄取细胞外蛋白、激素或其他物质，属于 E 3、多孔聚苯乙烯微球：微球硝化后，用（）将微球磁化，并偶联单克隆抗体 A 4、pH敏感型结肠定位给药系统常用的载体材料有 A 5、微粒表面性质决定了吸附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径，带负电的微粒意味着 C 6、微粒系统在体内的分布首先由其粒径大小决定的，50~100 nm粒径的微粒 A
靶向制剂的评价 1、荧光报告基因属于 B 2、下列靶向制剂属于被动靶向制剂的是 D 3、靶向制剂粒径测定方法不包括 E 4、靶向制剂理化评价的指标不包括 C 5、靶向性评价指标不包括 E 6、靶向制剂最重要的属性是 A 靶向制剂的应用示例 1、采用药物的聚-L-赖氨酸共扼复合物可增加抗肝药物对慢性（）的治疗指数 C 2、下列靶向制剂属于被动靶向制剂的是 D 3、主动靶向制剂 C 4、抗癌药物顺铂与（）修饰生物素结合载体羧甲基葡聚糖形成复合物，给药15ｈ时肝中铂的浓度仍较高A 5、PGE1共扼物可有效抑制血浆中（）的增加 D 6、半乳糖基BSA具有较强的（）导向性 B
肾脏恶性肿瘤的靶向治疗 1、肾细胞癌按照其病理类型进行分型，不包括以下哪项 D 2、肾细胞癌的发病与以下哪种因素无关 C 3、除以下哪项外，索拉非尼均可进行抑制 A 4、AXIS试验显示，阿西替尼具有不低于（）级的毒性作用 C 5、对于免疫治疗难治性的患者，贝伐单抗（）给药可使总体反应率提高10.0% D 6、肾细胞癌在西方国家约占成年癌症病例的 B NSCLC生物分子靶向治疗 1、（）联合多西他赛治疗非小细胞肺癌不分组织学分型 D 2、VEGF相关的基因家族由六个分泌糖蛋白组成，其中不包括 C 3、在东亚，非小细胞肺癌启动基因中占比最大的是C
靶向制剂的应用及发展方向 摘要靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。 关键词靶向制剂；微球；纳米粒；脂质体；应用 靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。 靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。 1.概述 靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。 1.1靶向制剂的分类 靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有
中药靶向制剂的研究现状及其前景 摘要：根据近十年来发表的有关靶向制剂的论文和专著，并结合其在中药现代化发展战略中的地位和作用，通过介绍靶向制剂的要素和评价参数，探讨了主动靶向、被动靶向、物理化学靶向等三个方面，阐明了中药靶向制剂的研究现状，并提出了中药靶向制剂的发展趋势及前景。 关键词靶向制剂脂质体微球 近20年来,医药科学迅猛发展,药物种类日益繁多,制剂不仅在数量、品种上大幅度提高，而且在质量、剂型更新方面也有很大的进展，制剂按历史发展过程可划分为四个时代，第一代是常规制剂，第二代是肠溶制剂，第三代是缓、控释制剂，第四代是靶向制剂。 1 靶向制剂的概念 靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug systerms,TDS)，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。靶向制剂可利用载体将药物选择性地积集于作用部位而发挥药效，以达到高效而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物。靶向制剂被认为是抗癌药的适宜剂型所以其最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。 2 靶向制剂的分类及作用特点 按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统；按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。而如果根据要达到特定部位的靶向要求，分为三大类，即被动靶向、主动靶向、物理化学靶向。 2.1 被动靶向制剂即为自然靶向，一般的微粒给药系统具有被动靶向的性
靶向制剂的研究与发展 靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式，为第四代药物剂型，被认为是抗癌药的最适宜的剂型。近20年来随着细胞生物学、分子生物学和材料学等科学的飞速发展，靶向制剂的研究俨然已经成为国内外药剂研究的热点之一。 1 被动靶向制剂的概述 又称自然靶向制剂，是利用药物载体既将药物选择性地到达到达特定的部位，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的给药系统。选择性给药可以增强药物在靶部位的活性并减少其在非靶部位的毒副作用, 提高药物的治疗指数。[1]被动靶向制剂包括脂质体、微球、乳剂、纳米粒等。 2 脂质体 脂质体是由磷脂双分子定向排列而成的直径几微米至几毫米的人工制备的超细粒子[2],内部为水相的闭合囊泡,具有易于在生物体内降解、无免疫原性、无毒性等特点[3]。脂质体自发现以来，随着其制备方法、组成及表面修饰成分等不断的发展，脂质体越来越受到关注。作为抗肿瘤药物的有效载体，能明显提高抗肿瘤效果，部分已在临床上使用[4]。 2.1 脂质体分类 按脂质体的结构性能可将脂质体分为被动靶向脂质体和主动靶向脂质体, 主动靶向脂质体由于其修饰的方法及部位的不同, 主要分为空间稳定脂质体(又称长循环脂质体)、糖基修饰脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体等;按脂质体所带电荷可将其分为阳离子脂质体、阴离子脂质体和中性脂质体。[5] 2.2 脂质体的作用特点 2.2.1 脂质体具有靶向性和淋巴定向性。①天然靶向性，由于脂质体进入体内就被巨噬细胞作为外界异物吞噬的天然倾向产生。②隔室靶向性，是脂质体通过不同的给药方式进入体内后可以对不同部位具有靶向性。③物理靶向性，因物理因素的改变而改变脂质体膜的通透性从而引起脂质体选择性地在该部位释放药物。④配体专一性，脂质体通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用, 而使脂质体在靶区释放药物。 2.2.2 缓释性。通过延缓药物代谢和清除，降低药物分布体积，有选择性地增加药物在预期作用部位的浓度而提高治疗指数，并提供持续性的药物释放。[6] 2.2.3降低药物的毒性。将那些对心脏、肾脏有毒性的药物, 尤其是对正常细胞有毒性的抗肿瘤药物, 包封成脂质体可以明显降低药物的毒性。 2.2.4 提高药物的稳定性。将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中, 药物因受到脂质体双层膜的保护,在很大程度上提高了药物的稳定性。 2.2.5 具有细胞亲和性和组织相容性。因脂质体是类似生物膜结构的囊泡,可使药物能充分向靶细胞靶组织渗透, 经溶酶体消化释放药物。[7] 2.3 脂质体的应用 脂质体是一种结构和组成都类似于生物膜的超微型药物载体,在过去40年中作为抗肿瘤药物的载体得到了广泛的发展, 已经临床应用了近20年。[8]周正源等[9]通过实验表明随着脂质体表面多肽密度的增加，脂质体有所提高，显示其在肿瘤组织中的聚集量增多、停留时间延长，提示更有利于药物在肿瘤部位的作用。 3 微球 微球是指药物分子分散或被吸附在白蛋白、明胶、聚丙交酯等高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统。制备微球的载体材料很多,主要分为天然高分子微球(如淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。[10]微球对药物的适应性
靶向给药系统 靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作 用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制
剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m 的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒 可靶向骨髓组织。此外微粒给药系统的靶向性可通过控制控制表面电荷、颗粒的大小、选择不同表面化学性能的载体材料等来实现靶向给药的目的。 前体靶向药物是指将一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的。根据病变部位或者肿瘤细胞的独特的代谢特点及不同的营养物质的需求特性将药物进行合理的前药化修饰而获得治疗效果明显，毒副作用少的药物。例如有人利用肿瘤细胞对维生素B12的高需求的特点将维生素B12与秋水仙碱进行前药化修饰结合获得了肿瘤靶向治疗药物。有人根据肿瘤组织的高金属蛋白酶表达的特点将秋水仙碱与金属蛋白酶底物多肽结合而获得活性较好的前体药物。有报道将含有心肌靶向肽（CTP ）和光敏剂，二氢卟酚e6（CE6），制成的CTP-CE6的纳米颗粒静脉注