紫杉醇靶向制剂的研究进展
陈建龙;任丽莉;陈国广
【摘要】Objective To introduce the progress on the research in paclitaxel targeted delivery. Methods Correlative research of both domestic and abroad was summarized in recent years , and the method of preparation, performance,effective function etc. were introduced. Finally,foreground in the research in paclitaxel targeted delivery was indicated. Results Targeting agents not only improve the solubility of paclitaxel, but also reduce its toxic side effects. Conclusion The paclitaxel targeted delivery supplied a new approach for cancer chemotherapy. So it is a kind of very promising clinical application of dosage forms of anticancer.%目的介绍紫杉醇靶向制剂的研究进展.方法综述近年来国内外相关研究,介绍紫杉醇靶向制剂的制备方法、性能和药效等,指出目前紫杉醇靶向制剂的研究前景.结果紫杉醇靶向制剂不仅提高紫杉醇的溶解度,而且降低其毒副作用.结论紫杉醇靶向制剂为癌症化疗提供了新的研究途径,是很有临床应用前景的抗癌药物剂型.
【期刊名称】《西北药学杂志》
【年(卷),期】2011(026)005
【总页数】3页(P390,封3-封4)
【关键词】紫杉醇;靶向制剂;抗癌药物
【作者】陈建龙;任丽莉;陈国广
【作者单位】南京工业大学药学院,江苏南京211816;南京工业大学药学院,江苏南京211816;南京工业大学药学院,江苏南京211816
【正文语种】中文
【中图分类】R94
紫杉醇(paclitaxel,taxol),是红豆杉属植物中的一种四环二萜类次生代谢产物,是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。肿瘤细胞接触紫杉醇后在细胞内积累大量的微管,这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止在有丝分裂期,阻断了细胞的正常分裂。另外,有关研究证实,紫杉醇也能够抑制血管新生和肿瘤细胞转移。紫杉醇是临床化疗药物的一线用药,美国FDA批准,可用于治疗乳癌、晚期卵巢癌、非小细胞癌(NSCLC)、脑部和颈部恶性肿瘤、结肠癌及因ADIS 引起的卡波西氏肉瘤。
紫杉醇由于其水溶性很差,限制了其临床应用。国内用于临床治疗的是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)和无水乙醇1∶1混合的复合溶媒中。聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致变态反应。另有研究表明,cremophor EL可溶解PVC输液器中的二乙烯基邻苯二甲酸盐,引发毒性反应[1]。此外紫杉醇对机体有许多毒副作用,如骨髓抑制、神经毒性反应、心脏毒性反应、关节或肌肉痛、肝脏毒性反应、肾脏毒性反应等。
靶向制剂可以提高药物在靶部位的浓度,有效降低血液及其他组织中药物,从而减少用药剂量,提高疗效,降低毒副反应。笔者就国内外紫杉醇靶向制剂的研究进行了综述。
1 植入剂
紫杉醇很难透过血脑屏障达到脑组织,对于一些脑部肿瘤,如神经间质胶质瘤,治疗效
果不是很有优势。有研究将紫杉醇制成聚合物植入剂,植入脑部,避开血脑屏障,提高靶部位的药物浓度。研究者制备了紫杉醇的聚乳酸聚羟基乙酸(PLGA)纳米纤维植入剂[2-3]。该植入剂的体外释放实验表明,在植入初期出现轻微突释给药,其后给药量趋于稳定,能持续释药60 d,并呈零级递增。体内植入后14,28和42 d后,血液及其他药物聚集区的紫杉醇量低于检测限,相对于紫杉醇注射液对照组,植入组无相应的神经毒性和全身性毒性反应。另有研究者制备了紫杉醇PLGA泡沫植入剂[4]。泡沫孔径在50～400 μ m,有利于药物释放和 PLGA体内降解。体外肿瘤细胞增殖抑制实验结果表明,该植入剂表现出良好的肿瘤细胞增殖抑制能力,同时能够诱导细胞凋亡,且不会出现肿瘤组织边际细胞复苏的现象。植入实验动物体内2,3和4周后,其药物释放率分别为5%～9%,10%～15%和20%,呈零级递增。植入4周后,颅内药物浓度达到平衡稳定,可维持1个月。经LCMSM检测,颅内组织中无游离态紫杉醇,提示紫杉醇与组织结合后,起到了一定的缓释作用。在实验期间,实验动物无体质量减少、发生毒性反应等。
2 聚合物纳米粒
聚合物纳米粒是通过包裹聚合物载体的方法,将药物制成纳米级别的微粒、毫微粒,所用的聚合物有聚乳酸、聚羟基乙酸(PGA)、甲氧基聚乙二醇(MePEG)、聚己内酯(PCL)等[5],目前最常用的是聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物(PLGA)。此类聚合物在体内可降解。聚合物纳米粒表面可进行修饰,以达到更好的靶向效果。研究者用PLGA来制备紫杉醇纳米粒,并且在纳米粒表面用生物素进行修饰[6]。在体外细胞毒性实验中,该纳米粒表现出非常大的细胞毒性。体内肿瘤抑制实验中,该制剂对耐药性肿瘤的抑制作用高于紫杉醇注射给药。研究者同样在紫杉醇的聚乳酸聚乙二醇(PLA-PEG)纳米粒表面偶联生物素,增加紫杉醇的靶向给药作用,降低了紫杉醇在正常组织的聚集,减少了毒副作用[7]。研究者在紫杉醇的PLA-PEG纳米微粒上修饰K237-(HTMYYHHYQHHL)多肽[8]。该多肽可以与血管新生因子2(VEGFR-2或
KDP)特异性结合。在纳米粒上修饰该多肽后,可以将紫杉醇靶向至肿瘤组织,抑制血管新生,从而达到抑制肿瘤的效果。
也有人研究将药物制成磁性微粒,通过外部定向磁场,使药物在靶部位浓集,达到靶向作用。研究者制备了紫杉醇聚乙二醇聚乳酸聚羟基乙酸磁性纳米粒(PTX-PEG-PLGA)[9]。张景勍等[10]采用逆相蒸发法制备的紫杉醇磁性泡囊,包封率高达
96.29%,在冰箱内(3～5℃)、室温(15～25℃)与37℃(湿度75%)下放置3个月,外
观形态、粒径及分布、包封率均几乎无变化。林本兰等[11]制备的紫杉醇磁靶向微粒,是以紫杉醇和自制的纳米F3O4水溶胶混合,除去有机溶剂。其有效载药量达
3.013%,在72 h内未见任何不溶物析出。
3 脂质体
紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液相比,具有更高的抗肿瘤活性和较低的毒性,耐受性也
明显好于紫杉醇注射液。紫杉醇脂质体的制备多数采用薄膜分散法,也可以用逆相
蒸发法。国内已有注射用紫杉醇脂质体上市,商品名为力扑素。据研究显示,紫杉醇
脂质体联合使用顺铂,在未进行大剂量激素预处理的前提下,治疗2个疗程,不会出现严重的变态反应及胃肠道反应,且疗效与传统的紫杉醇类似。另外,紫杉醇脂质微球
注射液,也已于2007年9月在国内获得批准进入临床研究[12]。
但是普通脂质体对网状内皮组织系统具有被动靶向性,且在体内容易经血液蛋白、
酶作用造成包封药物的渗漏,从而导致脂质体不能将药物定向运送到靶区。为提高
脂质体的靶向性,国内外广泛关注新型脂质体的研究。主要有隐形脂质体、热敏脂
质体、磁性脂质体、免疫脂质体、pH敏感脂质体等。将一些单克隆抗体、多肽、化合物与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体,可以提高脂质体的主动靶向性。Wu Jun等[13]制备紫杉醇叶酸受体靶向脂质体。其脂质比率是:磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)∶二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)∶单甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺聚合物(mPEGDSPE)∶叶酸聚乙二醇磷脂酰乙醇胺聚合物(folate-PEGDSPE)为
85.5∶9.5∶4.5∶0.5,脂质与紫杉醇的比率是33∶1。先通过二步法化学合成
folate-PEG-DSPE。将这些物质溶解于氯仿,40℃下真空旋转蒸发除去溶剂后,用100 g·L-1蔗糖溶液水化,最后经0.2和0.1 μ m的聚碳酸酯膜挤出,即得。所制备
的紫杉醇叶酸受体靶向脂质体平均粒径为93.4 nm,4℃下保存72 h,脂质体的粒径
和药物包封率不发生变化。Yang Tao等[14]在紫杉醇脂质体表面偶联抗上表皮生长因子-2受体(HER2)的单克隆抗体。共聚焦显微镜观察发现,该免疫脂质体可通过与肿瘤细胞表面的HER2受体特异性结合而被细胞识别吞噬。这样便提高了紫杉
醇在肿瘤组织处的分布浓度。与紫杉醇注射液比较,该免疫脂质体的血液半衰期明
显延长,达12.20 h。
肖超等[15]将硬脂酸、乙醇、Tween 80和紫杉醇在(73±2)℃水浴中混合搅拌至透明,迅速加入分散好的F3O4纳米粒磁液,搅拌均匀,冷冻干燥后即得紫杉醇磁性纳米脂质体。
4 微乳
将紫杉醇制成微乳,不仅可以增加紫杉醇的水溶性,而且可以通过网状内皮细胞的吞噬,在部分组织器官中浓集,达到被动靶向作用。王俊平等[16]利用薏米仁油制备紫
杉醇微乳,并且在其表面用聚乙二醇(PEG)进行修饰,增加了该微乳的血液循环时间。实验结果表明,薏米仁油紫杉醇微乳不仅降低了紫杉醇的急性毒性,而且薏米仁油和
紫杉醇具有显著的协同抗肿瘤作用。有学者报道[17],利用低密度脂蛋白紫杉醇聚
合物(LDL-PTX)的纳米微乳治疗动脉血管粥样硬化,通过LDL将紫杉醇靶向运至病
变冠状动脉处,抑制血管上表皮细胞增殖。紫杉醇在血液中的半衰期达到23.35 h,
且不影响人体正常血脂水平。
紫杉醇Tocosol乳剂2005年1月获美国FDA批准用于非表皮尿路癌治疗。但针对乳腺癌疗效评价研究的Ⅲ期临床研究,却未能获得预期结果,特别在安全性方面,故Sonus公司在2007年9月宣布Ⅲ期临床研究失败,并放弃向FDA的新药申请[12]。
5 生物大分子聚合物
生物大分子与紫杉醇结合,可以提高紫杉醇的疗效和水溶性,并有一定的主动靶向性能。此类大分子主要有白蛋白,透明质酸、脂肪酸、氨基酸等。
美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市(ABRAXANE),由美国生命科学(American Bioscience)公司开发用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。该品的批准基于对转移性乳腺癌病人3项临床研究的数据,包括2项106例患者参加开放的Ⅱ期临床研究,1项 454例患者参加,与采用Cremophor-EL溶媒的Taxol注射液进行的随机对照Ⅲ期临床研究。接受该药治疗的病人疗效几乎是含cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。因该药不含有毒溶媒,用药剂量大,故可增强抗肿瘤作用。此外,白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质,研究显示它在快速生长的肿瘤中蓄积。因而,白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞,提高药物的疗效。
透明质酸是由N-己酰氨基葡萄糖及D-葡萄糖醛酸的重复结构组成的线形多糖,其广泛存在于动物的关节、软骨、结缔组织中。有关研究证明,透明质酸是一种很好的靶向物质,是众多生物功能不可或缺的介质,如细胞增殖和转移、炎症、伤口愈合及肿瘤扩散。体内细胞中透明质酸的含量可以用来预测肿瘤的恶性发展状况[18]。另外一般肿瘤细胞表面会过度表达透明质酸受体,如CD44/HAS2/Hyal-2和RHAMM等。通过与这些受体特异性结合,透明质酸可以将药物靶向导至肿瘤细胞组织。研究者[19]制备紫杉醇透明质酸聚合物治疗浅表性膀胱癌。紫杉醇水溶性提高将近500倍。体外增殖抑制实验中,该聚合物比游离紫杉醇抑制力更强。灌药后2 h,不存在药物渗漏,组织耐受性好,不发生黏膜破坏和浸润性炎症。而根据药物组织分布实验发现,紫杉醇透明质酸聚合物比游离紫杉醇更容易在靶部位聚集。相对于正常细胞,癌细胞的增殖快,所以需要更多的能量,以及产生更多的代谢产物,因此对一些必需脂肪酸的需求量更多,如亚麻酸、亚油酸、以及二十二碳六烯酸(DHA)。
研究表明[18],这些必需脂肪酸与一些癌症(乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)发生有关联。据报道,ω-6不饱和脂肪酸能促进动物体内肿瘤生成和转移,而ω-3不饱和脂肪酸
能抑制肿瘤细胞生长。Bradley等[20]以DCC为催化剂,在聚氧乙烯蓖麻油、乙醇
和生理盐水组成的溶媒中,合成紫杉醇-二十二碳六烯酸聚合物。该聚合物的细胞毒性比紫杉醇低10个级别。体内肿瘤抑制实验,紫杉醇聚合物给药60 d后,肿瘤细胞仍处于受抑制状态,实验动物不出现后置瘫痪现象,而紫杉醇注射液实验组,给药10
d后,肿瘤细胞生长反弹,同时出现实验动物后肢瘫痪。
Song Yi-Ning等[21]制备的聚谷氨酸-紫杉醇聚合物(PGPTX),明显增加了紫杉醇
的水溶性和稳定性,增强了紫杉醇的抗癌作用,减少了不良反应。
6 其他
Eve Ruel-Gariepya等[22]制备了温敏性紫杉醇壳聚糖水凝胶。其将壳聚糖溶液经多元醇甘油磷酸钠(GP)中和,得到壳聚糖-甘油磷酸钠复合物(C/GP)。该复合物在室温或低于室温可长时间保持液态,而当温度升高到生理温度(37℃)后凝胶化形成水
凝胶。体外释放实验表明,该水凝胶可持续释放紫杉醇达1个月,体内药效实验显示,其抗肿瘤作用与紫杉醇注射液类似,而毒副作用明显小于后者。Osamu Soga等[23]制备了一种温敏性紫杉醇聚合物胶束,该胶束是聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺
乳酸和聚乙二醇的共聚物。紫杉醇载药量在2 mg·mL-1左右,粒径在60 nm处,呈窄粒度分布。生理条件下,该紫杉醇聚合物胶束可稳定200 h,且血清蛋白在15 h内对其无任何影响。
此类温敏性聚合物对人体组织无任何不良影响,且在制备过程中,不加交联剂、表面
活性剂等,从而避免了毒副反应。
7 小结
相较于传统紫杉醇注射液,以上紫杉醇靶向制剂不仅很好地增加了紫杉醇的水溶性,
也避免了Cremophor EL等有机溶剂引起的变态反应,而且这些靶向制剂很好地提
高了紫杉醇的抗癌效果,降低了全身毒副作用。目前已上市应用于临床的靶向新剂型有白蛋白溶剂型纳米紫杉醇(ABI-007)、紫杉醇脂质体(力扑素)。
随着制剂技术的发展,主动靶向给药体系逐渐成为目前国内外最热门的研究方向,如热敏性制剂、与单克隆抗体或其他具有靶向功能的分子相结合、磁性微球制剂等。不但进一步提高了药物的靶向性能,更为紫杉醇的癌症化疗开辟了新的途径。相信在未来,在药学、医学以及分子生物学等多种学科研究者共同协作下,更多的紫杉醇靶向制剂可望用于临床。
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紫杉醇药源的研究进展毕业论文 随着生物技术的发展，加之人们对于生命科学的不断探索，许多天然药物的药源也随之被不断研究，其中就包括了一种具有抗肿瘤特性的天然化合物——紫杉醇。紫 杉醇作为一种著名的抗肿瘤活性成分，已经成为了肿瘤治疗领域的一个研究热点。本 文旨在对紫杉醇的药源及研究进展进行探讨。 一、紫杉醇的药源 紫杉醇是一种从红豆杉科植物中提取的天然生物碱，其主要产自于太平洋西北部及加拿大地区的云杉树（Taxus brevifolia Nutt），同时也有些产自于欧洲、亚洲等地 的兴安落叶松（Taxus chinensis）及四川云杉（Taxus wallichiana Zucc. var. Mairei），其中以加拿大云杉树为最为优质的原材料。这些植物当中主要以云杉为最为优质的紫 杉醇药源。紫杉醇主要由云杉树的树皮、树干、叶片等部位提取，这些部位都含有不 同程度的紫杉醇，但重要的是树皮和树干部分的含量最为丰富。而提取紫杉醇的方法 主要有两种：一种是利用化学方法提取，如用乙酸乙酯等有机溶剂从云杉树的树皮、 树干、叶片等部位中进行提取；另一种是利用生物技术手段进行提取，如利用云杉拟 南芥转基因的方法进行人工合成。无论是哪种方法，其提取效率都受到很多因素的影响，如采集季节、采集地区、提取方法等因素均能影响提取效率。 二、紫杉醇的药理作用及研究进展 1. 紫杉醇的药理作用 紫杉醇作为一种重要的抗肿瘤植物成分，在药理作用方面表现出了多种作用机制。目前研究表明，紫杉醇主要通过干扰细胞微管的动态稳定发挥其药理作用，从而阻止 肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期停滞在G2/M期，最终导致肿瘤细胞的死亡。同时，紫杉醇还表现出免疫调节、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集等多种作用。 2. 紫杉醇的研究进展
紫杉醇的研究进展 【摘要】：紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。作为抗肿瘤药物应用于临床，特别是紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系获得了重要成果。恶性肿瘤患者应用紫杉醇的临床资料,观察药物的毒副作用,总结紫杉醇临床应用特点。探讨紫杉醇的作用机理及其获得方法。 【关键词】：红豆杉紫杉醇抗癌次生代谢产物生物合成机理 紫杉醇简介 紫杉醇最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离提取的新型抗癌植物药，1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇上市，美国BMS公司，商品名Taxol，用于治疗卵巢癌。紫杉醇的特点是广谱抗癌。对肺癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤、结肠癌和HIV 引起的卡波济肉瘤也有效【1】。 紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Tax01)分子式为C47H5lNOl4，是1963年美国化学家Wall 等首先从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物，命名为紫杉醇,1971年利用X射线确定了它的结构，紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。紫杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解【9】。 紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，资源很匮乏。由于美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。在中国，８０％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含量最高。从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是92.5%），已慢慢死去。
紫杉醇靶向制剂的研究进展 陈建龙;任丽莉;陈国广 【摘要】Objective To introduce the progress on the research in paclitaxel targeted delivery. Methods Correlative research of both domestic and abroad was summarized in recent years , and the method of preparation, performance,effective function etc. were introduced. Finally,foreground in the research in paclitaxel targeted delivery was indicated. Results Targeting agents not only improve the solubility of paclitaxel, but also reduce its toxic side effects. Conclusion The paclitaxel targeted delivery supplied a new approach for cancer chemotherapy. So it is a kind of very promising clinical application of dosage forms of anticancer.%目的介绍紫杉醇靶向制剂的研究进展.方法综述近年来国内外相关研究,介绍紫杉醇靶向制剂的制备方法、性能和药效等,指出目前紫杉醇靶向制剂的研究前景.结果紫杉醇靶向制剂不仅提高紫杉醇的溶解度,而且降低其毒副作用.结论紫杉醇靶向制剂为癌症化疗提供了新的研究途径,是很有临床应用前景的抗癌药物剂型. 【期刊名称】《西北药学杂志》 【年(卷),期】2011(026)005 【总页数】3页(P390,封3-封4) 【关键词】紫杉醇;靶向制剂;抗癌药物 【作者】陈建龙;任丽莉;陈国广
山榛子提取紫杉醇的研究进展 山榛子提取紫杉醇的研究进展 随着现代医药技术的不断发展，越来越多的天然植物被引入到药物研究中。作为一种重要的植物化学物质，紫杉醇被广泛应用于治疗多种癌症。而山榛子则成为了一种常用的紫杉醇来源。本文将对山榛子提取紫杉醇的研究进展进行探讨。 一、紫杉醇的生物活性 紫杉醇是一种天然存在于紫金龙属(Pacifc yew)植物中的二萜类化合物，在肝癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗上表现优越。其通过干扰微管聚合与解聚进而抑制癌细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，还可激活细胞凋亡途径、诱导细胞周期停滞等多种方式抑制癌细胞的生长。因此，紫杉醇广受医学界中的关注。 二、山榛子提取紫杉醇的研究 山榛子是被广泛应用于紫杉醇提取的一种自然纯源。近年来，国内外研究学界在山榛子的提取技术上进行了大量的研究。下面对这些研究进展进行综述。 1.山榛子的来源与种类 山榛子主要分布于欧洲、亚洲、北美洲和南美洲的温带地区，位于中黑海与喜马拉雅山脉之间，主要产自美国、加拿大、中国和俄罗斯等国。近年来，随着山榛子商业价值的提高和需
求的增加，国内外研究学界开始在野生、普通和北纬度的山榛子中进行了大量研究。 2.提取技术 经过多年的研究探索，目前山榛子提取紫杉醇的技术主要包括两种：超临界流体萃取(SFE)和常温常压萃取。 (1)超临界流体萃取 超临界流体萃取作为一种相对新的提取技术，在肿瘤药物的提取中也得到了广泛应用。超临界流体萃取具有操作简单、高效、易于大规模生产的优点，逐渐成为山榛子提取紫杉醇的主流技术之一。 (2)常温常压萃取 常温常压萃取技术以其操作简便、成本较低的优点得到了广泛应用。常温常压萃取涉及到溶剂种类、浓度、萃取时间等多个指标，因此需要更高水平的技术支持。 3.提取条件 (1)山榛子的研磨 山榛子的研磨对紫杉醇的萃取效果有着重要的影响，细度的不同会对紫杉醇的损失和增益造成影响。 (2)提取溶剂的选择 相比于传统的脱水乙醇和甲酸解决方案，采用超临界二氧化碳、丙酮、丙二醇、苯和醇等新型溶剂是更理想的选择，因为它们具有更低的毒性、更高的稳定性和更好的萃取效果。
靶向制剂现代研究进展 高鹏 第一部分概述 靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发的热点。最初的靶向制剂指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，靶向制剂的研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。 一、靶向制剂的定义 靶向制剂的概念是Ehrlichp在1906年提出的，靶向制剂(targeting drug system,TDS)亦称靶向给药系统(targeted drug delivery system,TDD)，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。 靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效。成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒、可生物降解等四个要素。 二、靶向制剂的特点 靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点： 1.定位浓集 靶向制剂在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并停留相当长的时间，以更好的发挥药效。 2.控制释药 许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。 控制释药系统是以时辰药物治疗学为指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料,调节制剂的释药行为，是一种按照生理和治疗需要而定时、定量释药的新型给药体系。控制试剂可按需要在预定时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效的血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量、服用次数和药物的不良反应。 3.低毒副作用。靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，因此把对心、肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。 4.提高药物制剂的生物利用度。生物利用度（bioavailability）是指药物被机体吸收
紫杉醇药物作用机制、协同作用与耐药性、不良反应和泌尿系肿瘤化疗研究进展思考 紫杉醇属于目前已发现的最佳的天然抗癌药物，临床上已经应用于卵巢癌、乳腺癌以及部分肺癌和头颈癌患者的治疗。紫杉醇属于二萜生物碱类化合物，具有一定的抗癌活性，特点是广泛显著的生物活性、创新复杂的化学结构、奇缺的自然资源以及全新独特的作用机制，受到多个学科专家的青睐。紫杉醇是从被称为太平洋杉的树皮以及木材中分离提取出来的一种粗提物。紫杉醇的分子式为C47H54NO14，其作用靶位点在微管系统或者微管蛋白系统，有助于微管的聚合，对其降解进行抑制，将细胞分裂周期抑制在G2/M期，最后造成细胞凋亡。 作用机制 紫杉醇导致细胞凋亡与Bcl-2磷酸化、与P53、与C-Mos 基因表达、具有浓度依赖性以及细胞周期有关。Bcl-2磷酸化在细胞微管损伤引起死亡中属于重要步骤，紫杉醇可诱导Bcl-2磷酸化并将Raf1活化，进一步造成癌细胞凋亡。这表示紫杉醇对肿瘤的治疗具有潜在可能性。P53属于基因组的守护者，当DNA抗肿瘤药物作用于细胞时，其含量会急剧上升，并对一系列的基因表达进行有效激活进而使细胞凋亡。紫杉醇可对P53进行诱导并进一步使其表达，但是P53不属于紫杉醇诱导癌细胞凋亡的决定性因素，这表示P53在细胞对抗癌细胞药物起反应的才有可能是决定性的因素。C-Mos 基因属于重要的一个细胞抑制因子，可对成熟因子进行稳定，使其分裂抑制在分裂2期。紫杉醇的高浓度性可使细胞
形成稳定的微管束，并有大量的微管聚合物生成，对纺锤体的运动进行有效抑制，进而使细胞分裂停止在G2/M期，而低浓度的紫杉醇只是对细胞周期和生长进行抑制，没有表现出细胞的凋亡，表示细胞凋亡依赖于高浓度的紫杉醇。典型的细胞周期包括G1、S、G2、M这4个阶段，细胞周期的正常完成取决于是否可以通过若干个关卡，其中G1/S转换和G2/M转换最为重要。紫杉醇对细胞进行作用，使其停止在G2/M时期，出现在细胞凋亡之前。G2/M对化疗最为敏感，因此紫杉醇可作为化疗增敏剂在临床应用。 紫杉醇与泌尿系肿瘤化疗的关系 泌尿系肿瘤包括有肾肿瘤、膀胱肿瘤以及前列腺肿瘤等，本次主要介绍与这三种肿瘤之间的关系。紫杉醇用于各种不同肾癌细胞的治疗中，均可见剂量依赖性的生长抑制和凋亡，并有显著性的微管束聚合以及降解。但是不适用于易染细胞肿瘤。紫杉醇可在酒精中溶解，此时抗癌活性明显高于在二甲基亚砜中溶解的抗癌活性。紫杉醇在肾肿瘤患者化疗中的应用可延长其平均生存期，改善其生活质量。紫杉醇在临床上早已应用于膀胱肿瘤化疗中，对体外培养的组织使用紫杉醇发现其可使70%的培养细胞出现抑制效果，90%左右的出现凋亡，表示紫杉醇抗癌作用可能和DNA抑制方面存在相关性。紫杉醇可有效治疗膀胱肿瘤，可作为晚期治疗的一线药物，同时可治疗肾功能不全的患者，安全可靠，表示紫杉醇可对治疗膀胱肿瘤和肾功能不全的顺铂进行有效替代，紫杉醇进行膀胱灌注治疗的效果更佳，但是疗效不如静脉注射。紫杉醇治疗前列腺癌患者的4个月后，患者的肿瘤体积
靶向制剂的研究发展 【摘要】 本文以靶向制剂的分类、机制、作用特点及医药应用为主，综述了近五年来发表的一些有关靶向制剂的研究论文与研究成果，总结归纳了近年来靶向制剂的研究发展。 【关键词】 靶向制剂、靶向给药、载药微粒、脂质体、抗肿瘤药物、发展 靶向制剂的概念是1906年由Ehrlich年提出的,至今已经100多年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。自上个世纪70年代末 80 年代初人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。 靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。靶向给药可以增加药物在靶部位的浓度、降低药物在非靶部位的浓度、延长药物在靶部位的停留时间，从而提高给药后的疗效【1】。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视 靶向制剂的分类 1.被动靶向制剂(passive targeting preparation) 被动靶向制剂即自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常粒径在2.5-10μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。 单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括igg，补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度，也就决定了吞噬的途径和机制。 被动靶向制剂的载药微粒包括：脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。 ○1脂质体：系指将药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊，为类脂
中药靶向制剂的研究现状及其前景 摘要：根据近十年来发表的有关靶向制剂的论文和专著，并结合其在中药现代化发展战略中的地位和作用，通过介绍靶向制剂的要素和评价参数，探讨了主动靶向、被动靶向、物理化学靶向等三个方面，阐明了中药靶向制剂的研究现状，并提出了中药靶向制剂的发展趋势及前景。 关键词靶向制剂脂质体微球 近20年来,医药科学迅猛发展,药物种类日益繁多,制剂不仅在数量、品种上大幅度提高，而且在质量、剂型更新方面也有很大的进展，制剂按历史发展过程可划分为四个时代，第一代是常规制剂，第二代是肠溶制剂，第三代是缓、控释制剂，第四代是靶向制剂。 1 靶向制剂的概念 靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug systerms,TDS)，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。靶向制剂可利用载体将药物选择性地积集于作用部位而发挥药效，以达到高效而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物。靶向制剂被认为是抗癌药的适宜剂型所以其最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。 2 靶向制剂的分类及作用特点 按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统；按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。而如果根据要达到特定部位的靶向要求，分为三大类，即被动靶向、主动靶向、物理化学靶向。 2.1 被动靶向制剂即为自然靶向，一般的微粒给药系统具有被动靶向的性
紫杉醇新型制剂及临床研究进展 徐佳茗;夏学军;刘玉玲 【摘要】紫杉醇是一种临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物,其独特的阻碍微管蛋白解聚的作用机制使其对多种实体瘤具有良好的疗效。但由于紫杉醇的水溶性极低,早期上市的传统制剂采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻油( Cremophor EL)作为增溶剂,后者易引发一系列过敏反应,用药前需进行脱敏处理,严重限制了紫杉醇的临床使用,同时给患者带来极大的痛苦。不含Cremophor EL的紫杉醇新制剂的开发多年来持续受到国内外的广泛关注,其中成功上市的有紫杉醇脂质体(力扑素®)、注射用白蛋白结合型紫杉醇( Abraxane®)和紫杉醇聚合物胶束Genexol®-PM,进入Ⅰ~Ⅲ期临床研究的有脂质体LEP-ETU、阳离子脂质体EndoTAG®-1、胶束化纳米粒NK105和新型口服制剂DHP107。本文对上述新型制剂的特点及临床研究进展进行回顾和综述。%Objective Paclitaxel is a widely used broad spectrum antitumor drug in clinical treatment. Its spe-cific mechanism of anti-cancer,which is inhibiting depolymerization of microtubules,makes it efficient in various solid tumors. However,Cremophor EL has always been used as solubilizer in the market because of the poor aqueous solubil-ity of paclitaxel. Premedication to prevent a series of side effects caused by Cremophor EL is necessary,which has se-verely restricted the use of paclitaxel and brought patients great suffering. Recently,various new formulations of paclita-xel without Cremophor EL have been developed and have been given widespread attention at home and abroad for years. Among them,liposomal paclitaxel formulation ( Lipusu® ) and albumin-bound paclitaxel ( Abraxane® ) have al-ready been on the
紫杉醇合成途径及其生物学功能研究 近年来，紫杉醇越来越受到人们的关注，因为它不仅具有抗癌治疗的功效，同 时还能促进神经细胞生长，帮助治疗神经退行性疾病。而合成紫杉醇的过程也成为了生物化学领域的热门研究课题之一。本文将介绍目前常用的紫杉醇合成途径及其生物学功能研究进展。 一、紫杉醇的生物学功能 紫杉醇，是一种天然的二萜类化合物，存在于柏杉科植物中，是一种极为重要 的天然产物。它具有很多生物学功能，其中最为突出的是它的抗癌和神经保护效果。 1. 抗癌作用 紫杉醇是肿瘤化疗的重要药物之一，它主要通过抑制肿瘤细胞有丝分裂，阻止 细胞增殖，从而起到抗癌的作用。目前，紫杉醇已被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的化疗中，已经成为了治疗癌症的经典药物之一。 2. 神经保护作用 除了抗癌作用之外，紫杉醇还有一项重要功能就是对神经细胞的保护作用。研 究发现，紫杉醇可以促进神经元的生长和分化，抑制神经元的死亡，因此在治疗神经退行性疾病方面有着广阔的应用前景。 二、紫杉醇的合成途径 紫杉醇的合成一直是生物化学领域的研究热点之一。目前，研究人员已经发现 了多种紫杉醇的合成途径，其中最为重要的是叶黄素途径和肟化途径。 1. 叶黄素途径 叶黄素途径也称为黄酮途径，是目前紫杉醇合成的主要途径之一，其分子结构 如图1所示。
图1 叶黄素途径合成紫杉醇的分子结构图 叶黄素途径是从酪氨酸出发，经过多个酶催化反应，逐步合成紫杉醇。其中，最为关键的是对于黄酮酸和黄酮的合成，这两个物质是紫杉醇合成的重要中间体。 2. 肟化途径 肟化途径也是紫杉醇合成的重要途径之一，其分子结构如图2所示。 图2 肟化途径合成紫杉醇的分子结构图 肟化途径是通过对于芸苔素的化学修饰得到的。其合成过程中主要包括多步反应，其中最为关键的是对于类紫杉醇的合成和后续的化学修饰反应。 三、紫杉醇生物学功能的研究进展 近年来，随着紫杉醇研究的深入，人们对于它的生物学功能也有了更深入的认识。接下来，我们将对于紫杉醇的生物学功能研究进展进行介绍。 1. 神经分化 近期，研究人员发现当紫杉醇作用于神经干细胞时，能够促进神经干细胞的分化，进而提高神经元数量和功能。这项研究结果为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。 2. 抗氧化 紫杉醇还具有明显的抗氧化作用。研究人员通过体外实验发现，紫杉醇能够抑制自由基的生成，提高抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶）的活性，从而发挥抗氧化作用。 3. 免疫调节 研究人员发现，紫杉醇能够促进免疫细胞的活化，并且能够增强免疫细胞的杀伤作用。这项研究结果表明，紫杉醇可能有一定的抗肿瘤免疫作用。
SOX化疗方案联合白蛋白结合型紫杉醇用于进展期胃癌术前化疗的临床疗效和 安全性研究 摘要：目的：探讨SOX化疗方案联合白蛋白结合型紫杉醇用于进展期胃癌术 前化疗的临床疗效和安全性。方法：研究对象为2020.8-2021.8月在我院收治的 30例不可切除的进展期胃癌患者，根据不同的治疗方案分为对照组（15例）和 观察组（15例），对照组采取奥沙利铂联合替吉奥（SOX）化疗方案治疗，观察 组在此基础上联合白蛋白结合型紫杉醇进行治疗。比较两组临床疗效及不良反应 发生情况。结果：观察组客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）均明显高于对 照组（P＜0.05）。两组毒副反应发生率无明显差异（P＞0.05）。结论：对进展 期胃癌采取SOX化疗方案联合白蛋白结合型紫杉醇效果确切，同时具有良好的安 全性，值得临床推广应用。 关键词：进展期胃癌；术前化疗；SOX化疗方案；白蛋白结合型紫杉醇；临 床疗效；安全性 为了能够有效根治进展期胃癌，需要采用手术治疗的方法，但是相关研 究显示仅部分进展期胃癌患者能够获得R0切除，如果手术治疗无法达到R0切除，患者存在转移及复发风险[1]。转化治疗的作用在于控制存在于血液中的肿瘤细胞，降低肿瘤分期，使局部无法切除的肿瘤转化为可切除肿瘤，减少术后复发、转移 风险。本研究对SOX化疗方案联合白蛋白结合型紫杉醇用于进展期胃癌术前化疗 的临床疗效和安全性进行分析。 1.资料与方法 1.一般资料 研究对象为2020.8-2021.8月在我院收治的30例不可切除的进展期胃癌 患者，根据不同的治疗方案分为对照组（15例）和观察组（15例），对照组男、
女例数为9例和6例，年龄区间34-75岁，平均（58.93±7.02）岁；观察组男、女例数为10例和5例，年龄区间33-77岁，平均（59.52±7.14）岁。两组一般 资料无明显差异（P＞0.05），可用于比较分析。 1.2方法 化疗前对全部患者进行血常规、肝肾功能等常规检查，结果均未发现异常。 对照组采取SOX化疗方案，第一d给予奥沙利铂，剂量为130mg/m2，使 用方式为静脉滴注，第1-14d每日早、晚饭后口服替吉奥胶囊，结合体表面积控 制用药剂量，如果低于1.25m2，服用40mg；如果为1.25m2-1.5m2，服用50mg， 如果高于1.5m2，服用60mg。1个治疗周期为21d，连续化疗至少2个周期。 观察组采取SOX化疗方案联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。第1d给予白蛋 白结合型紫杉醇，剂量为260mg/m2，静脉滴注。SOX化疗方案与对照组一致。1 个治疗周期为21d，连续化疗至少2个周期。 1.3观察指标 比较两组临床疗效。通过实体瘤近期疗效评价标准进行评估，包括完全 缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。对两组毒副反应发生情况进行 对比。 1.4统计学分析 研究所得数据通过SPSS20.0进行处理和分析，使用%表示计数资料，使 用x2进行检验。如果P＜0.05则说明组间比较差别较大，具有统计学意义。 1.结果 1.两组临床疗效对比 观察组ORR及DCR均明显高于对照组（P＜0.05）。如表1所示。 表1 两组临床疗效对比 [n（%）]
紫杉醇治疗食管癌研究进展 何英 【摘要】食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，预后较差，总的5年生存率低于20％。50％～60％的患者就诊时已有远处转移，中位生存期仅有4～8个月。食管癌常规的治疗以手术和放疗为主，但效果均不理想。国外回顾性调查报道显示，单纯放疗或手术治疗食管癌的5年生存率分别为6％和11％。我国黄国俊教授等报道单纯手术治疗食管癌1373例，5年生存率为29．6％，术后复发或转移是影响患者远期生存的主要原因。因此，寻找有效的药物控制食管癌的全身播散是治疗的关键。既往食管癌的常用化疗方案为顺铂（DDP）与5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合化疗，有效率较低。近几年国外的研究证明紫杉醇在治疗进展期乳腺癌、卵巢癌方面有很好的疗效，即使对阿霉素、顺铂耐药的病例仍可能有效，目前已积累了大量临床资料。在此基础上紫杉醇被应用于其他肿瘤的治疗。在对食管癌的治疗中人们发现紫杉醇对食管癌的作用也很突出，目前人们对于紫杉醇的剂量及联合用药的方法在进行不断的研究。 【期刊名称】《中国疗养医学》 【年(卷),期】2006(015)006 【总页数】4页(P419-422) 【关键词】单纯手术治疗;食管癌;紫杉醇;5年生存率;5-氟尿嘧啶;恶性肿瘤;远处转移;单纯放疗 【作者】何英 【作者单位】066001,秦皇岛市卫生学校
【正文语种】中文 【中图分类】R2 食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，预后较差，总的5年生存率低于20%。50%～60%的患者就诊时已有远处转移，中位生存期仅有 4～8个月。食管癌常规的治疗以手术和放疗为主,但效果均不理想。国外回顾性调查报道显示,单纯放疗或手术治疗食管癌的 5年生存率分别为 6%和 11%。我国黄国俊教授等[1]报道单纯手术治疗食管癌 1373例,5年生存率为29.6%,术后复发或转移是影响患者远期生存的主要原因。因此,寻找有效的药物控制食管癌的全身播散是治疗的关键。既往食管癌的常用化疗方案为顺铂（DDP）与 5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合化疗，有效率较低。近几年国外的研究证明紫杉醇在治疗进展期乳腺癌、卵巢癌方面有很好的疗效,即使对阿霉素、顺铂耐药的病例仍可能有效,目前已积累了大量临床资料。在此基础上紫杉醇被应用于其他肿瘤的治疗。在对食管癌的治疗中人们发现紫杉醇对食管癌的作用也很突出，目前人们对于紫杉醇的剂量及联合用药的方法在进行不断的研究。 从 1958～1987年,美国国立癌症研究所(NCI)用多种鼠肿瘤移植模型,对全世界 3.5万种植物的 11万个提取物进行筛选。紫杉醇是Wall和Wani于1963年从太平洋红豆杉的皮中提取得到;1964年用细胞毒性实验证明了这一提取物的生物活性;1969年确定了紫杉醇为其中的活性成分;1971年 Wani发表了紫杉醇的结构：四环二萜类化合物[2]起初认为紫杉醇对鼠肿瘤只有中度活性,但是在 1975年发现它对黑色素瘤有很强的活性,故 1977年被确定为候选药物开始作临床前实验,随后发现紫杉醇对乳腺癌、结肠癌、支气管癌、卵巢囊性腺癌、妇女子宫内膜癌等有很强活性。1979年 Schiff和 Horwitz阐明了紫杉醇的独特作用机制,1980年完成了制剂研究,并开始毒理学的研究。1983年紫杉醇在美国进入临床研究(1983～1987
紫杉醇在癌症治疗中的应用研究进展近年来，癌症已成为全球人类健康面临的重大问题之一。癌症治疗一直是医学领域最具挑战性的研究方向之一，传统的放化疗虽能对癌细胞造成一定程度的损伤，但同时也会损伤健康细胞，从而导致一系列严重的副作用。因此，寻找一种更高效、更安全的治疗手段显得尤为重要。紫杉醇是一种天然的植物生物碱，由太平洋红豆杉（Taxus brevifolia）中提取得到，被广泛研究作为一种治疗癌症的重要药物。 首先，紫杉醇是一种具有多种抗癌活性的化合物。它的主要作用是抑制肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而阻止癌细胞的增殖。此外，紫杉醇还能诱导肿瘤细胞凋亡，即促使癌细胞自我消亡，发挥杀伤癌细胞的作用。当前，紫杉醇的主要临床应用包括治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌等多种癌症。研究表明，使用紫杉醇治疗乳腺癌和卵巢癌的患者的生存期显著提高，并且治疗后的生活质量也有所改善。 其次，紫杉醇在治疗癌症方面的应用也由于其独特的分子结构而备受关注。紫杉醇具有较强的脂溶性，能够轻松地通过细胞膜进入细胞内部，从而发挥其作用。此外，紫杉醇和其他抗癌药物相比，其毒副作用较小，可以更好地保护患者的健康。有研究表
明，在使用紫杉醇治疗乳腺癌的患者中，仅有少数患者出现了严 重的毒副作用。这也说明了紫杉醇在治疗癌症方面的广泛应用前景。 当然，紫杉醇在治疗癌症方面还有许多亟待解决的问题。例如，紫杉醇在治疗某些癌症时存在治疗效果欠佳的情况，或者其易被 癌细胞具有耐药性。因此，如何进一步提高紫杉醇的疗效，延长 其使用寿命，已成为当前研究的重点之一。目前，研究人员通过 分子模拟的方法，成功地改进了紫杉醇的分子结构，从而提高其 抑制癌细胞的效果。此外，一些研究发现，与某些抗癌药物联用 可以提高紫杉醇的抗癌效果，增加其杀伤癌细胞的程度。 总之，紫杉醇作为一种重要的抗癌药物，已经在临床应用中发 挥着重要的作用。未来，研究人员需要继续深入研究其作用机制，进一步提高其疗效，并发现更多不同的用途。相信随着技术的不 断进步，紫杉醇的应用范围和疗效将会不断拓展，为人类健康的 保障做出更加重要的贡献。
紫杉醇的临床联合用药研究进展 本文介绍了紫杉醇与铂类抗癌药、氟脲嘧啶、卡培他滨等抗肿瘤药物的联合用药临床研究概况，重点讨论了联合用药的有效率和毒副作用，提出今后有必要进行联合用药的长期研究，规范临床联合用药方案。 标签：紫杉醇；联合用药；临床应用 1、紫杉醇简介 紫杉醇最早由Wall和Wani博士于1967年从太平洋红豆杉中分离获得。随后，人们发现其有很好的抗卵巢癌和乳腺癌活性。1992年，美国FDA批准紫杉醇上市，用于治疗卵巢癌。早期，人们主要研究紫杉醇的适应病症，发现其对于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、食管癌、头颈部肿瘤、子宫颈癌和胃癌等都有良好的疗效[1]。近期，人们将研究的热点转移至紫杉醇与其他抗肿瘤药物的联合用药上，下面将作进一步讨论。 2、紫杉醇的临床联合用药概况 紫杉醇可与多种抗癌类药物联合用药，例如铂类抗癌药、氟脲嘧啶、卡培他滨等，其中研究最多的是与铂类抗癌药联合用药。 2.1 与铂类抗癌药联合用药 铂类抗癌药有顺铂、奥沙利铂、奈达铂和卡铂等，该类药物临床应用广泛，且常与其它抗癌药物联合用药，治疗效果好。李小峰等[2]将紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，总有效率达50%，1年生存率为41%，患者对毒副反应均能够比较好的忍受，其研究表明顺铂联合紫杉醇是治疗晚期非小细胞肺癌的较佳方案。储天晴等[3]将紫杉醇联合奥沙利铂二线治疗晚期非小细胞肺癌，客观有效率达18.2%，中位疾病进展时间为4.5个月，中位生存期为8.2个月，表明紫杉醇联合奥沙利铂是二线治疗晚期非小细胞肺癌可选择的一种方案。庞晓泳等[4]将紫杉醇与奈达铂联合化疗治疗局部晚期食管癌，结果表明近期有效率达80.43%，1、2、3年的局控率和生存率分别为82.6%、56.5%、43.5%和78.3%、50%、36.9%，虽然不良反应增加，但患者耐受性良好。 2.2 与氟脲嘧啶联合用药 5-氟脲嘧啶临床应用广泛，可治疗多种类型的癌症。近期，人们将紫杉醇与氟脲嘧啶联合用药治疗各种癌症。刘芳等[5]用周剂量紫杉醇联合低剂量5-FU持续输注二线治疗晚期胃癌，结果表明所有患者均可评价疗效，中位无进展时间5个月，中位生存时间8个月，该方案疗效较好、毒副反应轻微，患者能够耐受。黎军和等[6]将紫杉醇联合氟尿嘧啶二线治疗晚期胃癌，结果表明近期缓解率为22.9%，中位疾病进展时间和总生存时间分别为3.6个月和7.8个月，晚期胃癌患
山榛子提取紫杉醇的研究进展 随着生物技术的不断发展，越来越多的生物活性成分被发现，其中一种引人瞩目的成分是紫杉醇。紫杉醇是从优良树种中提取的一种天然二萜类物质，其具有广泛的抗肿瘤活性，被广泛用于肿瘤治疗领域。然而，目前紫杉醇的合成成本较高，因此如何提高紫杉醇的提取效率成为研究的热点问题之一。山榛子提取紫杉醇已成为一种新的研究趋势，本文将从以下几个方面来探讨山榛子提取紫杉醇的研究进展。 一、山榛子提取紫杉醇的研究背景 紫杉醇因其独特的化学结构和广谱的抗肿瘤活性而备受关注。目前，人们主要通过采用化学和生物技术方法来获取紫杉醇，但在这些方法中存在诸多不足，如合成成本高、提纯效率低等。因此，如何降低紫杉醇的生产成本，提高紫杉醇的提取效率，成为目前研究的热点问题之一。近些年来，山榛子的种子油被发现具有一定的抗肿瘤活性，并含有形态类似于紫杉醇的“法尼尔二氢黄酮（FTF）”，因此有研究者开始将山榛子种子作为提取紫杉醇的原料。 二、山榛子提取紫杉醇的研究方法 为了提高山榛子提取紫杉醇的效率，研究者多采用纯化和分离技术，提取目标化合物。目前已有多种山榛子提取紫杉醇的方法：超声波提取法、微波辅助提取法、超临界流体提取法、萃取法等。
超声波提取法的原理是通过超声波来打破植物组织细胞壁的结构，使得紫杉醇被释放出来。微波辅助提取法则是通过微波辐射的热效应来促进紫杉醇的析出。超临界流体提取法则是利用超临界流体的特性，高效分离和提纯山榛子中的活性成分。萃取法则是通过有机溶剂或乙醇等来溶解山榛子中的紫杉醇。 三、山榛子提取紫杉醇的研究进展 目前，山榛子提取紫杉醇的研究已经有了不少进展。研究发现，采用纯化和分离技术可以提高山榛子提取紫杉醇的效率。其中，萃取法是当前最常用的提取紫杉醇的方法之一。通过不同有机溶剂的萃取，可以得到相对纯度较高的紫杉醇。超声波提取法与微波辅助提取法则在提取效率方面优于传统的提取方法，并且可以获得更高纯度的紫杉醇。超临界流体提取法具有操作简单、提取效率高、操作温度低等优点，同时可以大规模的提取紫杉醇。 四、未来展望 山榛子提取紫杉醇的研究在提高紫杉醇的提取效率、降低生产成本方面取得了一定的进展。但目前还存在一定的问题，如山榛子中含有的紫杉醇含量不高、提取纯度有待提高、应用范围有限等。因此，未来的研究需要进一步提高提取效率、提高纯度，并探索更广泛的应用领域。 总之，山榛子提取紫杉醇已成为提高紫杉醇的提取效率、降低生产成本、拓展应用范围的重要研究方向。未来，我们需要继续不断挖掘山榛子种子中的生物活性成分，完善山榛子提
微生物发酵生产紫杉醇研究进展 Summary：综述了微生物发酵生产紫杉醇的主要研究进展，包括产紫杉醇的内生真菌的生物多样性、真菌细胞发酵生产紫杉醇的优势，同时也对如何改良内生真菌菌种性能和优化培养基组成及培养条件以提升其产紫杉醇的能力，作出了较为全面的综述。 关键字：紫杉醇，微生物发酵，内生菌，产量 前言：目前国外市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮中提炼和人工合成方法，目前并未见有第三种形式形成大规模产业化制作的报道。紫杉醇的生产受着原材料与科技二个方面的约束，短期内无法突破。为克服红豆杉资源匮乏和紫杉醇需要量的日益扩大的问题，人类对生产紫杉醇开展了多种多样的科学研究，涉及化学全合成、植物细胞培养、微生物转化和微生物发酵。微生物发酵法生产紫杉醇由于具备突出优点，其研制与发展日益引起中外科研学者的普遍重视。 一、紫杉醇产生菌的研究进展 （一）产紫杉醇的内生真菌的种类
Stierle和Strobel等首次从短叶红豆杉的树枝上分离出一个可以形成紫杉醇的内生真菌，命名为安德列亚霉[1]。当时这一发现对于紫杉醇的药源研究是一次重要的突破，为开发紫杉醇的物源提出了一个崭新的途径。此后，各地研究者相继进行对产紫杉醇的内生真菌的分离操作，先后在西藏红豆杉、云南省红豆杉、东北地区红豆杉、欧洲红豆杉和中国红豆杉中分离到能形成紫杉醇的内生真菌，其寄主植被基本包括红豆杉属下的所有种类。在国外的树木中，科学家也分离出来到了可形成紫杉醇的内生真菌。Li等在不同种类的秃柏的韧皮部和木材部中均分离出能形成紫杉醇的内生真菌[2]。GA等18人在同一种松树中分离出产紫杉醇的内生真菌。这表明，产紫杉醇的内生真菌不但存在于红豆杉属植被中，在某些非红豆杉属植被中也存在，他的研究结果更拓宽了产紫杉醇的内生真菌的研究范畴。 （二）真菌发酵制备紫杉醇的优越性 与过去在红豆杉植株的树皮上获得的紫杉醇比较，由内生真菌发酵制备紫杉醇有着更多的优越性，微生物发酵方法具有以下特点：（1）微生物发酵的方法易扩大化，有利于工业化生产的落地实施；（2）微生物易于通过诱变育种等方法筛选高产菌株，提高紫杉醇的产量，微生物育种及选育速度明显高于植物细胞株；（3）内生真菌生长迅速，在简单培养基中便可大量繁殖，形成丰富的发酵活性性质；（4）内生真菌在生物反应器中生长时，可人为调节各项发酵参数，使代谢路径朝着有利于紫杉醇的生产及高浓度紫杉醇的积累的方向进行。 二、关于改良微生物性能以及优化培养条件以增加紫杉醇产量的研究进展 近十年间，国内外利用内生真菌产生紫杉醇的科研报告数量迅速增加，但用内生真菌发酵培养生产紫杉醇却仍无法实现中型或较大的工业化生产规模（工业
有关紫杉醇的两种合成方法及检测技术的研究进展 摘要： 紫杉醇是治疗癌症的有效药物之一，在临床上广泛应用，但是由于其天然原料从红豆杉的树皮中提取，由于其生长在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年，而1千克100年树龄的树皮，仅仅能获得50毫克～100毫克的紫杉醇，且分离技术复杂，因而导致其价格昂贵，普通患者难以消费。本文针对于它的两种合成方法——全合成法和生物合成法进行了较为全面的概述，并对其检测方法进行了简要的介绍。 关键词：紫杉醇、全合成法、生物合成法 1.前言 近几十年来，恶性肿瘤已经发展成为严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织（WHO）和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。目前，有关于癌症的治疗方法有如下几种：传统疗法、手术治疗、药物治疗、放射治疗、替代疗法、物理疗法、精神疗法、细胞疗法、化疗治疗、放疗治疗、外科治疗、介入疗法、化学疗法、中医疗法、热疗等多种治疗方法，但是在实际治疗的过程中往往将多种方法结合在一起进行使用来提高疗效。其中，在药物治疗中，从红豆杉属植物中提取出来的天然抗癌药物紫杉醇具有广谱的抗肿瘤活性，尤其对卵巢癌和转移性乳腺癌有显著的疗效,在世界各国均为医院首选的抗肿瘤药物[1]。而紫杉醇独特的抗癌活性机制在于它属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素,不但能抑制细胞的有丝分裂、纺锤体和纺锤丝的形成,从而阻止癌细胞的繁殖,而且能通过诱导和促进微管蛋白的聚合和装配,阻止微管发生解聚,使微管稳定,因而对于许多耐常规化疗药物的肿瘤有活性,应用前景十分广阔[2]。本文将进行紫杉醇的全合成和生物合成方法进行简要的概述，同时也对其样品中的产物检测方法进行了简单的介绍，并通过比较来找到更加高效的合成方法。 2. 紫杉醇的全合成方法 由于紫杉醇这一天然分子中原子数目众多，并且成键方式多样，使得它的合成极其具有复杂性和挑战性，并成为有机合成化学家所面临的共同难题，在全世界共有40多个第一流的研究小组从事于紫杉醇的全合成工作。紫杉醇(1)是由带四个环的母核(Baccatin III,2)以及一个带有酰胺等基团的苯丙酸酯侧链构成母核中的四个环分别标记为A、B、C、D,其中A环、C环为六元碳环,B环为八元碳环,D环为含氧四元环;此外还有十一个手性碳,是一个结构相当复杂的天然有机化合物(图1)[3]。
紫杉醇的研究进展 摘要：紫杉醇是一种广谱的抗癌药物，尤其对卵巢癌、乳腺癌等有显著的活性，目前已在临床上广泛应用。本文概述了紫杉醇的化学成分，功能特点，近几年的合成途径以及存在的问题，并阐述了生物技术制备紫杉醇的研究进展以及对未来的展望。 关键词: 紫杉醇; 红豆杉; 内生真菌 紫杉醇是红豆杉植物的天然次生代谢产物，因而红豆杉也被称为“神奇的国宝植物”[2,3]。在全球有9种红豆杉属植物, 分别分布在北半球的寒温带、温带和亚热带地区[4]。我国有3种2变种红豆杉属植物，东北红豆杉，密叶红豆杉，红豆杉，南方红豆杉以及弥红豆杉，分别分布于吉林省长白山和黑龙江一带，喜马拉雅山一带，黄山等地。由于我国是红豆杉植物的主要分布国，得益于这种得天独厚的自然条件，使得紫杉醇产业具有广阔的开发利用前景。但是在20世纪90年代，由于生产技术发展的局限性，使得野生红豆杉被大肆砍伐，而红豆杉生长十分缓慢一般需要上百年，且红豆杉树各个部位的紫杉醇含量并不高仅有0.00003%~0.039%，这种于野生红豆杉无疑是灭顶之灾，因此利用其他方式提取紫杉醇是十分必要的，目前的替代方法半合成和生物合成。半合成是指从红豆杉的枝叶中提取紫杉醇前提，再由前提物质进行合成，另一种就是从红豆杉中培养分离内生菌进行扩大培养发酵得到紫杉醇。 1.紫杉醇的化学成分 紫杉醇最早是从太平洋红豆杉中提取出来的，1856年德国科学家Lucas.H 从欧洲杉枝叶中提取到一种有毒成分，是一种白色的碱性物质，将其命名为紫杉碱（taxine）[5]。直到100 多年以后二十世纪六十年代，由于光谱技术的飞速发展，紫杉碱才被发现包含两三种主要成分及若干微量成分。1963年美国化学家M.C. Wani和Monre E. Wall首次从一种太平洋杉中得到了紫杉醇的粗提物，这是一种生长在美国西部大森林中的植物，他们利用细胞毒性实验的方法，最后证实紫杉醇粗提物对鼠肿瘤细胞有很强的抑制作用。1971年，Wall和Wani 博士同以及美国杜克大学的化学教授McPhail 博士合作，他们通过核磁共振和X-衍射的方法，确定了该活性成分的化学结构，命名为紫杉醇。他们发现这种化合物是6/8/6-taxane环状体系[6]，既四环二萜类化合物，主链是紫杉烷环和四个元素组成的氧烷环，侧链是在C-2和C-13位置上分别连有一个苯氧基和酯基。1975年发现紫杉醇能抑制黑色素瘤，1978年研发了紫杉醇剂型，1979年发现其能阻止癌细胞增殖抑制细胞复制，这一重大发现促进了临床试验工作。1983-1987年, 确定了人类对紫杉醇乳针的的最大耐受剂量，1988 -1989年，主要研究紫杉醇药物对晚期卵巢癌、转移性乳腺癌、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、上胃肠道肿瘤和白血病的治疗效果。1991年，NCI与美国百时美施贵宝( BMS) 签署合作研制协议，美国Broder博士称紫杉醇将是在未来15年内国际最主要的抗癌药物。1992年12月，美国FDA相继批准了紫杉醇成为晚期卵巢癌的治疗药物，乳腺癌的治疗药物。目前，紫杉醇已在40多个国家内被成功地应用于卵巢癌[7]、乳腺癌[8]、宫颈癌[9]等恶性肿瘤的治疗。 紫杉醇分布于红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮中，化学名称为:5β，20-环氧-1，2α，4、7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-双乙酸酯-2-苯